楊 靜，宋虹漪，韓 璐，楊春松 （.成都市第四人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 6004；2.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部/循證藥學中心，四川 成都 6004；3.四川大學出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 6004）

癲癇是未成年期最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是腦部神經(jīng)元反復突然過度放電所致的間歇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)[1]。任何年齡均可發(fā)病，60% ～ 80%患者的初發(fā)年齡在20歲以前，未成年患者占整個人群的2/3。隨著神經(jīng)學和臨床藥理學的發(fā)展及抗癲癇藥物治療監(jiān)測技術(shù)的應(yīng)用，未成年癲癇發(fā)作控制率由20世紀60年代的50%提高到80%以上?？拱d癇藥物是控制癲癇的常用治療方法，能有效控制70%新診斷癲癇患者的發(fā)作[2]。癲癇的治療需要長期規(guī)律的進行，但是服藥不依從造成約20%的癲癇患兒不能持續(xù)規(guī)律地進行抗癲癇藥物治療，服藥依從性低是癲癇患者有效治療面臨的重要挑戰(zhàn)和治療失敗的主要因素[3]，1/4 ～2/3癲癇患者表現(xiàn)出用藥不依從性[4-5]。2011年的一篇橫斷面研究[6]結(jié)果顯示未成年癲癇患者用藥不依從性為12% ～ 35%。同樣2011年，在美國124例癲癇未成年患者的依從性調(diào)查研究中，58%的患者在治療的前六個月時表現(xiàn)出用藥不依從性[7]。用藥不依從會增加21%癲癇發(fā)作的風險[8]，并降低患者生活質(zhì)量[9]。需要注意的是，癲癇治療失敗最主要的原因是患兒不按醫(yī)囑服藥，即不依從治療，突然停藥、換藥或私自減量導致癲癇藥物濃度下降引起癲癇持續(xù)狀況的發(fā)生，可能發(fā)展成頑固性癲癇或減少其最終控制的可能。較差的依從性往往會導致患兒疾病反復、病程延長。不僅花費了大量時間和金錢，癲癇仍然得不到有效的控制，還延誤了治療的最佳有效時機。為探討提高癲癇用藥依從性的對策，本研究采用系統(tǒng)評價方法對國內(nèi)涉及未成年患者癲癇用藥依從性的提高策略文獻進行檢索、篩選、歸納、總結(jié)，為探討提高用藥依從性的對策提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究主題：未成年癲癇用藥依從性的提高策略。②研究類型：包括隊列研究、橫斷面研究、自身對照研究、病例系列研究和隨機對照試驗。③研究對象：年齡小于18周歲的癲癇患者，診斷標準參考全國癲癇學術(shù)會議分類標準、國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）標準等。

1.2 排除標準

①數(shù)據(jù)不完整，資料無法提取；②重復收錄；③無結(jié)局評價指標的研究（綜述、經(jīng)驗報道等）；④探討非藥物治療與依從性關(guān)系的文獻，如生酮飲食治療；⑤研究對象年齡不滿足納入標準。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年 – 2017年1月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1980年 – 2017年1月）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年 – 2017年1月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1990年 –2017年1月）。同時查看納入文獻參考文獻清單。檢索詞為：癲癇、依從、兒童、未成年、青少年、嬰兒、幼兒、嬰幼兒、小兒。

1.4 資料提取與數(shù)據(jù)分析

兩名研究者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)文章，對潛在納入文獻，閱讀全文以確定納入情況，如遇分歧，與第三人討論。兩名研究者獨立使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表進行數(shù)據(jù)提取，主要內(nèi)容包括：作者信息、研究類型、患者年齡、樣本量、診斷標準、患者來源、依從性提高策略等。針對用藥依從性的提高策略，采用描述性的方法進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

初檢共得到367條記錄，去除重復文獻、閱讀題目和摘要及全文，最終納入29篇文獻。

2.2 納入研究特征

納入研究基本特征詳見表1。其中，調(diào)查樣本范圍為37 ～ 619（中位數(shù)為84），調(diào)查時間在2005 – 2016年。診斷標準參考國際抗癲癇聯(lián)盟標準（1981年、1989年）、1989年癲癇協(xié)會的診斷依據(jù)等。

