王首駿 王帥兵 王彤 陸蘇 衛(wèi)翀羿 張振東 劉紅

·臨床研究與應(yīng)用·

乳腺癌術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

王首駿① 王帥兵① 王彤① 陸蘇① 衛(wèi)翀羿① 張振東② 劉紅①

目的：研究乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）的危險(xiǎn)因素，分析血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的臨床價(jià)值。方法：回顧性分析2013年1月至2016年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院703例術(shù)后發(fā)生血栓的患者為血栓組，通過系統(tǒng)抽樣法選取對(duì)照組706例，分析乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素，并比較Khorana及Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：比較血栓組與對(duì)照組的年齡、BMI≥30 kg/m2、手術(shù)切除活檢確診、接受新輔助化療、手術(shù)時(shí)間＞2 h、治療前脂蛋白a（Lpa）＞475.5 mg/L、血漿蛋白C（PC）＜102.5%、血漿凝血因子Ⅷ（FⅧ）＞129.8%及D-二聚體（D-D）＞289.99 ng/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.207）；兩組患者的Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。結(jié)論：年齡、BMI≥30 kg/m2、手術(shù)切除活檢確診、接受新輔助化療、手術(shù)時(shí)間＞2 h、治療前Lpa＞475.5 mg/L、PC＜102.5%、FⅧ＞129.8%及D-D＞289.99 ng/mL是乳腺癌術(shù)后發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Caprini評(píng)估模型可能導(dǎo)致乳腺癌患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估偏高，應(yīng)進(jìn)一步探究更加適合乳腺癌患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

乳腺癌 下肢深靜脈血栓 危險(xiǎn)因素 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

靜脈血栓栓塞癥（venous thrombo embolism，VTE）是癌癥患者的重要并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thrombo embolism，PTE）等。研究顯示，癌癥患者發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)較非癌癥患者高4～7倍［1］。在乳腺癌患者中，DVT主要發(fā)生在下肢，相對(duì)于胃癌、胰腺癌患者，乳腺癌患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低［2］，發(fā)生率為0.3%～2.3%［3］。由于中國乳腺癌的發(fā)病率在所有癌癥中占首位，因此乳腺癌患者發(fā)生下肢DVT的絕對(duì)數(shù)量較高［4］。本研究將對(duì)乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素，以及血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)于乳腺癌患者的臨床價(jià)值進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 資料

回顧性分析2013年1月至2016年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治行乳腺癌手術(shù)切除的13 879例患者的臨床資料，其中術(shù)后發(fā)生下肢DVT患者為715例，通過系統(tǒng)抽樣法抽取同期術(shù)后未發(fā)生血栓患者作為對(duì)照組。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，確診為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌、或病例資料不完整的12例患者，本研究入組血栓組患者為703例，對(duì)照組為706例。

703例發(fā)生血栓的患者中，發(fā)生于雙下肢、左下肢、右下肢的分別為323例（45.9%）、214例（30.5%）、166例（23.6%）。發(fā)生血栓平均時(shí)間為術(shù)后（5.080±3.042）天。703例患者均發(fā)生肌間靜脈血栓，部分患者同時(shí)發(fā)生相對(duì)近端下肢的DVT，其中僅發(fā)生肌間靜脈血栓692例（98.44%）、脛后靜脈血栓2例（0.28%）、腘靜脈血栓7例（1.00%）、股靜脈血栓1例（0.14%）、髂外靜脈血栓1例（0.14%）。

1.2 方法

血栓組與對(duì)照組患者的臨床資料包括一般情況、癌癥相關(guān)情況、抗腫瘤治療，以及治療前血液檢查結(jié)果。回顧性分析患者發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素。根據(jù)Khorana及Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，對(duì)入組患者行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分析血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布使用表示，采用t檢驗(yàn)；單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸模型；通過受試者工作特征曲線（ROC）分析血液檢查結(jié)果的預(yù)測(cè)截止值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 危險(xiǎn)因素

