王怡雅 吳永貴

·論著·

狼瘡腎炎患者血尿酸水平變化及臨床意義

王怡雅 吳永貴

目的評估狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)患者尿酸水平變化，并探討其與腎臟損傷的關(guān)系。方法回顧性分析2015年7月至2017年7月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎臟活檢確診LN的110例病例資料，根據(jù)尿酸水平將110例LN患者分為正常尿酸組及高尿酸血癥組，收集所有患者年齡、性別、肌酐、尿素氮、尿酸、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP抗體及病理類型等臨床病理指標，并對患者活動指數(shù)、慢性指數(shù)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)進行評分，比較2組臨床特點、實驗室指標及腎臟病理之間的差異。結(jié)果高尿酸血癥組患者肌酐、尿素氮、高血壓發(fā)生率等臨床指標及活動性指數(shù)、慢性化指數(shù)等腎病理損傷評分均較正常尿酸組升高，估算腎小球濾過率較正常尿酸組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但其他因素如年齡、性別、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、24h尿蛋白定量、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)評分、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗RNP抗體的陽性率在2組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步分析表明LN患者的尿酸水平與肌酐、尿素氮、腎臟病理分型及腎病理損傷評分均呈正相關(guān)，而與估算腎小球濾過率呈負相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論LN患者中合并高尿酸血癥者較尿酸正常者的腎臟損傷更為嚴重，高尿酸血癥是反映LN患者預后不良的重要指標。

尿酸；狼瘡腎炎；腎損傷

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是最常見的慢性自身免疫性疾病之一，常常累及皮膚、關(guān)節(jié)、血液、血管及腎臟等多個器官[1]，而腎臟是其最常受累的器官，大約有50%～70%的SLE患者會在病程中出現(xiàn)腎臟受累的臨床表現(xiàn)，即為狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)[2]。盡管目前LN患者的免疫抑制治療已經(jīng)取得了一定的進展，但合并有嚴重腎臟損傷的SLE患者的5年生存率仍然很低[3-4]。因此，對于LN的早期預測、診斷及治療至關(guān)重要。腎穿刺是確診LN病理類型的金標準，但其作為一項侵入性檢查，操作風險大、難度高，目前難以普及，且患者不易接受，故現(xiàn)今尋找一種非侵入性的方法來評估腎損傷嚴重程度具有重要意義。當前普遍認為血尿酸(serum uric acid，SUA)升高是腎功能受損的標志，但最近研究表明SUA升高可能是腎臟疾病進展的危險因素[5]，其導致腎功能損傷的風險可能較蛋白尿更高。Yang等[6]研究表明SUA升高是SLE患者LN發(fā)展的獨立危險因素，但目前國內(nèi)外關(guān)于SUA升高與LN患者腎損傷嚴重程度相關(guān)的報道尚較少，故本研究通過回顧性分析110例LN患者的臨床特點、實驗室指標及腎臟病理之間的差異，進而探討LN患者SUA水平變化及其與腎損傷嚴重程度的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象與分組

收集并選取2015年7月至2017年7月于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科進行腎臟穿刺活檢的110例LN患者的臨床及病理資料，年齡8～70歲，平均年齡(40.39±12.59)歲，其中男17例，年齡17～59歲，平均(28.4±12.2)歲，女93例，年齡8～70歲，平均(37.1±12.6)歲。所有患者均符合2009美國風濕病學會年會修訂的SLE分類標準，并經(jīng)腎穿明確診斷為LN，同時排除了以下情況：①既往有原發(fā)性痛風病史；②近1個月內(nèi)曾使用利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等影響尿酸(uric acid，UA)代謝或具有腎毒性的藥物；③合并有糖尿病、原發(fā)性高血壓、心血管疾病及其他可能導致腎功能異常的疾病。根據(jù)SUA水平，將110例LN患者分為高UA血癥組(58例)和正常UA組(52例)。

