·臨床研究與應用·

保留肝實質(zhì)的治療方式在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術切除中的應用分析*

劉銘 王崑 包全 王宏偉 金克敏 閆曉巒 邢寶才

目的：探討保留肝實質(zhì)的治療方式在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）手術切除中的意義。方法：回顧性分析北京大學腫瘤醫(yī)院2000年1月至2016年5月手術切除的CRLM患者377例，根據(jù)手術方式分為保留肝實質(zhì)（parenchymalsparing hepatectomy，PSH）組305例和大范圍肝切除（major hepatectomy，MH）組72例。比較兩組患者的臨床特征、手術情況、術后并發(fā)癥及預后。結果：PSH組肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)少于MH組，差異比較具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。全組采用PSH治療的患者占80.9%，且隨時間增長逐漸增多。PSH組手術時間比MH組短（177.5 minvs.220 min，P=0.000），手術出血比MH組少（150 mLvs.300 mL，P=0.000），術后并發(fā)癥發(fā)生率比MH組低（47.4%vs.64.8%，P=0.008）。PSH組與MH組患者的總生存（overall survival，OS）時間、肝內(nèi)無復發(fā)生存（hepatic recurrence free survival，HFRS）時間差異無統(tǒng)計學意義。PSH組患者復發(fā)后接受局部治療的比例明顯增加（42.8%vs.25.6%，P=0.040），復發(fā)患者中接受局部治療的患者生存期明顯延長（58個月vs.24個月，P=0.000）。結論：CRLM患者手術時采用PSH的治療方式肝內(nèi)復發(fā)率更低，安全性更高，復發(fā)后再次接受局部治療的可能性明顯增加，是推薦的治療模式。

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移 肝切除 保留肝實質(zhì) 復發(fā) 局部治療

外科手術切除是結直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liv?er metastases，CRLM）獲得治愈及長期生存的主要手段［1］。制定手術策略時，如果病灶侵犯肝內(nèi)大血管或者病灶較多，為保證更好的切緣，通常需要進行大范圍肝切除，如半肝切除。但有研究指出，CRLM患者術后復發(fā)率很高，可達到80%且絕大部分以肝內(nèi)復發(fā)為主［2］。研究發(fā)現(xiàn)，CRLM復發(fā)后再次切除可以獲得與初次切除近似的長期生存［3］，因此再次手術在CRLM治療中意義重大。而初次手術如果進行大范圍切除，患者復發(fā)時通常很難再進行手術切除，一方面是因為與胃、結腸、小腸的黏連，另一方面是因為肝內(nèi)大管道缺失，再次手術的難度、風險均增加。因此保留實質(zhì)的肝切除（parenchymal-sparing hepatecto?my，PSH）理念得到越來越多的關注。本研究對PSH方式的手術安全性及對肝內(nèi)復發(fā)及預后的影響進行討論，并探討CRLM的最佳外科治療策略。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集北京大學腫瘤醫(yī)院2000年1月至2016年5月行肝切除、病理證實為CRLM患者的臨床資料，排除標準為：1）術前合并肝外轉(zhuǎn)移；2）R2切除，包括計劃行分期肝切除但一期手術后未能行二期切除者；3）圍手術期死亡；4）失訪；5）同一患者行計劃性分期肝切除并成功實施者，僅選擇最后一次手術；6）同一患者因復發(fā)行多次肝切除者，僅選擇第一次手術；7）曾于外院因肝轉(zhuǎn)移行肝切除，復發(fā)后于本院再次切除者，因初次手術資料不完整，予以排除。經(jīng)篩選，入組患者377例，根據(jù)手術方式分為PSH組305例和大范圍肝切除（major hepatectomy，MH）組72例。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 首選將所有肝轉(zhuǎn)移病灶R0切除（1 mm安全切緣）。如果無法達到R0切除，如病灶緊鄰大血管，R1切除也可接受。PSH主要指各種不規(guī)則楔形切除。MH定義為切除≥3個肝段，包括左半肝、右半肝或半肝切除聯(lián)合其他局部切除。多發(fā)病灶患者，手術切除肝臟表面病灶，同時采用射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）的方法治療肝臟深層病灶也屬于PSH治療方式，RFA指征限于＜2 cm。

1.2.2 隨訪 所有患者均建議規(guī)律隨訪，術后2年內(nèi)每3個月復查1次，2～5年間每6個月復查1次，5年后每年復查1次。復發(fā)患者則根據(jù)治療情況隨時進行復查。本研究末次隨訪日期為2017年1月，中位隨訪時間為25個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量以%表示，組間采用χ2檢驗。連續(xù)變量以中位數(shù)和最大、最小值表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗比較組間差異，不符合正態(tài)分布者采用Mann-Whitney U比較組間差異。采用Kaplan-Meier方法計算肝臟無復發(fā)生存（hepatic recurrence free survival，HFRS）及總生存（overall survival，OS）。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

