鄒宇潔， 周 琪， 陳 瑾， 徐望明， 楊 菁

武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060

單側(cè)輸卵管切除術(shù)對(duì)異位妊娠患者卵巢儲(chǔ)備和IVF結(jié)局的影響*

鄒宇潔， 周 琪， 陳 瑾， 徐望明， 楊 菁

武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060

目的探討異位妊娠患者行輸卵管切除后對(duì)于卵巢儲(chǔ)備、卵巢反應(yīng)性和體外受精(IVF)結(jié)局的影響。方法選取行單側(cè)輸卵管切除術(shù)后行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的患者為手術(shù)組(n=85)，同期行IVF助孕的未行輸卵管手術(shù)的患者為對(duì)照組(n=68)。分析指標(biāo)包括卵巢儲(chǔ)備[抗苗勒氏管激素(AMH)、竇卵泡數(shù)(AFC)、血清基礎(chǔ)性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)]、卵巢反應(yīng)性以及IVF結(jié)局(Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率)。結(jié)果與對(duì)照組相比，手術(shù)組AMH水平下降(P<0.05)，AFC下降(P<0.05)，F(xiàn)SH、E2、FSH/E2比值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。手術(shù)組85名患者，進(jìn)一步對(duì)手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)卵巢功能進(jìn)行比較，結(jié)果表明，手術(shù)側(cè)卵巢AFC下降(P<0.05)，獲卵數(shù)和卵巢體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。手術(shù)組與對(duì)照組相比，Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論單側(cè)輸卵管切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備下降，但對(duì)卵巢反應(yīng)性和IVF結(jié)局無(wú)影響。

輸卵管切除術(shù)； 卵巢儲(chǔ)備； 卵巢反應(yīng)性； 體外受精-胚胎移植； 抗苗勒氏管激素

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，發(fā)病率約2%～3%，嚴(yán)重危害女性生命健康[1-2]。對(duì)于有明確手術(shù)指征的異位妊娠患者，其手術(shù)的具體術(shù)式包括輸卵管切除術(shù)和輸卵管保守手術(shù)兩種。在解剖上，輸卵管系膜內(nèi)有輸卵管動(dòng)靜脈與子宮、卵巢動(dòng)靜脈的吻合支[3]，那么，行輸卵管切除術(shù)是否會(huì)影響卵巢血液供應(yīng)及靜脈血回流，導(dǎo)致卵巢功能的減退？這個(gè)問(wèn)題一直是生殖醫(yī)學(xué)探討的熱點(diǎn)，既往研究尚未達(dá)成一致結(jié)論?；诖?，本研究以單側(cè)輸卵管切除術(shù)后行體外受精(invitrofertilization，IVF)助孕的患者為研究對(duì)象，分析其卵巢儲(chǔ)備、行超促排卵時(shí)卵巢反應(yīng)性及IVF結(jié)局，以期評(píng)價(jià)輸卵管切除術(shù)對(duì)于女性生育潛能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年3月至2016年12月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)的女性患者153名，時(shí)間跨度為手術(shù)后3～6個(gè)月。納入對(duì)象要求：①年齡不超過(guò)40歲；②月經(jīng)周期規(guī)律；③無(wú)婦科及內(nèi)分泌異常疾病，如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、閉經(jīng)等；④既往無(wú)卵巢手術(shù)病史或卵巢功能減退；⑤行長(zhǎng)方案促排卵治療。其中因異位妊娠行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)的患者納入手術(shù)組(n=85)，其余納入對(duì)照組(n=68)。本研究中納入患者取其促排移植新鮮胚胎的第1個(gè)周期進(jìn)行指標(biāo)分析。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) ①卵巢儲(chǔ)備相關(guān)指標(biāo)，包括抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)、血清基礎(chǔ)性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)。②卵巢反應(yīng)性相關(guān)指標(biāo)，包括促排卵治療中Gn總量和天數(shù)、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)和臨床妊娠率。

