柳紅梅 孫靜 鄧國(guó)棟 商和麗 張建東 王君芝

·臨床研究與應(yīng)用·

地塞米松預(yù)防肺癌骨轉(zhuǎn)移患者姑息放療導(dǎo)致疼痛加重的臨床研究

柳紅梅① 孫靜① 鄧國(guó)棟② 商和麗① 張建東① 王君芝③

目的：探討地塞米松在有效緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移患者姑息放療導(dǎo)致的疼痛加重及其安全性。方法：選取山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院2011年1月至2016年4月收治的103例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為地塞米松（觀察組）和安慰劑（對(duì)照組）治療，其中觀察組51例，對(duì)照組52例，分別于放療后給予地塞米松（5 mg，iv）/安慰劑（生理鹽水1 mL，iv）治療，比較兩組患者放療后疼痛情況。結(jié)果：觀察組的51例患者中13例（25%）發(fā)生疼痛加重；對(duì)照組的52例患者中20例（38%）發(fā)生疼痛加重（P=0.03）。結(jié)論：地塞米松可減少肺癌骨轉(zhuǎn)移放療引起的疼痛加重，該結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

地塞米松 肺癌骨轉(zhuǎn)移 放射治療 疼痛

肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，約2/3患者初次就診時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，同時(shí)骨轉(zhuǎn)移為其常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，約占此類患者的30%～40%［1］。骨轉(zhuǎn)移主要為溶骨性破壞，少數(shù)為成骨性破壞，由于局部骨質(zhì)和骨膜的破壞，所致的并發(fā)癥有局部劇痛、骨及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，從而嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。姑息性放療為骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效治療手段［2-3］。但是，研究證實(shí)在放療過(guò)程中部分患者可出現(xiàn)疼痛加重（即疼痛在治療后又暫時(shí)性惡化），為骨轉(zhuǎn)移放射治療的一個(gè)潛在不良反應(yīng)，發(fā)生率約為30%～40%［4-10］，治療中的疼痛加重對(duì)于患者的生存影響較大，同時(shí)會(huì)打擊患者的治療信心導(dǎo)致依從性差。放射治療中的疼痛加重考慮由于全身細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致，所以地塞米松的抗炎癥性作用可能阻止或減弱疼痛加重的發(fā)生［11-13］。初步的研究結(jié)果證實(shí)，在放射治療前給予地塞米松可有效地預(yù)防骨轉(zhuǎn)移放射治療中引起的疼痛加重［14］。為進(jìn)一步驗(yàn)證其效果，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比研究地塞米松和安慰劑預(yù)防肺癌骨轉(zhuǎn)移患者姑息放療導(dǎo)致疼痛加重的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例資料

隨機(jī)選取2011年1月至2016年4月山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院收治的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者103例，按治療方式分為地塞米松組（對(duì)照組）52例，安慰劑組（觀察組）51例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18歲；2）有病理確診的肺癌患者；3）疼痛加重是由肺癌骨轉(zhuǎn)移放療后引起的；4）患者接受DT40 Gy/2 Gy/20 f的姑息性放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）7 d內(nèi)接受包括外用或吸入制劑的任何皮質(zhì)類固醇藥物；2）醫(yī)學(xué)禁忌激素治療，如未控制的糖尿病，控制欠佳的高血壓或活動(dòng)期消化性潰瘍；血鉀低＜3.0 mmol/L；隨機(jī)葡萄糖濃度≥13.9 mmol/L；3）臨床或放射學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)存在脊髓壓迫，病理性骨折，或即將發(fā)生的骨折需要手術(shù)固定的患者；4）患者需要非甾體類抗炎癥的藥物治療（NSAID）；5）曾接受過(guò)放射治療研究的。符合其中一條標(biāo)準(zhǔn)的均不可入組。但患者每日服用低劑量阿司匹林抗血小板治療是符合條件的。本研究獲得山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并得到所有患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

采用隨機(jī)信封方法隨機(jī)分組，分為觀察組和對(duì)照組，觀察組接受地塞米松（5 mg iv，10 d）治療，對(duì)照組接受安慰劑（生理鹽水1 mL iv，10 d）治療，在放射治療前1 h（第1 d）給藥，之后5天一次，在放療后連續(xù)4（1～4）d靜脈推注。