分析血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者的臨床資料及血液檢查結(jié)果，單因素分析顯示有20項(xiàng)因素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、2）。通過ROC曲線選取血液檢查指標(biāo)約登指數(shù)最大值作為截止值，并對(duì)其行分層分析。將以上因素納入Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡、BMI≥30 kg/m2、手術(shù)切除活檢確診、接受新輔助化療、手術(shù)時(shí)間＞2 h、治療前脂蛋白a（Lpa）＞475.5 mg/L、血漿蛋白C（PC）＜102.5%、凝血因子Ⅷ（FⅧ）＞129.8%及D-二聚體（D-D）＞289.99 ng/mL均是乳腺癌患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

通過Khorana及Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型計(jì)算患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，血栓組與對(duì)照組的Khorana評(píng)分進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Caprini評(píng)分進(jìn)行比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。Caprini評(píng)分的多因素Logis?tic回歸分析顯示，相對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)患者，高風(fēng)險(xiǎn)患者（OR 為3.398，95%CI為2.008～5.749，P＜0.001）與極高風(fēng)險(xiǎn)患者（OR為4.494，95%CI為2.485～8.127，P＜0.001）的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT危險(xiǎn)因素的單因素分析 n(%)Table 1 Univariate analysis for the risk factors of deep venous thrombosis in patients with breast cancer after operation n(%)

表1 血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓危險(xiǎn)因素的單因素分析 n(%)（續(xù)表1）Table 1 Univariate analysis for the risk factors of deep venous thrombosis in patients with breast cancer after operation n(%)

表2 血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者年齡及血液檢查結(jié)果比較 （±s）Table 2 Comparison of age and blood test results of patients with breast cancer between the thrombosis and control groups (±s)

表2 血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者年齡及血液檢查結(jié)果比較 （±s）Table 2 Comparison of age and blood test results of patients with breast cancer between the thrombosis and control groups (±s)

Variable Age(year)Red blood cell(×1012/L)White blood cell(×109/L)Platelets(×109/L)Homocysteine(umol/L)Total cholesterol(mmol/L)Triglyceride(mmol/L)High density lipoproteins(mmol/L)Low density lipoproteins(mmol/L)Apolipoprotein AI(g/L)Apolipoprotein B(g/L)Lipoprotein a(mg/L)Prothrombin time(sec)Activated partial thromboplastin time(sec)AntithrombinⅢ(%)Protein C(%)FactorⅧ(%)D-Dimer(ng/mL)Thrombosis group(n=703)55.860±9.365 4.395±0.384 6.023±2.564 255.199±56.409 12.290±5.034 5.347±1.064 1.343±0.751 1.573±0.384 3.136±0.835 1.341±0.194 0.972±0.220 350.128±263.845 10.468±0.650 25.719±3.595 95.867±10.649 114.074±21.443 149.423±44.221 445.391±446.703 Control group(n=706)52.450±10.720 4.379±0.381 5.987±1.599 252.757±59.033 11.817±5.290 5.157±1.027 1.353±0.848 1.556±0.385 3.016±0.807 1.331±0.164 0.940±0.205 310.701±230.973 10.569±0.633 26.533±3.977 95.163±11.239 116.903±22.489 143.133±47.492 333.379±208.422 P＜0.001 0.440 0.758 0.428 0.133 0.002 0.829 0.463 0.012 0.345 0.010 0.009 0.003＜0.001 0.229 0.016 0.011＜0.001

表3 乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT危險(xiǎn)因素的Logistics回歸多因素分析Table 3 Logistic regression multivariate analysis for the risk factors of deep venous thrombosis in patients with breast cancer after operation

表3 乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓危險(xiǎn)因素的Logistics回歸多因素分析（續(xù)表3）Table 3 Logistic regression multivariate analysis for the risk factors of deep venous thrombosis in patients with breast cancer after operation

表4 血栓組與對(duì)照組乳腺癌患者的khorana及Caprini評(píng)分的比較Table 4 Comparison of Khorana and Caprini scores of patients with breast cancer between the thrombosis and control groups

