綜述 審校

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非小細胞肺癌EGFR靶向治療和繼發(fā)耐藥機制的研究進展

李晨光綜述王長利審校

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌亞型，表皮生長因子受體（epidermal growth factor recep?tor，EGFR）小分子靶向藥物治療顯著地改善了晚期患者的總生存期（overall survival，OS）和生存質(zhì)量，但幾乎所有患者在接受治療后均出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。繼發(fā)耐藥的分子機制雖然取得了一定進展但尚未完全明確。本文結(jié)合最新文獻闡述了該領(lǐng)域的最新研究進展，包括最新EGFR基因酪氨酸激酶（tyrosine-kinase inhibitor，TKI）域突變的研究、靶向藥物的研發(fā)和臨床試驗結(jié)果、繼發(fā)耐藥的各種分子機制以及潛在克服耐藥的新藥物和治療策略。對于接受EGFR小分子靶向藥物治療出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的患者，亟需通過更加全面的分子分型檢測明確耐藥的分子機制，才能實現(xiàn)個體化治療。

非小細胞肺癌 EGFR 靶向治療 繼發(fā)耐藥

肺癌是世界范圍內(nèi)居首位的癌癥致死首要原因。最新的研究數(shù)據(jù)表明2012年世界范圍內(nèi)新發(fā)病例數(shù)為180萬，占所有腫瘤死亡病例的13%［1］。肺癌在中國人群死亡率也高居所有惡性腫瘤的首位，2015年度肺癌估算新發(fā)病例達到73.3萬，肺癌致死病例達到61萬［2］。肺癌根據(jù)病理組織學(xué)特征分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。其中NSCLC占所有肺癌的85%，包括腺癌、鱗癌和大細胞癌。NSCLC 5年生存率僅為15%～16%，大部分患者就診時已經(jīng)表現(xiàn)為進展期或遠處轉(zhuǎn)移，從而失去行手術(shù)根治的機會［3］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因酪氨酸激酶（EGFR tyrosine-kinase inhibitor，EGFR-TKI）域突變的發(fā)現(xiàn)和小分子靶向藥物的誕生顯著改善了患者的預(yù)后，但幾乎所有患者在治療過程中會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。本文結(jié)合最新文獻，對EGFR-TKI靶向治療和繼發(fā)耐藥分子機制的研究進展進行綜述。

1 EGFR突變型肺腺癌EGFR-TKI小分子抑制劑治療

肺腺癌目前已成為最常見的肺癌病理組織學(xué)亞型，分子分型的出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了肺腺癌的驅(qū)動突變基因，從而推動了靶向治療和個體化治療的飛速發(fā)展。兩個研究團隊于2004年幾乎同時發(fā)現(xiàn)接受EGFR-TKI抑制劑吉非替尼有效的NSCLC存在EGFR-TKI域突變，常見于女性、亞洲人群、腺癌和不吸煙者，并與TTF1陽性表達相關(guān)［4-6］。EGFR-TKI域激活突變后可以激活PI3K-AKT、STAT以及MAPK通路，最終促進細胞增殖，造成腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。后續(xù)的一系列研究表明約10%～30%的高加索人群和40%～60%的東亞人群NSCLC患者有EGFR基因突變，除了少數(shù)EGFR突變與PIK3CA突變共存，EGFR基因突變與其他明確的肺腺癌驅(qū)動基因如KRAS、ALK、HER2、BRAF互斥存在［7-9］，在1例肺腺癌中僅需單個驅(qū)動基因突變或融合就可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生并維持腫瘤細胞增殖侵襲的惡性特性。EGFR基因突變集中在18～24號外顯子區(qū)域，這一區(qū)域是TKI域ATP結(jié)合區(qū)域。最常見的突變形式為19號外顯子非移碼缺失突變（delE746_A750）和21號外顯子L858R點突變，分別占EGFR突變的45%和40%［10］，以上兩種突變形式也被稱為經(jīng)典的“激活突變”并對靶向藥物敏感。EG?FR-TKI域包括G719X、L861Q以及S768I，這樣不多的肺腺癌同樣對靶向藥物敏感。而EGFR 20號外顯子插入突變占EGFR突變的10%以下，該突變導(dǎo)致EGFR-TKI抑制劑與受體的結(jié)合度下降從而導(dǎo)致EG?FR靶向治療的原發(fā)耐藥。20號外顯子插入突變患者接受厄洛替尼和阿法替尼治療無進展生存期（pro?gression-free survival，PFS）僅為 1～3 個月［11-12］。因此，這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療目前仍然為化療。另外，最近的文獻報道EGFR基因19號外顯子L747P突變病例對吉非替尼和厄洛替尼原發(fā)耐藥［13-14］。因此，在目前EGFR基因的常規(guī)檢測中應(yīng)該加入更多的檢測位點以指導(dǎo)靶向藥物選擇。