分析手術例數(shù)較多的近4年數(shù)據(jù)，本研究發(fā)現(xiàn)采用PSH治療方式的比例逐漸增高，進行半肝切除的比例則呈減少趨勢（圖1）。MH組肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)多于PSH組，導致MH組臨床風險評分（clinical risk score，CRS）高危患者比例更高，術前化療比例更高（表1）。兩組患者基本臨床資料差異比較無統(tǒng)計學意義。

圖1 不同年份手術方式的變化趨勢（P=0.069）Figure 1 Change of the surgical procedure

表1 兩組患者的臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of the two groups

2.2 手術及術后并發(fā)癥情況

兩組患者手術情況見表1。術后并發(fā)癥采用Cla?vien分級方法，Ⅲ級以上并發(fā)癥定義為嚴重并發(fā)癥。

2.3 術后復發(fā)及生存情況

全組患者中位OS為42個月，PSH組為43個月，MH組為41個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.750，圖2）。截至隨訪時，377例患者中共265例（70.3%）出現(xiàn)復發(fā)，202例（53.6%）患者肝內(nèi)復發(fā)，中位肝內(nèi)復發(fā)時間為19個月；PSH組復發(fā)159例（52.1%），MH組復發(fā)43例（59.7%），PSH組患者HERS長于MH組，但差異無統(tǒng)計學意義（21個月vs.13個月，P=0.344，圖3）。兩組復發(fā)后中位OS均為20個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.523）。131例患者出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，其中84例肺轉(zhuǎn)移、15例原發(fā)灶復發(fā)、27例腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移，39例其他部位轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移為主。

2.4 復發(fā)后局部治療情況

PSH組159例復發(fā)患者中，43例（27.0%）接受再次肝切除，高于MH組（8例，占18.6%）；PSH組復發(fā)患者中25例（15.7%）接受RFA治療，也高于MH組（3例，占7.0%）。將再次切除和RFA定義為根治性局部治療手段，PSH組患者復發(fā)后共68例（42.8%）接受根治性局部治療，MH組僅11例（25.6%）接受根治性局部治療，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.040）。復發(fā)后接受局部治療的患者與未接受局部治療的患者生存差異具有統(tǒng)計學意義（58個月vs.24個月，P=0.000，圖4）。

表1 兩組患者的臨床特征比較（續(xù)表1）Table 1 Clinical characteristics of the two groups

圖2 兩組患者OS時間Figure 2 Overall survival of the two groups

圖3 兩組患者肝臟DFS時間Figure 3 Hepatic disease free survival of the two groups

圖4 兩組患者復發(fā)后是否接受局部治療的OS時間Figure 4 Overall survival of recurrent patients with or without local treatment

3 討論

外科手術是CRLM患者獲得長期生存及治愈的最主要治療方法。早期為了將病灶完全切除，臨床更傾向采取大范圍切除的方式。但肝轉(zhuǎn)移術后復發(fā)率高達70%，大范圍切除后如果出現(xiàn)復發(fā)，受殘余肝體積限制，很難再次進行切除或其他局部治療。所以，近來保留肝實質(zhì)的做法得到越來越多地應用。2001年，有學者提出PSH的理念［4］，當時針對的主要是原發(fā)性肝癌，即如果病灶體積不大，且位于肝臟中央，采用RFA的方式既能達到治療目的，又不需要承擔大范圍切除的風險。之后，這一理念在CRLM外科治療中也逐漸得到應用［5-9］。保留實質(zhì)的肝切除手術是指進行肝切除時盡量采用局部楔形切除的方式，而非進行大范圍肝切除，以盡可能地保留有功能的肝臟。

