顧衛(wèi)霞, 徐 俊, 莊志清, 葉興榮, 王謨蘭, 朱 軍

(1. 揚州大學附屬五臺山醫(yī)院 神經內科, 江蘇 揚州, 225000;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 神經內科, 江蘇 揚州, 225000)

銀杏葉片對遺忘型輕度認知功能障礙患者的臨床療效及對可溶性糖基化終末產物受體、可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白1的影響

顧衛(wèi)霞1, 徐 俊2, 莊志清1, 葉興榮1, 王謨蘭1, 朱 軍1

(1. 揚州大學附屬五臺山醫(yī)院 神經內科, 江蘇 揚州, 225000;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 神經內科, 江蘇 揚州, 225000)

目的探討銀杏葉片對遺忘型輕度認知功能障礙(aMCI)患者的臨床療效及對可溶性糖基化終末產物受體(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白1(sLRP-1)的影響。方法將124例aMCI患者分為觀察組62例與對照組62例，對照組口服尼莫地平片，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合銀杏葉片。比較2組患者治療前后MoCA評分、sRAGE和sLRP-1變化及不良反應發(fā)生情況。結果2組治療后MoCA評分均提高，且觀察組治療后提高更顯著(P<0.05)。2組患者治療前血漿sRAGE、sLRP-1水平比較無顯著差異(P>0.05); 2組患者治療后血漿sRAGE顯著升高而sLRP-1顯著降低(P<0.05); 觀察組患者治療后血漿sRAGE顯著高于對照組，而sLRP-1顯著低于對照組(P<0.05)。結論銀杏葉片對aMCI患者的臨床療效明顯，可升高血漿sRAGE，降低sLRP-1。

銀杏葉片; 遺忘型輕度認知功能障礙; 可溶性糖基化終末產物受體; 可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白1

輕度認知功能障礙(MCI)是正常老化和癡呆間的過渡狀態(tài)[1]。早期有效干預與治療能延緩癡呆進展、降低癡呆的發(fā)病率。MCI包括遺忘型MCI(aMCI)與非遺忘型MCI, 最常見為aMCI, 其向阿爾茨海默病(AD)的年轉化率為18%, 且為正常人群的10～15倍[2]。本研究探討銀杏葉片對aMCI患者的臨床療效及對sRAGE、sLRP-1的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年6月—2016年6月門診就診的aMCI患者124例。其中男74例，女50例，患者年齡40～75歲，平均年齡(59.83±4.67)歲，患者病程3個月～2年，平均病程(1.03±0.31)年。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組62例與對照組62例。觀察組男38例，女24例，平均年齡(59.39±4.91)歲，平均病程(0.96±0.29)年。對照組男36例，女26例，平均年齡(60.45±4.32)歲，平均病程(1.06±0.32)年。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

納入標準[3]: ① 遺忘型輕度認知功能損害: 有記憶下降的主訴并經知情者證實，初中及以上教育程度; 記憶測查異常，在教育匹配正常對照組邏輯記憶延遲回憶分值1.5D以下, AVLT延遲回憶得分≤4分; 全面認知功能及日常生活能力保留; 根據(jù)美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所/老年性癡呆及相關疾病學會的診斷標準，臨床未達到癡呆。② 年齡40～75歲。③ 簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)24～30分。④ 視力、聽力能滿足神經心理檢查。⑤ 血維生素B12水平、甲狀腺功能正常，梅毒血清學反應陰性。⑥ 心電圖正常。⑦ 臨床癡呆量表評分(CDR)0.5分。⑧ 有照料者。⑨ 獲醫(yī)院倫理委員會批準并簽署知情同意書。

排除標準[3]: ① 有腦血管疾病, Hachinski缺血評分>4分; ② 抑郁，Hamilton抑郁量表評分>12分; ③ 頭顱CT或MR顯示中樞神經系統(tǒng)有梗死、感染或局灶損害; ④ 有內科疾病或精神疾病影響其參加研究; ⑤ 同期服用擬膽堿能或抗膽堿能藥物及其他對認知功能有不良影響的藥物。

1.2 研究方法

對照組口服尼莫地平片(生產廠家: 山東東方福瑞達制藥有限公司; 規(guī)格: 30 mg; 批準文號: 國藥準字H37022796) 30 mg/次, 3次/d。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合銀杏葉片(生產廠家: 北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責任公司; 規(guī)格: 每片含總黃酮醇苷9.6 mg、萜類內酯2.4 mg; 批準文號: 國藥準字Z20043536) 1片/次, 3次/d。2組療程均為24周。

1.3 療效評估標準

① 觀察2組患者治療前后簡明精神狀態(tài)測試表(MMSE)評分變化: 主要反映受試者的一般認知狀況，包括結構模仿、注意力和計算力、即刻回憶、心算、語言、時間與地點定向，滿分30分，如文盲小于17分、小學小于20分、中學以上小于24分可考慮有癡呆。② 觀察2組患者治療前后蒙特利爾認知評估(MoCA)評分變化: MoCA量表對計算和定向力、抽象思維、視結構技能、語言、記憶、執(zhí)行功能、注意與集中評估，共30分。③ 觀察2組患者治療前后血漿可溶性糖基化終末產物受體(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受體相關蛋白1(sLRP-1)變化: 分別于治療前后采集2組患者外周靜脈血3 mL, 以3 000 r/min離心12 min, 分離血清，置于-20 ℃下保存待測，采用ELISA法測定其含量。④ 觀察2組治療期間不良反應發(fā)生情況: 分別于治療前后檢測患者肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)，且觀察治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2組患者治療前MMSE評分無顯著差異(P>0.05); 治療后2組均較治療前升高，且觀察組高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療前MoCA評分無顯著差異(P>0.05); 治療后2組均較治療前顯著升高(P<0.05), 觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。2組患者治療前血漿sRAGE、sLRP-1水平無顯著差異(P>0.05); 治療后血漿sRAGE顯著升高而sLRP-1顯著降低(P<0.05); 觀察組患者治療后血漿sRAGE顯著高于對照組，而sLRP-1顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。2組患者分別于治療前后檢測肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)，檢測顯示均發(fā)生異常，同時治療期間藥物均未發(fā)生明顯不良反應。