目前，批準(zhǔn)用于臨床治療EGFR突變型NSCLC的藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺嵋约鞍⒎ㄌ婺?。厄洛替尼最早在臨床試驗中與含鉑的雙藥化療方案相比提高客觀緩解率（objective response rate，ORRs）和PFS，中位無進展生存（median progressionfree survival，mPFS）厄洛替尼組9.7個月vs.化療組5.2個月（OR=0.37，P≤0.000 1）［15］。吉非替尼在一系列的隨機對照試驗中較含鉑的雙藥化療方案提高了ORR和PFS［16-17］?；谏鲜鲈囼灲Y(jié)果，厄洛替尼和吉非替尼得到了廣泛的應(yīng)用。阿法替尼是一種泛人類表皮受體抑制劑并與EGFR產(chǎn)生不可逆的結(jié)合。在LUXLung 3研究中與培美曲塞聯(lián)合順鉑的方案相比，顯著提高了 mPFS（11.1個月vs.6.9個月；HR=0.58，P=0.001）和ORR（56%vs.23%）［18］。

2 EGFR靶向治療繼發(fā)耐藥產(chǎn)生的分子機制

盡管第一代EGFR抑制劑用于EGFR敏感突變的肺癌患者多數(shù)產(chǎn)生顯著的效果，多項研究證實PFS顯著優(yōu)于含鉑類的兩聯(lián)化療方案，但多數(shù)患者在接受治療后9～13個月后會產(chǎn)生獲得性耐藥［19］，其分子機制的研究已取得初步進展。

2.1 繼發(fā)突變導(dǎo)致耐藥

通過對獲得性耐藥患者再次穿刺活檢組織的檢測發(fā)現(xiàn)，EGFR基因20號外顯子的T790M繼發(fā)突變是吉非替尼和厄洛替尼獲得性耐藥的重要分子機制，占所有耐藥病例的50%～60%［20-21］。上述研究提示由于腫瘤的異質(zhì)性，在一代EGFR-TKI藥物抑制敏感的腫瘤細胞后，耐藥T790M陽性的細胞亞群生長成為腫瘤主體最終產(chǎn)生繼發(fā)耐藥。T790M突變使EG?FR基因激酶域重新與ATP結(jié)合，減少與吉非替尼和厄洛替尼的親和度。阿法替尼是最初設(shè)計針對T790M的靶向藥物，雖然在體外實驗中取得了成功，但在臨床試驗中以失敗告終。其原因可能是阿法替尼對于野生型EGFR基因的低選擇性導(dǎo)致藥物的胃腸道以及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)限制藥物用量，從而血漿藥物濃度無法達到有效的治療劑量［23］。