需要患者每日記錄在放療前與放療開(kāi)始后兩周每天最嚴(yán)重的疼痛評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥的攝入量。疼痛加重的定義為：在未減少止痛劑攝取的情況下，最嚴(yán)重疼痛評(píng)分至少有2個(gè)分點(diǎn)的增長(zhǎng)；或鎮(zhèn)痛藥的攝入增加≥25%。疼痛加重發(fā)生的初步分析采用意向性治療分析?；颊咝枰鶕?jù)疼痛數(shù)字評(píng)分法在放療前和放療后10 d內(nèi)，每日都需記錄疼痛評(píng)分。疼痛評(píng)分為0分（無(wú)痛苦）至10分（最痛苦），以及每日需用的阿片類藥物（奧施康定）鎮(zhèn)痛的劑量，并且患者要表明他們的疼痛程度與放療前相比是相同、加重或好轉(zhuǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組疼痛緩解率均采用χ2檢驗(yàn)，兩組疼痛評(píng)分采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基本情況

共103例患者參加此研究，51例患者被分為觀察組，52例患者被分為對(duì)照組，且全部103例患者均接受意向性分析（圖1）。

所有接受調(diào)查的患者平均年齡為69歲，男性多于女性，在兩組中各占55%和64%。KPS評(píng)分中，觀察組的患者在70～100分之間的為40例（79%），在40～60分之間的僅11例（21%）。對(duì)照組中患者在70～100分之間的為39例（75%），在40～60分之間的僅13例（25%）。在疼痛程度評(píng)分中，觀察組51例患者輕中度疼痛者為26例（51%），重度疼痛者25例（49%）。對(duì)照組患者中，輕中度疼痛者24例（46%），重度疼痛者28例（54%）（表1）。

2.2 疼痛加重的發(fā)生情況

通過(guò)意向性分析（表2），31例患者在第0～10 d有疼痛加重發(fā)生，觀察組患者中有13例（26%），對(duì)照組患者中18例（35%）；兩組中疼痛加重比率存在絕對(duì)差異為8.9%（P=0.02）。0～5 d內(nèi)，觀察組10例（20%）出現(xiàn)疼痛加重，對(duì)照組為16例（31%）出現(xiàn)疼痛加重，絕對(duì)差異率為11.1%（P=0.03）。本研究在第6～10 d，兩組在疼痛加重方面無(wú)顯著性差異。其他與降低疼痛加重相關(guān)的因素包括性別（男性）、KPS評(píng)分（40～60分）、疼痛程度（1～7級(jí)）等，但上述因素與減輕疼痛加重的關(guān)系無(wú)顯著性差異。

圖1 入組患者分組情況Figure 1 Profile of the groups

表1 入組患者基本情況 例（%）Tabke 1 The basic condition of the patients n(%)

在0～5 d內(nèi)，共有26例（25%）患者出現(xiàn)疼痛加重（觀察組10例，對(duì)照組16例）。6～10 d內(nèi)，有19例（18%）患者出現(xiàn)疼痛加重（觀察組10例，對(duì)照組9例）。0～5 d之間出現(xiàn)疼痛加重上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），而6～10 d兩組患者總體反應(yīng)差異無(wú)顯著性（P=0.15）。兩組患者的疼痛發(fā)展與否，均與放療后的反應(yīng)無(wú)可預(yù)見(jiàn)性（圖2）。

表2 意向性分析 例（%）Table 2 Intentional analysis n(%)

對(duì)于發(fā)病早期和晚期，從疼痛評(píng)分變化和持續(xù)時(shí)間方面來(lái)看（表3），觀察組患者與對(duì)照組相比，在平均疼痛分?jǐn)?shù)上存在大幅的降低（10 d和治療前），兩組間無(wú)顯著性差異（-2.37vs.-1.85，P=0.09）。在0～5 d，地塞米松能有效預(yù)防放療引起的疼痛加重（-1.79vs.-1.09，P=0.01）。在6～10 d，觀察組對(duì)疼痛降低無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。在平均疼痛分?jǐn)?shù)方面，發(fā)現(xiàn)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療后10 d內(nèi)，在觀察組，平均累積口服嗎啡量相當(dāng)于228 mg，對(duì)照組224 mg，兩組間比較無(wú)差異。另外，鎮(zhèn)痛劑的攝入量為在0～5 d和6～10 d，也無(wú)差異。

2.3 不良事件的發(fā)生情況

所有患者無(wú)出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件。在6周的隨訪中，兩組均無(wú)嚴(yán)重不良事件（表4）。在此研究期間，9例患者死亡（觀察組3例，對(duì)照組6例）。8例因癌癥死亡（觀察組3例，對(duì)照組5例），2例死因不明，無(wú)藥物研究死亡病例。

另外，兩組患者在生存質(zhì)量評(píng)估的合格率上類似。相比于安慰劑組，觀察組患者在第10 d，惡心明顯減少，功能活動(dòng)增強(qiáng)，食欲增加。第42 d，在物理活動(dòng)和失眠方面，觀察組患者相比對(duì)照組患者也有輕微改善。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 隨時(shí)間變化疼痛加重的患者數(shù)量Figure 2 Over time,the number of patients with increased pain