1.2.2 促排卵治療及體外受精方案 所有患者均采用本中心常規(guī)助孕技術(shù)長(zhǎng)方案超促排卵及常規(guī)IVF或卵母細(xì)胞單精子胞漿顯微注射技術(shù)(ICSI)[4]。超促排卵方案均為長(zhǎng)方案，于前次月經(jīng)21 d左右開始每日注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRHa)0.1 mg，月經(jīng)第5～8天起肌肉注射促性腺激素(gonadotrophin，Gn)112.5～225 U/d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn劑量，當(dāng)陰道B超監(jiān)測(cè)約至少2個(gè)以上的卵泡平均直徑≥18 mm時(shí)，肌肉注射HCG 8 000～10 000 U，35 h左右取卵。受精后培養(yǎng)至D3天，評(píng)估胚胎質(zhì)量，包含6個(gè)以上均勻一致的卵裂球且細(xì)胞碎片小于20%的胚胎定義為優(yōu)質(zhì)胚胎[5]。移植后12～14 d檢測(cè)血HCG>10 U/L，2周后B超下見孕囊確定為臨床妊娠，臨床妊娠率定義為移植后30 d臨床妊娠的周期數(shù)/總周期數(shù)×100%。

1.2.3 竇卵泡數(shù)測(cè)定 月經(jīng)來(lái)潮第2～3天經(jīng)陰道超聲(GE LOGIQ p3 EXPERT彩色多普勒超聲診斷儀)檢測(cè)子宮及附件情況，統(tǒng)計(jì)卵巢體積和竇卵泡數(shù)。平均卵巢體積計(jì)算為π/6×長(zhǎng)度(cm)×寬度(cm)×厚度(cm)。

1.2.4 激素指標(biāo)測(cè)定 月經(jīng)來(lái)潮第2～4天檢測(cè)基礎(chǔ)性激素水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定血清中卵巢刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizinghormone，LH)、雌二醇(E2)和AMH水平(ADIVA Centaur，美國(guó))。促排卵周期測(cè)量E2峰值水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本臨床資料比較

手術(shù)組與對(duì)照組相比，納入患者的年齡、BMI、不孕年限、不孕原因和助孕方式等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 153例患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical information of 153 patients (±s)

2.2 輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢儲(chǔ)備的影響

手術(shù)組與對(duì)照組相比，AMH水平下降，AFC減少，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組間血清基礎(chǔ)性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢儲(chǔ)備的影響比較Table 2 Comparison of effect of salpingectomy

2.3 手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)卵巢儲(chǔ)備比較

比較手術(shù)組85名患者手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)的卵巢功能，結(jié)果表明，手術(shù)側(cè)卵巢AFC減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而獲卵數(shù)和卵巢體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.4 輸卵管切除術(shù)對(duì)于促排卵過(guò)程卵巢反應(yīng)性的影響

手術(shù)組與對(duì)照組相比，Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表3 手術(shù)組患者手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)卵巢儲(chǔ)備比較Table 3 Comparison of ovarian reserve of operated and non-operated side in the patients of the surgery group(n=85，±s)

表4 輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢反應(yīng)性的影響Table 4 Comparison of effect of salpingectomy on ovarian response(±s)

3 討論

解剖學(xué)上，子宮動(dòng)脈上支運(yùn)行至宮角處分為宮底支、卵巢支和輸卵管支，輸卵管系膜內(nèi)有輸卵管動(dòng)靜脈與子宮、卵巢動(dòng)靜脈的吻合支。從解剖學(xué)角度推論，輸卵管切除術(shù)很可能會(huì)影響卵巢血液供應(yīng)及靜脈血回流，導(dǎo)致卵巢功能的減退。但在術(shù)式的選擇上需權(quán)衡利弊，一方面，輸卵管切除術(shù)可最大程度在肉眼可見范圍內(nèi)切除異位妊娠病灶，而輸卵管保守手術(shù)不排除有持續(xù)性宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)；而另一方面，年輕女性患者尚考慮有生育要求，輸卵管切除術(shù)是否會(huì)影響卵巢血供，或術(shù)后產(chǎn)生粘連、局部瘢痕化，進(jìn)而影響卵巢儲(chǔ)備和IVF結(jié)局呢？關(guān)于此問(wèn)題，一直是生殖領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)，結(jié)論不一。有研究認(rèn)為，輸卵管切除術(shù)會(huì)降低年輕女性的卵巢儲(chǔ)備[6]，也有學(xué)者提出，輸卵管切除術(shù)后IVF助孕時(shí)卵巢反應(yīng)性和IVF結(jié)局并未受到不利影響[7]。