2009年開始，一系列第3代EGFR小分子靶向抑制劑開始進入研發(fā)階段，包括CO-1686、AZD9291以及ASP8273等。這些第3代EGFR抑制劑特異性針對包括T790M在內(nèi)的激活突變，而對野生型EGFR作用很弱，從而很大程度降低了不良反應(yīng)。在早期的研究中AZD9291主要不良反應(yīng)為輕微的皮疹和腹瀉，出現(xiàn)概率為40%～50%［24］。在最近發(fā)表的AURA3研究中對比了一代EGFR-TKI治療后進展并存在T790M突變的患者接受AZD9291或培美曲塞聯(lián)合鉑類治療方案［25］。結(jié)果顯示，AZD9291可顯著延長PFS（10.1個月vs.4.4個月，HR=0.30，P＜0.001），ORR分別為71%和31%，AZD9291組存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者PFS達到8.5個月，同時3級以上的不良反應(yīng)明顯少于化療組（23%vs.47%）［25］。該研究進一步確認了前期的研究結(jié)果，對于經(jīng)歷一代EGFR-TKI治療后進展的EGFR T790M陽性患者，AZD9291顯示更強的臨床療效，顯著降低疾病進展的風(fēng)險。目前，AZD9291已被中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，同時一項對于AZD9291單藥用于EGFRTKI治療后伴T790M突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的開放性、多國家、多中心的世界治療研究（AS?TRIS研究）已在國內(nèi)完成入組，相信不久的將來會有更多臨床數(shù)據(jù)報道。EGFR基因T790M陽性的一代TKI繼發(fā)耐藥患者接受AZD9291治療后雖然效果明顯，但仍會不可避免的出現(xiàn)再次耐藥后進展。研究表明，EGFR C797S突變是最常見的耐藥機制［26-27］，目前針對C797S突變陽性的靶向藥物如EAI045.3和brigatinib已經(jīng)在體外實驗中證明有效，可能在不久的將來進入臨床試驗階段［28-29］。

2.2 旁路信號傳導(dǎo)激活導(dǎo)致耐藥

EGFR TKI耐藥的另外一個重要途徑是替代增殖信號通路的激活，其中常見的是HER-2基因激活導(dǎo)致的EGFR TKI耐藥。有研究報道，在小樣本的檢測中12%～13%的EGFR TKI耐藥進展后的患者腫瘤標(biāo)本中檢測到HER-2基因的擴增，而在未經(jīng)EGFR TKI治療的腫瘤患者中僅檢測到1%的HER-2擴增，提示HER-2基因激活狀態(tài)在治療過程的演變［21，30］。其他信號通路受體基因如FGFR（1，2，3）、PIK3CA、BRAF V600E等少見繼發(fā)突變也是潛在激活該信號通路的機制，但相關(guān)的文獻報道較少，且無充分的功能學(xué)實驗驗證［20，31-33］。

2.3 基因擴增導(dǎo)致的耐藥

c-Met是一個類似于EGFR的跨膜TKI受體，其位于HGF基因下游，可以激活PI3K/Akt和MAPK信號通路從而促進腫瘤細胞增殖。有研究報道約5%的EGFR TKI治療后出現(xiàn)進展的患者腫瘤組織中可以檢測到c-Met基因擴增［20-21］。在體外實驗中已經(jīng)證實在EGFR TKI治療過程中，c-Met擴增可以通過磷酸化ErbB3基因激活PI3K/Akt通路，從而繞過被靶向抑制的EGFR基因激活下游信號通路造成耐藥［34］。同時，在EGFR-TKI治療前的組織標(biāo)本中可以檢測到少量MET擴增的亞克隆，這種情況下治療期間由于選擇壓力，MET擴增的亞克隆逐漸增殖成為腫瘤的主要部分最終體現(xiàn)為獲得性耐藥［35］。EGFR基因的擴增可見于未經(jīng)EGFR-TKI治療的NSCLC。有研究報道8%（3/37）的EGFR-TKI治療耐藥后發(fā)現(xiàn)EGFR基因擴增，這一現(xiàn)象可能是帶有T790M突變的區(qū)域特異性擴增打破激活的激酶域和靶向藥物的相對平衡，從而出現(xiàn)細胞增殖信號的激活［20］。