表3 發(fā)病早期和晚期的疼痛評(píng)分變化和痛苦持續(xù)時(shí)間Table 3 Pain level changes and duration at early and late stages

表4 不良事件 例（%）Table 4 Adverse events n(%)

表4 不良事件 例（%）（續(xù)表4）Table 4 Adverse events n(%)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，地塞米松能降低患者疼痛、減少惡心、改善功能活動(dòng)和增加食欲，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。85%患者在疼痛加重時(shí)，應(yīng)更傾向于采取預(yù)防性措施，而非一味增加鎮(zhèn)痛藥劑量，從而避免一些不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［5］。地塞米松在對(duì)抗疼痛加重方面是可選的預(yù)防藥品。有研究報(bào)道，33例患者預(yù)防性治療前使用地塞米松5 mg，41例放療前和放療后連續(xù)3 d使用5 mg地塞米松，疼痛加重率可降低到22%～24%［14］。

Yousef等［15］隨機(jī)選擇120例脊椎轉(zhuǎn)移瘤患者，從放療前1 d開(kāi)始接受24 h輸注甲強(qiáng)龍（5 mg/kg）或正常生理鹽水溶液。地塞米松組的4例患者（7%）與對(duì)照組的12例患者（20%）有疼痛加重（P＜0.05）。疼痛的平均持續(xù)時(shí)間，地塞米松組為1.25 d，而對(duì)照組為3.75 d。然而，該研究中，甲強(qiáng)龍的劑量多于常規(guī)疼痛管理的劑量，疼痛的發(fā)病率低于其他文獻(xiàn)的報(bào)道。

通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)地塞米松可以減少疼痛發(fā)作的發(fā)生率，減輕患者惡心及功能干擾，改善患者生存質(zhì)量。本研究認(rèn)為，對(duì)接受肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛放療患者，預(yù)防性應(yīng)用地塞米松應(yīng)該被作為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防采用。

骨轉(zhuǎn)移較為普遍，許多骨轉(zhuǎn)移患者需要行姑息性放射治療。國(guó)外統(tǒng)計(jì)2005年至2011年24 992例患者接受放射治療骨轉(zhuǎn)移瘤（其中有4 165例患者原發(fā)性癌癥為乳腺癌前列腺癌和肺癌）［16］。澳大利亞兩處大型機(jī)構(gòu)的回顧性分析放療數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)確認(rèn)，1997年至2009年（684例/年），5 683例骨轉(zhuǎn)移瘤患者接受了8 211個(gè)療程放射治療［17］。許多患者受益于地塞米松對(duì)骨轉(zhuǎn)移放療中疼痛加重的治療。地塞米松（通常為8～16 mg/d）用于腦轉(zhuǎn)移瘤行全腦放射治療患者，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)［18-19］。短期服用地塞米松（5 mg/d），可用于預(yù)防肺癌骨轉(zhuǎn)移輻射引起的疼痛加重。

本研究排除了先前行放射治療的患者。然而，一些可能因其他部位的腫瘤而接受相應(yīng)的放療、化療或介入性治療者，有可能經(jīng)歷過(guò)疼痛加重。理論上預(yù)期反應(yīng)可能會(huì)在疾病臨床期出現(xiàn)，類似于化療中可能會(huì)出現(xiàn)的惡心癥狀。許多患者有骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松癥、壓縮性骨折、脊椎或髖關(guān)節(jié)紊亂，椎管或椎間孔狹窄。上述障礙可能會(huì)導(dǎo)致患者的痛苦加重。進(jìn)一步的研究這些潛在的誘發(fā)因素是必要的。

晚期癌癥患者骨轉(zhuǎn)移較為普遍。放療是治療骨轉(zhuǎn)移的有效方法，但會(huì)有30%～40%疼痛加重的機(jī)率。本研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松能有效減輕姑息性放療導(dǎo)致的疼痛加重。

[1]Quint LE,Tummala S,Bressin LJ,et al.Dis tribution of distant metastases from newly diagnosed non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg,1996,62(1):246-250.

[2]Lutz S,Berk L,Chang E,et al.Palliative radiotherapy for bone metastases:an ASTRO evidence-based guideline[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):965-976.

[3]Chow E,Zeng L,Salvo N,et al.Update on the systemic review in palliative radiotherapy trials for bone metastases[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2012,24(2):112-124.

[4]Loblaw DA,Wu JS,Kirkbride P,et al.Pain flare in patients with bone metastases after palliative radiotherapy-a nested randomized control trial[J].Support Care Cancer,2007,15(4):451-455.