表1 2組治療前后MMSE評分及MoCA評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組治療前后血漿RAGE、sLRP-1變化比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

aMCI主要表現(xiàn)為記憶力下降，是具有發(fā)展成為AD的高風險的一種臨床狀態(tài)。中國老年癡呆中50%～70%為AD患者, 60歲以上老年人的發(fā)病率為0.56%, 主要表現(xiàn)為進行性加重的記憶減退、認知功能損害及精神癥狀，其主要病理特征是老年斑(SPs)和神經原纖維纏結(NFTs)[4]。β淀粉樣蛋白(Aβ)致病學說認為，各種原因所致的跨膜的β淀粉樣蛋白前體(APP)表達增加, Aβ生成增多，清除減少，致Aβ在腦組織內蓄積，形成老年斑是AD發(fā)病的基本過程。Hardy J等[5]認為Aβ跨血腦屏障的轉運異常是MCI發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。Aβ的跨血腦屏障轉運主要通過腦微血管內皮細胞(BMVECs)上的LRP-1及RAGE完成，其中LRP-1介導Aβ轉運出腦而RAGE介導Aβ轉運入腦[6]。

RAGE是一種多配體的膜受體，其與配體結合后可啟動多條信號轉導，從而引起細胞內炎癥反應和氧化應激等，致使細胞功能紊亂[7]。sRAGE為可溶性RAGE，通過競爭RAGE配體抑制RAGE的激活和信號轉導，干擾RAGE配體的增殖和成熟，干擾其他配體與受體的作用[8]。研究[9]表明, sRAGE在阿爾茨海默病、腫瘤、炎癥及糖尿病并發(fā)癥等疾病發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。在正常腦組織間液, Aβ的聚集受到嚴格調控, LRP-1是負責Aβ從腦組織向血液轉運的受體。LRP-1主要表達于血腦屏障內皮細胞，并且負責清除腦組織中的Aβ, 避免Aβ的聚集。研究[10-11]認為Aβ首先與LRP-1配體入α2-巨球蛋白、ApoE結合，以及LRP-1再與其高親和力配體結合開放活性活性通道，從而能夠將可溶性Aβ從腦內轉運到腦外。

銀杏葉片以銀杏葉為原料，主要含銀杏萜內酯和銀杏總黃酮，具有活血化瘀通絡功效?，F(xiàn)代藥理研究[12-15]表明，銀杏葉片藥理作用主要包括: ① 具有擴張動脈血管，清除自由基，以及抑制細胞膜脂質過氧化作用; ② 增強紅細胞的變形能力，降低過氧化脂質的產生，降低血液黏度，增加紅細胞超氧化物歧化酶活性，以及對腦細胞代謝和腦部循環(huán)具有較好的促進作用和改善作用。本研究結果表明，2組患者治療后MoCA評分增加，且觀察組患者治療后MoCA評分高于對照組，提示銀杏葉片可改善患者認知功能。

目前，臨床上尚無有關研究sRAGE、sLRP-1變化與aMCI間的相關性，且尚無報道有關藥物對aMCI患者治療后sRAGE、sLRP-1影響研究。

本研究通過初步研究表明, 2組患者治療后血漿sRAGE增加而sLRP-1降低，且觀察組患者治療后血漿sRAGE高于對照組 而LRP1低于對照組，但對其作用機制尚不十分清楚。

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Clinicaleffectofginkgoleaftabletsonclinicaloutcomesofpatientswithforgotten-typemildcognitiveimpairmentanditseffectonsolublereceptorforadvancedglycationendproductsandsolublelow-densitylipoproteinreceptor-associatedprotein1

GUWeixia1,XUJun2,ZHUANGZhiqing1,YEXingrong1,WANGMolan1,ZHUJun1

(1.DepartmentofNeurology,WutaishanHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225000; 2.DepartmentofNeurology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225000)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of ginkgo leaf tablets in patients with forgotten-type mild cognitive impairment (aMCI) and its effect on soluble glycosylated terminal product receptor (sRAGE) and soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1 (sLRP -1).MethodsA total of 124 patients with aMCI were divided into observation group (n=62) and control group (n=62), treated by nimodipine tablets (30 mg) three times a day, ginkgo leaf tablets for 3 times a day, respectively. The changes of MoCA score, levels of sRAGE, sLRP-1 and the occurrence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe scores of MoCA were improved in both groups after treatment, and the observation group improved more after treatment, and the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in plasma sRAGE and sLRP-1 levels between the two groups (P>0.05), but the plasma sRAGE increased and the sLRP-1 level decreased after treatment in two groups (P<0.05). Plasma sRAGE was higher in the treatment group than that in the control group, while the sLRP-1 level was lower than that in the control group (P<0.05).ConclusionGinkgo leaf tablets have a significant clinical effect for aMCI patients, which can increase level of plasma sRAGE and decrease sLRP-1.

ginkgo leaf tablets; forgotten-type mild cognitive dysfunction; efficacy; soluble glycosylated terminal product receptor; soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1

2017-07-14

江蘇省揚州市重點研發(fā)計劃-社會發(fā)展項目基金資助(YZ2015051)

莊志清

R 749.1

A

1672-2353(2017)24-027-03

10.7619/jcmp.201724008