3 討論

根據(jù)目前的研究結(jié)果，癌癥患者發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素包括患者、癌癥和治療的相關(guān)因素，此外部分血液檢查指標(biāo)也可提示血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］。本研究顯示，年齡、肥胖、切檢標(biāo)本確診、接受新輔助化療、手術(shù)時(shí)間＞2 h是乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為，血栓發(fā)生概率增加與患者年齡增大以及肥胖女性運(yùn)動(dòng)量小、血液流速慢、黏性高有關(guān)［6］。同時(shí)，抗腫瘤治療也會(huì)增加患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，其中手術(shù)是主要刺激因素之一，手術(shù)創(chuàng)傷促使人體處于高凝狀態(tài)。Tran等［3］回顧性分析了49 028例乳腺癌術(shù)后患者病例資料發(fā)現(xiàn)，肥胖、手術(shù)時(shí)間＞3 h、Ⅰ期乳房重建等會(huì)導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生DVT的概率上升。此外，Khorana等［7］研究發(fā)現(xiàn)，化療可導(dǎo)致DVT風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍。新輔助化療可使血管內(nèi)皮損傷，與手術(shù)因素再相疊加，會(huì)顯著增加患者發(fā)生血栓的概率，因此建議化療期間使用預(yù)防藥物控制血栓的發(fā)生率。本研究分析確診方式發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除活檢患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)是行空芯針穿刺活檢的1.891倍，可能與切檢使手術(shù)累積、術(shù)后制動(dòng)時(shí)間長等有關(guān)，因此建議行空芯針穿刺確診，降低下肢血栓的發(fā)生。

血液檢查結(jié)果異常提示患者可能存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，血脂與DVT之間雖存在內(nèi)在聯(lián)系，但缺乏大樣本研究證實(shí)血脂異常是發(fā)生DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bouman等［8］認(rèn)為，低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、Lpa水平異?？赡軐?dǎo)致DVT。Lpa是一個(gè)低密度脂蛋白分子結(jié)合載脂蛋白a組成的二聚體，可以抑制纖維蛋白的溶解作用，促進(jìn)血栓的形成。本研究顯示，Lpa＞475.5 mg/L是乳腺癌患者發(fā)生DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。凝血常規(guī)是了解患者機(jī)體凝血情況的重要指標(biāo)。D-D是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶的特異性分子標(biāo)志物，其異常增高可間接反應(yīng)血管內(nèi)皮受損［9］。FⅧ作為輔助因子參與凝血因子-X的激活，促進(jìn)凝血酶形成。PC是一種維生素K依賴的糖蛋白，主要功能是參與滅活FⅧ因子，抑制凝血過程。PC缺乏可引起高凝傾向［10］，對(duì)于PC下降的腫瘤患者，應(yīng)考慮高凝的可能［11］。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)Ⅷ＞129.8%、PC＜102.5%及D-D＞289.99 ng/mL均是乳腺癌發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于術(shù)前檢查提示上述指標(biāo)存在改變的患者，應(yīng)特別警惕術(shù)后發(fā)生下肢DVT，建議及早開始下肢功能鍛煉，避免血栓的發(fā)生。同型半胱氨酸（Hcy）被認(rèn)為與靜脈血栓栓塞的發(fā)生有關(guān)。Yamashita等［12］發(fā)現(xiàn)，Hcy異常升高是晚期乳腺癌患者發(fā)生血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而本研究發(fā)現(xiàn)血栓組與對(duì)照組患者的Hcy進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推斷Hcy對(duì)于早期乳腺癌患者發(fā)生血栓并無太大影響。

目前相關(guān)指南建議使用經(jīng)過驗(yàn)證的評(píng)估工具行DVT的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［13］，其中Khorana和Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在臨床中使用較廣泛［11］。根據(jù)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，低風(fēng)險(xiǎn)者（0分）的靜脈血栓發(fā)生率為0.3%，中風(fēng)險(xiǎn)者（1～2分）為2.0%，而高風(fēng)險(xiǎn)者（＞3分）為6.7%［14］。本研究對(duì)血栓組及對(duì)照組患者的Khorana評(píng)分進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該模型未能預(yù)測(cè)乳腺癌患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)。有研究利用Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型發(fā)現(xiàn)，入組的乳腺癌患者占全部患者的34.6%，乳腺癌發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分為0分［14］。結(jié)合本研究可以認(rèn)為，對(duì)于乳腺癌患者該模型的預(yù)測(cè)意義并不大。

Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型主要適用于外科住院患者。本研究顯示，血栓組與對(duì)照組患者的評(píng)分進(jìn)行比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著得分的增加，血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，該模型提出了相對(duì)應(yīng)的預(yù)防措施。本研究入組患者均評(píng)分≥3分，根據(jù)該模型建議，在排除禁忌癥后所有患者均應(yīng)行機(jī)械性預(yù)防，以及適當(dāng)?shù)乃幬镱A(yù)防。但在臨床工作中對(duì)于藥物預(yù)防，仍存在一定爭議。抗凝藥物因會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)［15］，使乳腺癌患者術(shù)中、術(shù)后出血概率增大，術(shù)后引流液增多，影響恢復(fù)。此外，本研究所有血栓患者雖然評(píng)分較高，但癥狀相對(duì)較輕，主要以肌間靜脈血栓為主。分析各項(xiàng)危險(xiǎn)因素可以發(fā)現(xiàn)，該模型并未區(qū)分不同類型腫瘤的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于乳腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能偏高，易導(dǎo)致過度預(yù)防性治療的發(fā)生。

目前廣泛使用的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)于乳腺癌患者的評(píng)估效果仍存在一定不足，有待今后進(jìn)一步開展深入細(xì)致的研究。結(jié)合乳腺癌本身的特點(diǎn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，建立一個(gè)更加適合乳腺癌患者的下肢DVT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，對(duì)于預(yù)防血栓發(fā)生具有更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)意義。

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Risk factors of lower limb DVT and thrombosis risk assessment after breast cancer surgery

Shoujun WANG1,Shuaibing WANG1,Tong WANG1,Su LU1,Chongyi WEI1,Zhendong ZHANG2,Hong LIU1

Hong LIU;E-mail:lh713@163.com

1The Second Surgical Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.2Department of Breast and Thyroid Diseases,Union Medical Center,Tianjin′s Clinical Research Center Cancer,Tianjin 300121,China

Objective:To investigate the risk factors of breast cancer complicated with deep venous thrombosis(DVT)in lower limb and to explore the predictive significance of the thrombus risk assessment model for patients with breast cancer.Methods:A total of 703 patients with breast cancer in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital who suffered from DVT after operation during January 2013 to June 2016 were retrospectively selected as the thrombosis group.A total of 706 cases for the control group were selected by systematic sampling.The risk factors of lower limb DVT after surgery were investigated.The predictive values of the Khorana and Caprini thrombosis risk assessment models for these patients were also presented in this research.Results:Age,BMI≥30 kg/m2,diagnosis by excisional biopsy,neoadjuvant chemotherapy,operation time ＞2 h,lipoprotein a(Lpa)＞475.5 mg/L,protein C(PC)＜102.5%,blood coagulation factor-Ⅷ (F-Ⅷ)＞129.8%,and D-Dimer(D-D)＞289.99 ng/mL had statistical differences between in the two groups(P＜0.05).Significant difference between the groups was found in the Caprini scores(P＜0.001)but not in the Khorana thrombosis risk assessment model(P=0.207).Conclusion:Age,BMI≥30 kg/m2,diagnosis by excisional biopsy,neoadjuvant chemotherapy,operation time ＞2 h,Lpa ＞475.5 mg/L,PC ＜102.5%,F-Ⅷ ＞129.8%,and D-D ＞289.99 ng/mL are the independent risk factors of thrombosis.The Caprini thrombosis risk assessment model may require complicated evaluation.Hence,a new model that is suitable for patients with breast cancer must be developed.

breast cancer,deep venous thrombosis,risk factors,risk assessment model

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.819

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②天津市人民醫(yī)院乳甲科

劉紅 lh713@163.com

（2017-07-21收稿）

（2017-11-22修回）

王首駿 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑耐饪浦委?、新輔助及輔助化療、內(nèi)分泌治療等。

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