[5]Hird A,Chow E,Zhang L,et al.Determining the incidence of pain flare following palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases:results from three Canadian cancer centers[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(1):193-197.

[6]Chow E,Ling A,Davis L,et al.Pain fl are following external beam radiotherapy and meaningful change in pain scores in the treatment of bone metastases[J].Radiother Oncol,2005,75(1):64-69

[7]Gomez-Iturriaga A,Cacicedo J,Navarro A,et al.Incidence of pain flare following palliative radiation therapy for symptomatic bone metastases:multicenter prospective observational study[J].BMC Palliat Care,2015,14:48.

[8]Kirkbride P,Aslanidis J.Single fraction radiation therapy for bone metastases-a pilot study using a dose of 12 Gy[J].Clin Invest Med,1996,19:S87.

[9]Roos DE,Turner SL,O′Brien PC,et al.Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due to bone metastases(trans-tasman radiation oncology group,TROG 96.05)[J].Radiother Oncol,2005,75(1):54-63.

[10]Foro P,Algara M,Reig A,et al.Randomized prospective trial comparing three schedules of palliative radiotherapy:preliminary results[J].Oncologia,1998,21:55.

[11]Barnes PJ.How corticosteroids control infl ammation:quintiles Prize Lecture[J].Br J Pharmacol,2006,148(3):245-254.

[12]Holte K,Kehlet H.Perioperative single-dose glucocorticoid administration:pathophysiologic eff ects and clinical implications[J].J Am Coll Surg,2002,195(5):694-712.

[13]Salerno A,Hermann R.Effi cacy and safety of steroid use for postoperative pain relief:Update and review of the medical literature[J].J Bone Joint Surg Am,2006,88(6):1361-1372.

[14]Hird A,Zhang L,Holt T,et al.Dexamethasone for the prophylaxis of radiation-induced pain fl are after palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases:a phaseⅡstudy[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2009,21(4):329-335.

[15]Yousef AA,El-Mashad NM.Pre-emptive value of methylprednisolone intravenous infusion in patients with vertebral metastases.A double-blind randomized study[J].J Pain Symptom Manage,2014,48(5):762-769.

[16]Rutter CE,Yu JB,Wilson LD,et al.Assessment of nationalpractice for palliative radiation therapy for bone metastasessuggests marked underutilization of single-fraction regimens in theUnited States[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,91(3):548-555.

[17]Petrushevski AN,Gabriel GS,Hanna TP,et al.Factors aff ecting the use of single-fraction radiotherapyfor the palliation of bone metastases in Australia[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2015,27(4):205-212.

[18]Sturdza A,Millar BA,Bana N,et al.The use and toxicity of steroids in the management of patients with brain metastases[J].Support Care Cancer,2008,16(9):1041-1048.

[19]Langley RE,Stephens RJ,Nankivell M,et al.Interim data from the medical research council QUARTZ Trial:does whole brain radiotherapy aff ect the survival and quality of life of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J]?Clin Oncol(R Coll Radiol),2013,25(3):e23-e30.

Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain deterioration after palliative radiotherapy for bone metastases from lung cancer

Hongmei LIU1,Jing SUN1,Guodong DENG2,Heli SHANG1,Jiandong ZHANG1,Junzhi WANG3

Junzhi WANG;E-mail:345389377@qq.com

1Department of Radiation Oncology,Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University,Ji′nan 200014,China;2School of Medicine,Shandong University,Ji′nan 250012,China;3Department of Obstetrics and Gynecology,Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University,Jinan 250014,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of dexamethasone in alleviating radiation-induced pain deterioration following palliative radiotherapy in patients with bone metastases from lung cancer.Methods:A total of 103 patients with bone metastases from lung cancer were randomly assigned into the observation group(n=51)and the control group(n=52).Dexamethasone(5 mg,iv)or placebo(saline,1 mL)was administered after radiation.The incidence of pain deterionation in the two groups was compared.Results:Of the 51 cases in observation group,13(25%)had pain deterioration.While 20 patients(38%)experienced aggravated pain in the control group(P=0.03).Conclusion:Dexamethasone alleviated pain deterioration in patients with bone metastases from lung cancer following palliative radiotherapy,which needs to be confirmed by further studies.

dexamethasone,bone metastasis from lung cancer,radiotherapy,pain

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.505

①山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院腫瘤放療科（濟(jì)南市250014）；②山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院；③山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院婦產(chǎn)科

王君芝 345389377@qq.com

（2017-05-03收稿）

（2017-07-28修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

柳紅梅 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤放療臨床與護(hù)理。E-mail：liuhongmei69@163.com