二、方法

1.高UA血癥的診斷標準 將男性UA≥7 mg/dl(416.5 μmol/L)、女性UA≥6 mg/dl(357 μmol/L)定義為高UA血癥[7]。

2.實驗室檢測方法 肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、SUA、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)等均由自動生化分析儀檢測完成，估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)采用腎臟病飲食改良公式計算：eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)，結(jié)果用ml·min-1·(1.73 m2)-1表示[8]，24h尿蛋白定量采用免疫透射比濁法，抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗RNP抗體等由美國德林BN-Ⅱ全自動免疫分析儀完成，試劑為配套原裝試劑，自身抗體均采用間接免疫熒光法，SLE的疾病活動度采用2000年修訂的SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)進行評分。

3.腎穿病理檢查方法 所有患者均在B超定位下行經(jīng)皮腎臟穿刺活檢，所取的腎臟組織分別做常規(guī)光鏡檢查(HE染色、MASSON染色、PAS染色、PASM染色等)及免疫熒光檢查(IgA、IgM、IgG、C3、C1q等)，并用活動指數(shù)(activity index，AI)和慢性指數(shù)(chronicity index，CI)進行腎臟病理評分。

三、統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行處理，其中符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩個獨立樣本的t檢驗，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[P50(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，相關(guān)性采用Spearman分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，率的比較用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、高UA血癥組與正常UA組臨床資料比較

在這項回顧性研究中，共納入110例LN患者，其中高UA血癥組58例，正常UA組52例。在高UA血癥組中男9例，女49例，男女比例1∶5.44，年齡范圍為15～70歲，平均年齡(37.1±13.5)歲；SUA正常組男8例，女44例，男女比例1∶5.50，年齡范圍為8～60歲，平均年齡(34.3±12.2)歲，2組之間的年齡及性別差異無統(tǒng)計學意義。但與正常UA組的LN患者相比，高UA血癥組LN患者的高血壓發(fā)生率、SCr、BUN水平升高，eGFR降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，或P<0.01)。另外，其他因素如補體C3、補體C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、24h尿蛋白定量、SLEDAI評分及抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP抗體的陽性率在2組之間的差異均無統(tǒng)計學意義。(表1)

二、高UA血癥組與正常UA組腎臟病理類型比較

該研究所有LN患者的腎臟病理分類均通過腎活檢得出，并根據(jù)2003年國際腎臟病學會和腎臟病理學會(ISN/RPS)制定的LN病理分型分為6型，其中高UA血癥組的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者分別有1例、4例、39例和5例，而正常UA組的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者分別有5例、12例、21例和2例，另外有21例屬于混合型LN在統(tǒng)計學分析中排除。通過Mann-Whitney U檢驗發(fā)現(xiàn)，與正常UA組的LN患者相比，高UA血癥組LN患者的病理分型等級更高，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.865，P<0.01)。

三、高UA血癥組與正常UA組腎臟病理評分比較

分析高UA血癥組和正常UA組LN患者的腎臟病理AI、CI評分，可以得出高UA血癥組LN患者的AI、CI評分高于正常UA血癥組LN患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表2)

四、LN患者SUA水平與腎損傷指標的相關(guān)性分析

腎損傷常通過SCr、BUN、eGFR和病理指標進行評估，其中病理指標包括病理類型和腎臟病理評分。經(jīng)相關(guān)性分析顯示，LN患者SUA水平分別與SCr(r=0.677，P=0.000)、BUN(r=0.572，P=0.000)、AI(r=0.292，P=0.002)、CI(r=0.548，P=0.000)、病理分型(r=0.386，P=0.000)呈正相關(guān)，與eGFR呈負相關(guān)(r=-0.563，P=0.000)。(表3)

表1 高UA血癥組與正常UA組臨床指標的比較

表2 高UA血癥組與正常UA組腎臟病理評分的比較(分)

表3 110例LN患者SUA水平與腎損傷指標的相關(guān)性分析

討 論

LN是SLE最常見的臟器損害，對SLE患者的預后影響較大，其中約有25%的LN患者經(jīng)過10年的緩慢進展后可能發(fā)展為終末期腎衰竭，是導致SLE患者死亡的主要原因之一。UA是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，經(jīng)由腎臟及腸道排出體外，其中高UA血癥常發(fā)生于腎臟疾病患者，與腎功能異常有關(guān)[5-9]。目前已有文獻表明，高UA血癥與高血壓腎病、糖尿病腎病、IgA腎病等疾病的腎臟損害密切相關(guān)，但是針對SLE患者而言，高UA血癥究竟是腎功能受損的標志還是腎損傷的危險因素仍有待闡明[10-12]。