2.4 病理類型的轉(zhuǎn)化及表皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的耐藥

在EGFR-TKI治療繼發(fā)耐藥的過程中，病理組織類型轉(zhuǎn)化為SCLC和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是兩種重要的耐藥機制。在EGFR突變的肺腺癌TKI治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的病例中，再次穿刺活檢發(fā)現(xiàn)約2%～14%的病例轉(zhuǎn)化為SCLC或含有SCLC的成分［21，36-37］。在再次穿刺活檢的組織中一般仍可以檢測到EGFR基因激活突變，而對SCLC的化療方案敏感。因此，通過再次活檢確認轉(zhuǎn)化為SCLC的患者，接受SCLC的化療是首選的治療方案。EMT是細胞逐步丟失表皮細胞特性并獲得間質(zhì)細胞屬性，表現(xiàn)為失去緊密的細胞間連接并獲得更強的細胞移動能力，在表型上表現(xiàn)為表皮標(biāo)志物（E-cadherin）的缺失和間質(zhì)標(biāo)志物（vimentin）的表達。在EGFR-TKI獲得性耐藥的病例中EMT發(fā)生的機制研究較少，已知的報道提示可能與酪氨酸激酶受體AXL激活、NOTCH-1過表達或TGF-β過表達有關(guān)［38-41］。

2.5 其他機制的繼發(fā)耐藥

約10%～20%的患者EGFR-TKI治療后繼發(fā)耐藥，雖然經(jīng)過再次活檢進行病理和分子分型檢測，仍然沒有發(fā)現(xiàn)已知的耐藥機制。體外研究提示，EG?FR-TKI繼發(fā)耐藥可能與其他信號通路，如IGFR、NF-κB信號通路激活相關(guān)［42-43］。同時一些藥物動力學(xué)因素包括影響藥物吸收、藥物代謝的環(huán)境變化可能影響藥物的療效。另外，有研究報道在同一個繼發(fā)耐藥患者穿刺標(biāo)本中檢測到同時存在多種耐藥機制并存，以及在不同的穿刺標(biāo)本中檢測到不同的耐藥機制［20，37］。腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性決定了穿刺活檢標(biāo)本的局限性，目前循環(huán)腫瘤細胞DNA（ct-DNA）和循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）檢測已經(jīng)得到一定的應(yīng)用，未來標(biāo)準(zhǔn)化的無創(chuàng)檢測可能最大限度地反映腫瘤整體的基因組變異。

3 結(jié)語

EGFR突變的NSCLC是一類具有獨特臨床病理組織學(xué)特征的疾病亞型，尤其在東亞人群中比例較高，部分患者可以從靶向治療中獲益。對于所有針對腫瘤的小分子靶向藥物，繼發(fā)耐藥均為不可避免的最終結(jié)果。因此，對于NSCLC的EGFR-TKI后激發(fā)耐藥的患者，鼓勵其再次行組織活檢、研究繼發(fā)耐藥的分子機制、根據(jù)病理及分子特征進行針對性治療。開展新藥及新治療方案的臨床試驗，應(yīng)用如CTC等無創(chuàng)手段進行檢測均為個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的研究方向。

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Research advances on EGFR-targeted therapy and acquired resistance in nonsmall cell lung cancer

Chenguang LI,Changli WANG

Correspondence:Changli WANG;E-mail:wangchangli309@163.com

Department of Lung Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Tianjin Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Non-small cell lung cancer(NSCLC)is the most common subtype of lung cancer.Small molecular drug therapy that targets epidermal growth factor receptor(EGFR)has significantly improved the survival and quality of life of patients with advanced NSCLC.However,almost all of these patients experience drug resistance.Despite research advances,some of the molecular mechanisms underlying acquired remain unknown.This review focuses on recent studies on EGFR mutations,clinical trials of EGFR-targeted drugs,and research on the mechanisms and therapies of acquired resistance.Several molecular testings are needed to clarify the mechanism underlying acquired resistance to achieve personalized care of these patients.

NSCLC,EGFR,targeted therapy,acquired resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.129

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

王長利 wangchangli309@163.com

（2017-02-07收稿）

（2017-06-05修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

李晨光 專業(yè)方向為肺癌的外科治療和轉(zhuǎn)化研究。

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