本研究針對(duì)以上問(wèn)題，從兩個(gè)層次進(jìn)行了探索。在第一部分研究中，以單側(cè)輸卵管切除術(shù)后的患者為研究對(duì)象，以同期非卵巢因素就診的不孕癥患者為對(duì)照，探討輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢儲(chǔ)備是否有不利影響，并同時(shí)針對(duì)同一個(gè)體，對(duì)輸卵管切除側(cè)與非切除側(cè)的卵巢儲(chǔ)備進(jìn)一步分析。結(jié)果表明，輸卵管切除術(shù)可導(dǎo)致AMH水平和AFC下降，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備產(chǎn)生不利影響。關(guān)于血清基礎(chǔ)性激素水平(FSH，E2，F(xiàn)SH/E2比值)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能是由于血FSH水平指標(biāo)反映卵巢功能延時(shí)性的局限所致。

評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)眾多，包括AMH水平、竇卵泡數(shù)、血FSH水平，F(xiàn)SH/E2比值等[8-9]。其中，AFC是指早卵泡期陰道超聲下測(cè)量直徑2～10 mm的竇卵泡數(shù)目，是反映卵巢儲(chǔ)備的直接指標(biāo)，但超聲測(cè)量具有時(shí)限性和測(cè)量主觀性。血FSH水平在臨床上也常用于評(píng)價(jià)卵巢功能，但存在波動(dòng)性較大，反映卵巢功能延時(shí)性的局限。相比之下，AMH特異性表達(dá)在卵巢竇前卵泡和小卵泡的顆粒細(xì)胞，并在整個(gè)月經(jīng)期水平相對(duì)穩(wěn)定，是目前臨床公認(rèn)的評(píng)價(jià)卵巢功能的兼具敏感性和特異性的指標(biāo)。以往研究中，關(guān)于輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢功能指標(biāo)的影響主要納入AFC和血FSH指標(biāo)，本研究增加測(cè)量AMH指標(biāo)，反映卵巢儲(chǔ)備的穩(wěn)定性和敏感性更強(qiáng)，聯(lián)合AFC和血FSH水平分析，結(jié)果更有說(shuō)服力。

李柳銘等[10]研究表明，行單側(cè)輸卵管切除術(shù)的患者術(shù)側(cè)卵巢月經(jīng)D3卵巢基質(zhì)血流的搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮期峰流速(PSV)及hCG注射日(dhCG)PI與健側(cè)卵巢相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但術(shù)側(cè)卵巢D3血流阻力指數(shù)(RI)、RI(dhCG)明顯大于健側(cè)卵巢，PSV(dhCG)則明顯小于健側(cè)卵巢。本研究對(duì)手術(shù)組85名患者的手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)卵巢功能進(jìn)行比較，結(jié)果表明，AFC下降(P<0.05)，而獲卵數(shù)和卵巢體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。推測(cè)手術(shù)側(cè)卵巢血供受到影響，卵巢儲(chǔ)備功能下降。一方面行輸卵管切除術(shù)后，輸卵管系膜內(nèi)血供直接減少，另一方面，手術(shù)部位炎癥創(chuàng)傷，或術(shù)后的粘連、局部瘢痕化，可進(jìn)一步影響卵巢的血供，直接致使卵巢皮質(zhì)內(nèi)生長(zhǎng)和發(fā)育中的卵泡得不到營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降。