2.3 提高策略

通過對29篇涉及依從性提高策略的文獻進行歸納總結(jié)，提高癲癇患者用藥依從性的干預(yù)措施可分為如下六個方面：

2.3.1 教育干預(yù) 針對教育干預(yù)措施，共納入13篇文獻（表2）。教育干預(yù)措施主要針對患兒的監(jiān)護人，其中也包括對患兒的教育。干預(yù)的具體方式有：健康教育（n = 8）、針對性健康教育（n = 2）、多媒體健康教育（n = 1）、以家庭為中心的教育干預(yù)（n = 1）、健康教育路徑（n = 1）。研究表明，教育干預(yù)后患兒的依從率有所提高。

健康教育（n = 8）內(nèi)容主要包括：①癲癇的基本知識；②如何有效控制癲癇的發(fā)作和發(fā)作后的處理；③如何按醫(yī)囑合理使用抗癲癇藥物；④良好的生活習慣；⑤心理支持；⑥個體化護理等。

針對性健康教育（n = 2）是結(jié)合癲癇患兒疾病特點所開展的健康宣教，包括心理干預(yù)、提高對疾病認識水平、飲食指導、用藥指導和安全指導等。

多媒體健康教育（n = 1）是利用多媒體進行教育宣教，提高對疾病認識、增進服藥依從性、數(shù)據(jù)儲存和啟動出院后支持系統(tǒng)等，該文獻采用修訂的Morisky-Green服藥依從性測評表進行結(jié)局評價（總分越高，服藥依從性越差）。

以家庭為中心的教育干預(yù)（n = 1），強調(diào)家庭在患兒疾病治療康復中的作用，鼓勵家庭與醫(yī)護人員合作，共同促進患兒健康。該文獻采用4級評分法評分（總分越高，表明服藥依從性越好），干預(yù)組和對照組依從性得分在出院后3個月時無統(tǒng)計學差異，在6個月時干預(yù)組的依從率高于對照組。

健康教育路徑（n = 1）是指小組成員共同討論制定出符合癲癇患兒需求及臨床治療要求的健康教育路徑表，每日根據(jù)具體宣教內(nèi)容的評價情況，動態(tài)調(diào)整宣教內(nèi)容。

2.3.2 護理干預(yù) 護理干預(yù)措施中，共計納入了10篇文獻，分為綜合護理干預(yù)（n = 9）和循證護理（n = 1）。綜合護理干預(yù)包括護理干預(yù)（n = 5）、延續(xù)護理（n =2）、健康教育護理（n = 1）和以家庭為中心的護理模式（n = 1）。結(jié)果顯示，護理干預(yù)依從率均顯著高于常規(guī)護理組。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

護理干預(yù)（n = 5）措施中，護理干預(yù)內(nèi)容包括：①與患兒及家屬建立良好關(guān)系；②對患兒及家屬認知偏差實施干預(yù)；③對負性情緒進行干預(yù)及健康教育；④行為干預(yù)；⑤針對性科普教育；⑥疾病發(fā)作時正確控制方法；⑦心理指導等。

延續(xù)護理（n = 2）措施中，1篇文獻報道個性化延續(xù)護理是指由專業(yè)醫(yī)生和護士根據(jù)患者的具體情況，家長的文化程度和工作制定個性化的護理方案。另1篇文獻中對實驗組及對照組均實施健康教育，在此基礎(chǔ)上對實驗組進行延續(xù)護理，包括出院前準備、出院后隨訪、健康講座。

健康教育護理（n = 1）措施中，包括①提高對疾病的認識；②安全護理；③心理疏導；④飲食指導；⑤并發(fā)癥護理。

以家庭為中心的護理模式（n = 1）中，包括①調(diào)整紊亂的家庭動力系統(tǒng)；②家庭隨訪；③建立健康在線咨詢；④指導家庭護理。

循證護理模式（n = 1），該研究將研究對象隨機分成兩組測定癲癇治療中斷率，結(jié)果顯示循證護理組減少了藥物治療中斷率。

2.3.3 行為干預(yù) 納入的3篇文獻，結(jié)果顯示有效的行為干預(yù)對依從性的提高具有統(tǒng)計學意義。行為干預(yù)包括全程督導（n = 2）和自理行為訓練（n = 1）。

全程督導（n = 2）是指在治療的全過程中患者每次均在醫(yī)務(wù)人員的直接面視下服用抗癲癇藥物。在1篇文獻中報道的自理行為訓練同樣能提高患兒的治療依從性。

2.3.4 患兒父母心理干預(yù) 在對患兒父母進行心理干預(yù)的1篇文獻中，觀察組進行集體心理行為干預(yù)的方式，借助服藥時間長、服藥依從性高、療效好的患兒父母的交流，相互影響幫助治療依從性差的患兒父母，矯正不規(guī)范用藥行為。這篇研究表明對患兒父母

