梁雷鋒 衷敬華 嚴(yán)浩林 甘媚 林展 朱海生

·臨床研究與應(yīng)用·

沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的療效觀察

梁雷鋒① 衷敬華② 嚴(yán)浩林① 甘媚① 林展① 朱海生①

目的：觀察沙利度胺防治鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RI?OM）的療效。方法：2015年5月至2016年8月就診于玉林市第一人民醫(yī)院60例NPC患者隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組和觀察組。試驗(yàn)組在放射治療開始口服沙利度胺片，并用生理鹽水+慶大霉素+地塞米松混合液漱口，對(duì)照組自放療開始僅用生理鹽水+慶大霉素+地塞米松混合液漱口。觀察兩組RIOM發(fā)生時(shí)間及程度。結(jié)果：試驗(yàn)組RIOM的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組3、4級(jí)RIOM的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組客觀緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組口腔照射劑量體積在平均劑量、V30、V35、V40、V45、V50、V54方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組在營養(yǎng)制劑、激素、抗生素使用方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組嗜睡、周圍神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：沙利度胺可降低NPC的RIOM的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

沙利度胺 放射性口腔黏膜炎 鼻咽癌

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是中國南方常見的一種惡性腫瘤，具有明顯的地域性，尤其以廣東、廣西為高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率高達(dá)30～50/10萬［1］。放射治療是NPC首選的治療方法，但在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地?fù)p傷周圍正常組織而引發(fā)不同程度放射反應(yīng)。放射性口腔黏膜炎（radia?tion-induced oral mucositis，RIOM）又稱放射性口炎，是接受放射治療的頭頸部腫瘤患者常見的早期不良反應(yīng)和劑量限制毒性。在臨床上常表現(xiàn)為口腔紅斑、糜爛、潰瘍等口腔黏膜病損，患者出現(xiàn)疼痛不適、吞咽困難等癥狀，嚴(yán)重者進(jìn)食飲水均受影響，放射治療也常因不堪承受此種痛苦而被迫中斷，從而影響療效。有報(bào)道指出，頭頸腫瘤接受放射治療時(shí)RIOM的發(fā)生率常高達(dá)97%以上，約85%的患者在接受頭頸部放療（60～70 Gy）時(shí)會(huì)出現(xiàn)3～4級(jí)的RIOM［2-3］。沙利度胺具有抗血管生成、調(diào)節(jié)免疫、抗炎作用，目前主要應(yīng)用于腫瘤、炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，包括多種口腔黏膜疾病的治療。本文選取2015年5月至2016年8月就診于玉林市第一人民醫(yī)院NPC放療患者，對(duì)其服用沙利度胺片（75 mg，qn）防治RIOM進(jìn)行了探索性研究。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2015年5月至2016年8月就診于玉林市第一人民醫(yī)院NPC患者60例，均符合以下條件：1）經(jīng)病理組織學(xué)確診的初治NPC患者；2）治療前均無RIOM病變；3）治療前均簽署知情同意書。在60例患者采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)產(chǎn)生30個(gè)奇數(shù)、30個(gè)偶數(shù)，奇數(shù)進(jìn)入試驗(yàn)組，偶數(shù)進(jìn)入觀察組。試驗(yàn)組30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡為52.83歲；按照美國抗癌聯(lián)合會(huì)（AJCC）第7版分期標(biāo)準(zhǔn)劃分，Ⅰ期1例、Ⅱ期4例、Ⅲ期15例、Ⅳ期10例；按照鼻咽癌病理學(xué)分類劃分，分化型非角化性癌21例，未分化型非角化性癌9例；接受化療23例。對(duì)照組30例，其中男性20例，女性10例，平均年齡為53.71歲；腫瘤分期Ⅰ期1例、Ⅱ期6例、Ⅲ期16例、Ⅳ期7例；病理分類，分化型非角化性癌23例，未分化型非角化性癌7例；接受化療20例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、病理類型、化療等資料間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明試驗(yàn)組和觀察組之間具有可比性（表1）。項(xiàng)目研究通過玉林市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)（編號(hào)：ChiCTR-IPR-17011696）。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療方法 兩組均采用調(diào)強(qiáng)放療（inten?sity modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)，患者取仰臥位，采用頭頸肩熱塑面罩固定，行CT增強(qiáng)模擬定位掃描，掃描范圍從顱頂至鎖骨頭下2 cm，層厚、層距均為3 mm，掃描完成后圖像傳輸至放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。參照2010鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)［4］勾畫靶區(qū)及正常組織。鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積（GTVnd）根據(jù)MRI或CT顯示的鼻咽腫瘤和頸部淋巴結(jié)勾畫；臨床靶區(qū)1（CTV1）為GTVnx外擴(kuò)5～10 mm，并包括全部鼻咽黏膜以及黏膜下5 mm；臨床靶區(qū)2（CTV2）包括顱底、后組篩竇、蝶竇底部、翼突、翼腭窩、卵圓孔、鼻腔后1/3、咽旁間隙、咽后間隙等鼻咽腫瘤可能侵犯的區(qū)域，以及需要預(yù)防照射的頸部淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2基礎(chǔ)上三維方向各外擴(kuò)3 mm。處方劑量：PTVnx 68～70 Gy，PT?Vnd 64～68 G，PTV1 60～64 Gy，PTV2 50～54 Gy，每周照射5 d，每日照射1次，共30次。