近年來，有文獻證實高血壓是導致LN患者預后不良的重要因素之一，當前隨著越來越多的流行病學證據(jù)表明高UA血癥是高血壓的獨立危險因素，并在動物實驗中證實了二者之間的因果關(guān)系，明確高血壓發(fā)病機制可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，內(nèi)皮功能障礙，血管平滑肌病變和腎臟的球管反饋有關(guān)[13-19]。因此，我們想通過研究LN患者中SUA升高與高血壓的相關(guān)性進而探討SUA升高與LN患者預后的關(guān)系。在本項研究中，我們收集并分析110例LN患者的基礎(chǔ)臨床資料后得出，高UA血癥組較正常UA組之間高血壓發(fā)生率顯著升高(P<0.05)，表明了SUA升高可能與LN患者的預后不良有關(guān)，對于合并高UA血癥的LN患者我們通過積極的降UA治療可能有助于控制患者的血壓，進而改善LN患者的預后。

目前臨床上常用SLEDAI評分來判斷SLE疾病的活動程度，其中以SLEDAI 評分總分0～4分表示病情基本無活動，5～9分表示輕度活動，10～14分表示中度活動，≥15分表示重度活動，且隨著分數(shù)越高，則活動程度越高。結(jié)合當前已有文獻表明，SUA水平與SLE的活動性緊密相關(guān)[20]，并推測其可能的機制為：①狼瘡活動時機體內(nèi)的核酸處于高分解代謝狀態(tài)，當狼瘡活動程度越高時，其核酸的分解代謝越強，進而導致體內(nèi)SUA產(chǎn)生過多；②狼瘡活動常常累及多個器官和系統(tǒng)，其中可能導致SUA分解代謝相關(guān)酶的功能障礙；③SLE多累及腎臟，當腎臟對SUA的濾過、重吸收及分泌功能障礙時可能導致體內(nèi)UA排泄減少，SUA水平升高，而升高的SUA又能進一步激活相關(guān)信號通路，啟動相關(guān)炎癥及免疫反應(yīng)進而加重腎損害，導致惡性循環(huán)，故我們猜測LN患者的SUA水平亦可能與其活動性有關(guān)。但在本項研究中，通過比較高UA血癥組與正常UA組之間SLEDAI評分時我們發(fā)現(xiàn)2組之間的差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，究其原因我們考慮可能是由于本研究采用的SLEDAI評分標準中包含有很多的影響因素，而其中腎臟的因素在其中所占的比例較小所致。

當今臨床上常用SCr、BUN和eGFR的水平來評估腎損傷的嚴重程度?，F(xiàn)在已有大量動物模型研究證實，高UA血癥和腎臟疾病之間存在密切聯(lián)系[9，15]，并有研究發(fā)現(xiàn)高UA血癥與IgA腎病、新月體腎炎、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化和膜增生性腎小球腎炎等腎小球腎炎、糖尿病腎病的起始和進展相關(guān)，且近期有文獻表明SUA水平是SLE患者LN發(fā)展的獨立危險因素[6]。另有一項大型觀察性研究還發(fā)現(xiàn)高UA血癥是腎功能不全的獨立危險因素，通過降UA治療使SUA<6.0 mg/dl可以使患者的終末期腎病的發(fā)生率減少37%[21]。本研究通過比較LN患者高UA血癥組與正常UA組之間血BUN、SCr、eGFR水平可以發(fā)現(xiàn)2組之間上述指標的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，進一步相關(guān)分析表明SUA與SCr、BUN水平呈正相關(guān)，而與eGFR呈負相關(guān)，提示LN合并高UA血癥的患者腎功能損傷較LN合并正常UA患者的腎臟損傷嚴重，且隨著SUA水平的升高，LN患者的腎臟損傷逐漸加重，與國外相關(guān)研究一致[22]。