對PSH手術方式最大的顧慮是這種手術方式是否會增加肝內(nèi)復發(fā)率，原因有兩點，一點是認為PSH方式切緣較小（圖5），容易復發(fā)；另一點認為殘余肝體積越多，復發(fā)可能性越多，即“at risk liver”。Mise等［8］的研究中發(fā)現(xiàn)，兩種手術方式的陽性切緣率分別為3%和1%，復發(fā)率為60%和52%，僅有肝臟復發(fā)者分別為14%和17%，差異無統(tǒng)計學意義。日本的研究同樣發(fā)現(xiàn)［9］，即使肝內(nèi)有＞4個病灶的患者，PSH和MH的中位手術切緣均是1 mm，陽性切緣率分別為8.8%和9.4%，復發(fā)率分別為91.2%和87.5%，僅有肝內(nèi)復發(fā)者分別為43.4%和50%，差異無統(tǒng)計學意義。本研究的數(shù)據(jù)與此一致，兩種手術方式肝內(nèi)復發(fā)率相同。實際上，由于CRLM通常是多發(fā)病灶，僅能保證1 mm切緣［10-11］。而有些病灶緊鄰大血管，R1切除較常見，這種情況下R1切除等同于R0切除［12］。1 mm切緣及R1切除的可行性使得PSH有了理論基礎，對于緊鄰大血管的病灶，可以通過犧牲切緣而保留血管，從而保留更多肝實質(zhì)。

圖5 兩種手術方式示意圖Figure 5 Diagram of the two surgical procedures

PSH手術方式的最大優(yōu)勢在于復發(fā)后的治療選擇。PSH方式能最大程度地保留肝體積（圖5），使得肝內(nèi)復發(fā)后，有更多的機會進行二次甚至三次肝切除，而再次切除能顯著延長復發(fā)CRLM患者的生存［13］。本研究中發(fā)現(xiàn)CRLM復發(fā)后，再次接受手術或根治性射頻的患者生存時間明顯長于僅接受化療的患者。而初次手術采用PSH治療方式的患者，接受局部治療的可能性是初次進行MH患者的近2倍。這與目前主流研究結論一致。Vigano等［6］研究指出PSH對多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、雙側肝轉(zhuǎn)移患者具有重要意義，能明顯提高復發(fā)患者再次切除的比例。同時，在再次切除方面國內(nèi)同國外存在一定差距，本研究僅有1/4左右的患者接受再次肝切除，而國外有些報道中高達80%患者接受再次肝切除。

PSH手術的術后并發(fā)癥發(fā)生率也低于MH。本研究中，由于PSH采用的是小范圍楔形切除，故體現(xiàn)出了全面的外科優(yōu)勢，手術出血、手術時間、阻斷時間、術后住院時間、術后并發(fā)癥等均優(yōu)于MH。但需要強調(diào)的是，PSH方式雖然手術切除范圍小，但不意味著手術操作簡單，對解剖和肝切除技術的要求反而更高。MH通常手術路徑固定，處理的大管道也相對固定，而各種不規(guī)則楔形切除中，需要隨時處理各種肝內(nèi)交通支、剝離顯露Glisson鞘、肝靜脈等，并盡可能保留，操作難度較大。

本研究存在一些不足之處。首先，由于是回顧性研究，不可避免存在選擇偏倚，如本研究中PSH組與MH組的CRS評分有差異，在一定程度上解釋了PSH組HFRS時間要長于MH組。但通過具體分析，兩組患者肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)的不同（中位數(shù)分別為2個和3個）是造成該差異的主要原因，其它因素差異比較均無統(tǒng)計學意義。目前多項nomogram分析表明，肝轉(zhuǎn)移灶個數(shù)在CRS評分中的比例要弱于原發(fā)灶淋巴結轉(zhuǎn)移、同時性轉(zhuǎn)移等因素［14-15］。所以本研究的結論是有意義的。其次，RFA也是一種重要的PSH方式，今后將對這一問題進行進一步討論。

綜上所述，在CRLM的外科治療中，PSH是一個重要的治療理念。既往單純依靠外科手段，通過大范圍切除來得到足夠大的切緣以達到根治性治療。如今，在圍手術期化療、靶向治療基礎上，治療理念更傾向于犧牲部分切緣，并聯(lián)合RFA等方式，只對病灶R0切除即可。即在根治治療所有病灶的前提下，應該“保留盡量多的肝實質(zhì)”，相信這一理念將會得到廣泛的臨床應用。

[1]Tomlinson JS,Jarnagin WR,DeMatteo RP,et al.Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure[J].J Clin Oncol,2007,25(29):4575-4580.

[2]Hallet J,Sa Cunha A,Adam R,et al.Factors influencing recurrence following initial hepatectomy for colorectal liver metastases[J].Br J Surg,2016,103(10):1366-1376.

[3]Luo LX,Yu ZY,Huang JW,et al.Selecting patients for a second hepa-tectomy for colorectal metastases:an systemic review and metaanalysis[J].Eur J Surg Oncol,2014,40(9):1036-1048.

[4]Elias D,De Baere T.Radiofrequency for the treatment of liver tumors[J].J Chir(Paris),2001,138(2):81-88.