1.2.2 同期化療 Ⅲ、Ⅳ期患者同期化療，放療開始當(dāng)日化療，采用單藥順鉑（齊魯制藥，國藥準(zhǔn)字：H37021356）80 mg/m2，分3 d靜脈滴注，21 d重復(fù)，共化療2個(gè)療程。

1.2.3 預(yù)防方法 觀察組患者自放療開始，每日給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+硫酸慶大霉素8萬U+地塞米松10 mg漱口，每次15～20 mL，每日5～6次，至放療結(jié)束，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026128）75 mg qn，至放療結(jié)束。

1.2.4 觀察指標(biāo) 每組患者自放療開始第2、4、6、8周分別觀察口腔黏膜情況，進(jìn)行口腔黏膜反應(yīng)分級(jí)。參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Thera?py Oncology Group，RTOG）黏膜放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無變化；1級(jí)，充血/可有輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥；2級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3級(jí)，融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級(jí)，潰瘍，出血壞死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間計(jì)量資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

出現(xiàn)2級(jí)RIOM時(shí)，部分患者給予雙氯芬酸鈉口服，出現(xiàn)3、4級(jí)RIOM時(shí)予利多卡因含漱減輕疼痛，并口服鹽酸羥考酮緩釋片或嗎啡緩釋片加強(qiáng)止痛，酌情靜脈使用激素、抗生素，影響進(jìn)食者給予腸內(nèi)或靜脈營養(yǎng)制劑支持治療，避免放療中斷。本研究中出現(xiàn)的4級(jí)黏膜表現(xiàn)均為黏膜潰瘍，無黏膜壞死情況。所有病例均按計(jì)劃完成放療，未出現(xiàn)放療中斷情況。

2.2 RIOM的發(fā)生情況

試驗(yàn)組第2、4、6、8周RIOM的發(fā)生率分別為6.67%、36.67%、56.67%、83.33%，對(duì)照組第2、4、6、8周RIOM的發(fā)生率分別為30.00%、53.33%、80.00%、100.00%，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組3、4級(jí)RIOM的發(fā)生率為6.67%，觀察組為43.33%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 口腔受量

試驗(yàn)組口腔平均劑量、V30、V35、V40、V45、V50、V54分別為：（39.62±4.59）cGy、85.29%±12.58%、61.66%±6.97%、34.73%±4.34%、17.79%±2.24%、8.85%±1.36%、4.91%±0.53%，觀察組口腔平均劑量、V30、V35、V40、V45、V50、V54分別為：（38.90±4.72）cGy、83.12%±13.60%、60.54%±7.31%、33.38%±4.17%、17.66%±2.19%、8.43%±1.17%、4.78%±0.56%，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.4 營養(yǎng)制劑及靜脈激素、抗生素使用情況。

試驗(yàn)組和觀察組在營養(yǎng)制劑、激素、抗生素使用方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

2.5 客觀緩解率

試驗(yàn)組的客觀緩解率為96.67%，試驗(yàn)組的客觀緩解率為93.33%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。

2.6 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組和觀察組在白細(xì)胞下降、血紅蛋白降低、血小板減少方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均無患者發(fā)生肝腎功能損害，在胃腸道反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組和觀察均未出現(xiàn)嗜睡、周圍神經(jīng)炎的不良反應(yīng)（表6）。

表1 兩組患者一般臨床資料Table 1 The general clinical data of patients in the two groups

表2 兩組放射性口腔黏膜炎發(fā)生時(shí)間與程度的比較Table 2 Comparison of the occuring time and degree of radioactive oral mucositis between the two groups