進行心理干預(yù)也可有效提高患兒服藥依從性。

表2 未成年癲癇患者用藥依從性提高策略Tab 2 Strategies of improving adherence for children with epilepsy

2.3.5 品管圈模式 品管圈模式（n = 1）是針對病人的疾病情況，制定個體化的健康教育，把需要宣教內(nèi)容包括癲癇藥物的注意事項、藥物性能、服藥時間、不及時服藥的嚴重后果通過各種形式對患者家屬進行有效宣教，提高健康教育的效果。干預(yù)后，依從率提高。

2.3.6 定期電話隨訪 在納入的研究中，有1篇文獻報道定期電話隨訪（健康教育、個體指導等）可有效地提高患兒服藥依從性。

3 討論

本研究匯總分析了國內(nèi)提高未成年癲癇用藥依從性的干預(yù)措施，經(jīng)過文獻檢索，最終納入29篇文獻，涉及多樣干預(yù)措施，包括教育干預(yù)、護理干預(yù)、行為干預(yù)、心理干預(yù)、品管圈模式和其他干預(yù)措施，并且采用隨機對照試驗、自身對照研究及隊列研究的方法探究其是否能提高用藥依從性。研究均提示各種干預(yù)措施能改善未成年癲癇患者用藥依從性。

在納入的研究中，有兩篇文獻顯示最開始的時候干預(yù)組與對照組并沒有統(tǒng)計學差異，隨著干預(yù)時間的延長，干預(yù)組顯示出比對照組的依從性增加。這表明依從性跟干預(yù)時間可能有關(guān)聯(lián)性。

無論是什么研究類型、依從性定義和干預(yù)措施，納入研究均顯示干預(yù)后能提高患兒服藥的依從性。因此，無論何種形式的干預(yù)對于癲癇患兒服藥依從性的提高都是有意義的，有利于降低疾病復發(fā)風險以及改善患兒生活質(zhì)量。

納入研究中雖涉及多種干預(yù)措施，但未發(fā)現(xiàn)以藥師為干預(yù)主題的研究。在臨床實踐中，藥師的干預(yù)（如：發(fā)藥時叮囑、在藥品標簽上明確清晰注明等）對于患兒服藥依從率等有重要作用，故藥師干預(yù)提高未成年癲癇患者依從性是未來研究的方向。

國內(nèi)未成年癲癇患者用藥依從性的提高策略研究樣本量不大，隨訪周期較短，建議在未來研究中開展大樣本、長時間隨訪的研究，以更好地了解可以提高我國抗癲癇藥物服藥依從性的干預(yù)措施，為合理用藥提供研究證據(jù)。

[1] Russ SA, Larson K, Halfon N. A national profile of childhood epilepsy and seizure disorder[J]. Pediatrics, 2012, 129(2): 256-264.

[2] Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy[J].New Engl J Med, 2000, 342(5): 314-319.

[3] Chapman SC, Horne R, Chater A, et al. Patients' perspectives on antiepileptic medication: relationships between beliefs about medicines and adherence among patients with epilepsy in UK primary care[J]. Epilepsy Behav, 2014, 31: 312-320.

[4] Burneo JG, Jette N, Theodore W, et al. Disparities in epilepsy:report of a systematic review by the North American Commission of the International League Against Epilepsy[J]. Epilepsia, 2009,50(10): 2285-2295.

[5] Manjunath R, Davis KL, Candrilli SD, et al. Association of antiepileptic drug nonadherence with risk of seizures in adults with epilepsy[J]. Epilepsy Behav, 2009, 14(2): 372-378.

[6] Jones RM, Butler JA, Thomas VA, et al. Adherence to treatment in patients with epilepsy: associations with seizure control and illness beliefs[J]. Seizure, 2006, 15(7): 504-508.

[7] Modi AC, Rausch JR, Glauser TA. Patterns of nonadherence to antiepileptic drug therapy in children with newly diagnosed epilepsy[J]. JAMA, 2011, 305(16): 1669-1676.

[8] Manjunath R, Davis KL, Candrilli SD, et al. Association of antiepileptic drug nonadherence with risk of seizures in adults with epilepsy[J]. Epilepsy Behav, 2009, 14(2): 372-378.

[9] Hovinga CA, Asato MR, Manjunath R, et al. Association of nonadherence to antiepileptic drugs and seizures, quality of life, and productivity: survey of patients with epilepsy and physicians[J].Epilepsy Behav, 2008, 13(2): 316-322.