[5]Jarnagin WR,GonenM,Fong Y,et al.Improvement in perioperative outcome after hepatic resection:analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade[J].Ann Surg,2002,236(4):397-406.

[6]Vigano L,Ferrero A,Sgotto E,et al.Parenchyma sparing:evolution of the resective surgical approach of hepatic metastasis from the colorectum[J].Suppl Tumori,2005,4(3):S35.

[7]Evrard S,Poston G,Kissmeyer-Nielsen P,et al.Combined ablation and resection(CARe)as an effective parenchymal sparing treatment for extensive colorectal liver metastases[J].PLoS One,2014,9(12):e114404.

[8]Mise Y,Aloia TA,Brudvik KW,et al.Parenchymal-sparing hepatectomy in colorectal liver metastasis improves salvageability and survival[J].Ann Surg,2016,263(1):146-152.

[9]Matsumura M,Mise Y,Saiura A,et al.Parenchymal-sparing hepatectomy does not increase intrahepatic recurrence in patients with advanced colorectal liver metastases[J].Ann Surg Oncol,2016,23(11):3718-3726.

[10]Pawlik TM,Scoggins CR,Zorzi D,et al.Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases[J].Ann Surg,2005,241(5):715-722.

[11]de Haas RJ,Wicherts DA,Flores E,et al.R1 resection by necessity for colorectal liver metastases:is it still a contraindication to surgery[J]?Ann Surg,2008,248(4):626-637.

[12]Vigano L,Procopio F,Cimino MM,et al.is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases?An observational cohort[J].Ann Surg Oncol,2016,23(4):1352-1360.

[13]Hallet J,Cunha AS,Adam R,et al.Outcomes of Rehepatectomy for Colorectal Liver Metastases:A Contemporary Multi-Institutional Analysis from the French Surgical Association Database[J].Ann Surg Oncol,2016,23(Suppl 5):894-903.

[14]Kattan MW,Gonen M,Jarnagin WR,et al.A nomogram for predicting disease-specific survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J].Ann Surg,2008,247(2):282-287.

[15]Imai K,Allard MA,Castro Benitez C,et al.Nomogram for prediction of prognosis in patients with initially unresectable colorectal liver metastases[J].Br J Surg,2016,103(5):590-599.

Analysis of parenchymal-sparing hepatectomy in surgical treatment of colorectal liver metastases

Ming LIU1,Kun WANG1,Quan BAO1,Hongwei WANG1,Kemin JIN1,Xiaoluan YAN1,Baocai XING1

Baocai XING;E-mail:xingbaocai88@sina.com

Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing),Department of Hepatic,Biliary&Pancreatic SurgeryⅠ,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81371868)

Objective:To analyze the role of parenchymal-sparing hepatectomy(PSH)in surgical treatment of colorectal liver metastases(CRLM).Methods:All CRLM patients registered in our database who underwent liver resection were assigned into two groups:the PSH group and the major hepatectomy(MH)group.Clinical characteristics were retrospectively analyzed.Surgical outcomes,survival time,and recurrence were compared between the two groups.Results:A total of 377 patients were enrolled.Except for tumor numbers,no significant difference was found in patient demographics and tumor characteristics between the 2 groups.The rate of PSH increased over the study period.Short-term surgical outcomes were better in the PSH group than in the MH group.Surgery time was significantly shorter(177.5 min vs.220 min,P=0.000),blood loss was significantly reduced(150 mL vs.300 mL,P=0.000),and morbidity was significantly reduced(47.4%vs.64.8%,P=0.008).No significant difference was found in overall survival(OS)time(43 m vs.41 m,P=0.750)between the 2 groups.Hepatic recurrence-free survival time(21 m vs.13 m,P=0.344)was similar between the 2 groups.However,local treatment was more frequently performed in the PSH group(42.8%vs.25.6%,P=0.040)when disease recurred.The 5-year OS was significantly better in patients undergoing local treatment than in those without undergoing local treatment(58 m vs.24 m,P=0.000),for hepatic recurrence.Conclusion:PSH did not increase hepatic recurrence but improve salvage ability in case of recurrence with a better short-term surgical outcome.PSH should be the recommended approach at initial hepatectomy.

colorectal liver metastases,hepatectomy,parenchymal sparing,recurrence,local treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.23.922

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所肝膽胰外一科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81371868）資助

邢寶才 xingbaocai88@sina.com

（2017-08-14收稿）

（2017-12-08修回）

（編輯：武斌 校對：鄭莉）

劉銘 專業(yè)方向為結直腸癌肝轉(zhuǎn)移及其他肝膽胰腫瘤的外科治療。

E-mail：manudlm@163.com