表3 兩組口腔照射劑量體積的比較Table 3 Comparison of oral irradiation dose volume between the two groups

表4 兩組激素、抗生素和營養(yǎng)制劑使用的比較Table 4 Comparison of hormone,antibiotic and nutritional preparation between the two groups

表5 兩組近期有效率比較Table 5 Comparison of near effective rate between two groups

表6 兩組治療方案不良反應(yīng)比較Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups

3 討論

NPC為中國常見惡性腫瘤之一，因解剖位置特殊及對(duì)放射線的高度敏感性，放射治療為首選治療，隨著IMRT在臨床的廣泛應(yīng)用，患者的生存質(zhì)量得到了明顯改善，因此，RIOM受到越來越多的關(guān)注。對(duì)于RIOM，已開展不少相關(guān)的臨床前和臨床研究［5-8］。目前，RIOM的處理為對(duì)癥治療：保持口腔衛(wèi)生、含漱、霧化、應(yīng)用止痛及抗菌藥物，尚缺乏預(yù)防和治療RI?OM的特效藥物。

沙利度胺作為一種谷氨酸衍生物，有鎮(zhèn)靜、催眠等作用，上世紀(jì)50年代于歐洲問世，后因?qū)μ河兄禄饔枚煌Ｖ箲?yīng)用。后有文獻(xiàn)報(bào)道沙利度胺具有治療多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤的作用而重新應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究證實(shí)了沙利度胺具有減輕化療引起的口腔黏膜炎的作用［9］。Frings等［8］報(bào)道有關(guān)沙利度胺對(duì)RIOM療效的臨床前研究，實(shí)驗(yàn)中采用X射線經(jīng)皮照射小鼠的整個(gè)口鼻，單純觀察或給予沙利度胺100 mg/kg腹腔干預(yù)，記錄小鼠RI?OM的情況，以出現(xiàn)融合的口腔黏膜炎或口腔潰瘍作為臨床相關(guān)的研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)RIOM的發(fā)生率、口腔潰瘍出現(xiàn)的時(shí)間及愈合所需的時(shí)間。結(jié)果顯示，在分割劑量照射組中，沙利度胺起到黏膜保護(hù)的作用。目前，國內(nèi)外尚缺乏沙利度胺防治RIOM的臨床研究報(bào)道。本研究中，試驗(yàn)組第2、4、6、8周RIOM的發(fā)生率分別為6.67%、36.67%、56.67%、83.33%；對(duì)照組第2、4、6、8周RIOM的發(fā)生率分別為30.00%、53.33%、80.00%、100.00%，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3、4級(jí)RIOM發(fā)生率，試驗(yàn)組為6.67%，觀察組為43.33%，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示了沙利度胺具有防治RIOM作用，結(jié)果與Frings等［8］報(bào)道的臨床前研究結(jié)果一致。

口腔黏膜的受照劑量是引起RIOM的最直接原因。本研究中，試驗(yàn)組和觀察組的口腔平均受量分別為（39.62±4.59）cGy和（38.90±4.72）cGy，與RTOG0615臨床試驗(yàn)要求限定口腔受照平均劑量相似，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間口腔受照射劑量體積V30、V35、V40、V45、V50、V54比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明兩組間RIOM發(fā)生率的差異不是因口腔受照的劑量不同而造成。另外，營養(yǎng)制劑、激素、抗生素的使用是減輕RIOM的常用措施，兩組間其使用情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究中RIOM的差異亦排除營養(yǎng)制劑、激素、抗生素的使用情況不同而造成的影響。