LN的病理分型及腎臟病理評分對于LN患者明確診斷、評估疾病嚴重程度、指導臨床個體化治療及判斷預后具有重要意義，其中腎臟病理評分中的活動指數(shù)通常反映了腎臟組織細胞的急性炎癥損傷程度，對于有較高AI評分的患者通常應(yīng)積極給予強化治療從而達到改善預后的效果，而對于AI評分較低的患者往往予以常規(guī)治療即可，若給予其強化治療可能反而導致病情惡化。CI一般反映腎臟慢性病變的程度，當患者CI評分越高則預后越差，而CI評分較低的患者常常預后較好。另有一項1 814例中國LN患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)腎臟活檢時的病理分型是導致終末期腎病的獨立危險因素[23]，然而現(xiàn)如今關(guān)于SUA水平與LN的病理指標之間的相關(guān)性研究尚少。本研究通過收集并分析了110例高UA血癥患者和非高UA血癥患者的腎臟病理資料后得出，與正常UA組LN患者相比，高UA血癥組LN患者的病理分型、AI、CI評分均有顯著差異(P<0.05)，進一步相關(guān)分析提示SUA水平與病理分型存在等級相關(guān)關(guān)系，與AI、CI評分存在正相關(guān)。該結(jié)果進一步說明了SUA水平升高可能與LN患者腎損傷的嚴重程度及預后不良有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)合并高UA血癥的LN患者常有嚴重的腎損害，高UA血癥是LN患者預后不良的重要預測指標，我們應(yīng)重視高UA血癥的相關(guān)危險因素并加以積極干預治療，同時由于SUA水平在臨床上較易檢測。因此，我們可以通過檢測LN患者的SUA水平對評估患者病情、指導下一步治療及判斷預后提供一定的參考依據(jù)。

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Thechangeandclinicalsignificanceoftheserumuricacidlevelsinpatientswithlupusnephritis

WANGYi-ya，WUYong-gui.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

WUYong-gui,E-mail:wuyonggui@medmail.com.cn

ObjectiveTo observe the serum uric acid levels in patients with lupus nephritis (LN) and explore its relationship with renal damage.MethodsA retrospective analysis of the data of 110 cases for nephrology renal biopsy and diagnosis of LN patients was made in the First Affiliated Hospital of Medical University of Anhui from January July 2015 to July 2017. The patients were divided into the two groups：LN patients with or without hypemricemia．All patients were collected for clinical pathological indicators, including age, gender, serum creatinine, urea nitrogen, serum uric acid, complement C3, complement C4, immunoglobulin A, immunoglobulin M, immunoglobulin G, 24-h urine protein, anti-double-stranded DNA, -Smith, -SSA, -SSB, -RNP antibodies and pathological types，and scored for activity index, chronic index and systemic lupus erythematosus disease activity index.ResultsThe clinical indicators, including the incidence rate of hypertension, level of blood serum creatinine and urea nitrogen, and the renal pathological scores, including acitive index and chronic index, in the LN patients with hyperuricemia group were higher than that in normal uric acid group, and estimate glomerular filtration rate was lower than that in normal uric acid group, the difference was statistically significant(P<0.05). However, there was no significant difference between the two groups in the other factors such as age, sex, complement C3, complement C4, immunoglobulin A, immunoglobulin M, immunoglobulin G, 24-h urine protein, systemic lupus erythematosus disease activity index score and positive rate of anti-double-stranded DNA, -Smith, -SSA, -SSB,-RNP antibodies (P>0.05). Further analysis showed that the level of serum uric acid was positively correlated with serum creatinine, renal pathological classification and renal pathological scores, negatively correlate with estimate glomerular filtration rate(P<0.05).ConclusionsLN patients with hyperuricemia had more severe renal damage than those in normal uric acid. Hyperuricemia is an important indicator for poor prognosis in patients with LN.

Uric acid; Lupus nephritis; Renal damage

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.002

國家自然科學基金資助項目(No.81270813)

230022 合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

吳永貴，E-mail：wuyonggui@medmail.com.cn

2017-08-30

2017-11-21)