RIOM的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前機(jī)制尚不清楚，可能與NF-κB活化和隨之而來的上調(diào)有關(guān)促炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)，急性黏膜炎的初期，輻射相關(guān)的DNA損傷和活性氧作用激活了口腔上皮細(xì)胞中NF-κB，當(dāng)NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后，上調(diào)腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等炎性因子的合成，NF-κB和TNF-α等炎癥因子的正反饋效應(yīng)放大了這些炎性信號(hào)，相關(guān)研究提示這些炎性因子與RIOM的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［10-11］。研究表明，沙利度胺通過抑制I-κB酶活性來抑制相應(yīng)核因子NF-κB的活性，從而發(fā)揮抑制炎性因子產(chǎn)生的作用［12］。本研究觀察到沙利度胺具有防治RIOM的作用，其機(jī)制可能為沙利度胺作為NF-κB抑制劑，抑制NF-κB并下調(diào)下游炎性信號(hào)通路TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子的表達(dá)［8］，阻斷了由此引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而降低RIOM的發(fā)生率；另外，沙利度胺可能直接或間接通過NF-κB調(diào)節(jié)抑制COX-2的表達(dá)增強(qiáng)，使得COX-2 mRNA表達(dá)率降解，縮短COX-2 mRNA的半衰期，最終抑制COX-2的合成［13］，減輕損傷及潰瘍形成，從而減少3、4級(jí)RIOM的發(fā)生；此外，目前研究認(rèn)為，人上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥反應(yīng)刺激下可促進(jìn)白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，從而反饋性的增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而黏附分子ICAM-1表達(dá)增加可增強(qiáng)這種效果。研究表明，沙利度胺可通過NF-κB與ICAM-1啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制ICAM-1的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用［14-15］。

沙利度胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為對(duì)胎兒的致畸作用，但本研究已排除妊娠期患者。其他常見的不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病變、嗜睡，相關(guān)報(bào)道指出每日劑量＜400 mg則該類不良反應(yīng)極少出現(xiàn)［16］。本研究中口服沙利度胺的劑量為75 mg/d，未見周圍神經(jīng)病變、嗜睡等不良反應(yīng)出現(xiàn)，原因可能為使用劑量較小。本研究未觀察到加入沙利度胺提高客觀緩解率，也可能與使用劑量較小有關(guān)。臨床上沙利度胺應(yīng)用于腫瘤治療時(shí)一般自100 mg/d開始劑量遞增，增加其劑量能否增加抗腫瘤療效以及進(jìn)一步發(fā)揮防治RIOM的作用，有待進(jìn)一步研究探討。

本研究為一個(gè)探索性研究，其局限性為樣本量較小，僅關(guān)注沙利度胺減少RIOM的發(fā)生率及程度，未統(tǒng)計(jì)兩組患者使用止痛藥的情況是否存在差異。觀察時(shí)間較短，未對(duì)無進(jìn)展生存期、總生存期等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未對(duì)患者進(jìn)行TNF-α、IL-1β、IL-6等相關(guān)炎性因子的檢測。本研究初步結(jié)果尚可，且沙利度胺價(jià)格便宜，使用方便，未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)，值得臨床推廣。亟需增加樣本量并開展多中心研究。

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The efficacy of thalidomide on preventing and treating radiation-induced oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma

Leifeng LIANG1,Jinghua ZHONG2,Haolin YAN1,Mei GAN1,Zhan LIN1,Haisheng ZHU1

Zhan LIN;E-mail:yulan.501@163.com

1Department of Oncology,The First People′s Hospital of Yulin,Guangxi 537000,China;2Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Gannan Medical College,Ganzhou 341000,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of thalidomide on preventing and treating radiation-induced oral mucositis(RIOM)in nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods:A total of 60 patients with NPC were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group took thalidomide and gargled with mixture of saline+gentamycin+dexamethasone when radiotherapy started,and the control group gargled only with mixture of saline+gentamycin+dexamethasone.The time of occurrence and degree of RIOM in both groups were registered at the same time.Results:The incidence of RIOM in treatment group was lower than that in control group(P＜0.05).For the incidence of 3 or 4 grade RIOM,the treatment group was also lower than the control group.No statistical difference in terms of objective response rate was found between the two groups(P＞0.05).There was no statistically significant difference between the treatment group and the control group in the oral average dose,V30,V35,V40,V45,V50,and V54(P＞0.05).There was no statistically significant difference between the treatment group and the control group in the use of nutrition agents,hormones and antibiotics(P＞0.05).There was no statistical difference between the groups in the drowsiness,peripheral nerve toxicity,hematologic toxicity and gastrointestinal reaction(P＞0.05).Conclusion:Thalidomide can reduce the incidence and severity of RIOM for radiotherapy of patients with NPC,which deserves clinic application.

thalidomide,radiation-induced oral mucositis,nasopharyngeal carcinoma

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.587

①玉林市第一人民醫(yī)院腫瘤科（廣西省玉林市537000）；②贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科

林展 yulan.501@163.com

（2017-06-16收稿）

（2017-12-11修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：孫喜佳）

梁雷鋒 專業(yè)方向?yàn)轭^頸部腫瘤的放化療。

E-mail：liangleifeng170@163.com