Gelbaya等[11]研究表明，因輸卵管積水指征預(yù)防性切除輸卵管后，與對(duì)照組相比，D2血FSH水平升高，IVF獲卵數(shù)、E2峰值水平下降。Gelbaya等認(rèn)為輸卵管切除術(shù)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生了不利影響，但因?yàn)槿コ溯斅压芊e水的不利因素，臨床妊娠率無(wú)明顯下降。Ye等[12]研究表明輸卵管切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致AMH水平和AFC下降，但對(duì)于卵巢反應(yīng)性指標(biāo)，包括Gn用量、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)無(wú)明顯差異，本研究結(jié)果與之一致。2017年一項(xiàng)來(lái)自于諾丁漢大學(xué)[13]的Meta分析篩選納入8個(gè)研究，包括2個(gè)回顧性研究、3個(gè)前瞻性研究、2個(gè)RCT和1個(gè)橫斷面研究，時(shí)間跨度為輸卵管切除術(shù)后3～18個(gè)月。納入的研究根據(jù)對(duì)照的選取分為兩組，以自身術(shù)前術(shù)后為對(duì)比的為組1，選取一般對(duì)照為組2。Meta分析結(jié)果表明，無(wú)論組1或組2，輸卵管切除術(shù)對(duì)AMH水平、血FSH和AFC無(wú)影響。作者進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表明，行單側(cè)或雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，抑或以40歲為年齡界限，40歲以上與40歲以下人群行輸卵管切除術(shù)均對(duì)AMH、血FSH和AFC無(wú)影響，這與本研究結(jié)果不完全一致，不排除該Meta分析納入高質(zhì)量RCT偏少，以回顧性研究和前瞻性研究為主，混雜因素有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾。

本文第二部分研究中，進(jìn)一步探索輸卵管切除術(shù)后對(duì)于促排卵過(guò)程中卵巢反應(yīng)性和IVF結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組與對(duì)照組相比，無(wú)論Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2016年發(fā)表于Fertility Sterility雜志的一項(xiàng)Meta分析[14]，就這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了探討。研究共納入1 581名患者，包括12個(gè)回顧性研究和6個(gè)前瞻性研究。從手術(shù)指征上分類，7個(gè)研究的手術(shù)指征為單純輸卵管積水，5個(gè)為單純異位妊娠，7個(gè)為既有積水也有異位妊娠的混合指征。分析指標(biāo)包括Gn總量、E2峰值水平、獲卵數(shù)和臨床妊娠率。Meta分析結(jié)果表明，納入的18項(xiàng)研究綜合分析，輸卵管切除術(shù)不影響E2水平、Gn用量、獲卵數(shù)和妊娠率。這與本項(xiàng)研究結(jié)果基本一致。作者進(jìn)而按照對(duì)照選取類型以及手術(shù)指征進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均表明，輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢反應(yīng)和IVF結(jié)局無(wú)不利影響。

綜上所述，異位妊娠患者行單側(cè)輸卵管切除術(shù)短期內(nèi)不影響卵巢儲(chǔ)備和卵巢反應(yīng)性。分析其原因，可能是由于切除輸卵管系膜阻斷的血供量不足以引起卵巢的功能性改變，或者卵巢其余供應(yīng)血管代償性增生增強(qiáng)血供后的綜合結(jié)果。當(dāng)然，由于本次研究對(duì)象是在行輸卵管切除術(shù)后3～6個(gè)月納入研究中，時(shí)間相對(duì)較短，反映的是短期內(nèi)卵巢功能和反應(yīng)性的改變。至于輸卵管切除術(shù)對(duì)于卵巢功能的遠(yuǎn)期影響的報(bào)道并不多見，2017年一項(xiàng)來(lái)自意大利的研究結(jié)果表明[15]，全子宮切除時(shí)預(yù)防性切除輸卵管在3～5年內(nèi)并不影響卵巢儲(chǔ)備。但由于納入患者平均年齡49歲，檢測(cè)AMH基線水平極低，所以，得出的結(jié)論并不適合年輕女性患者，未來(lái)還需要更多循證等級(jí)良好的遠(yuǎn)期研究和隨訪。

對(duì)于每個(gè)患者個(gè)體，我們?cè)谑中g(shù)中仍然需要做到小心謹(jǐn)慎，盡可能減少對(duì)卵巢損傷。包括靠近輸卵管系膜側(cè)而不是卵巢側(cè)進(jìn)行切除，盡可能保留部分系膜血供；選用熱損傷小的手術(shù)器械，如超聲刀熱損傷最小，雙極次之，單極電凝鉤最大，盡可能減小卵巢的損傷，盡可能保留卵巢功能，維持患者生育力。

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EffectofUnilateralSalpingectomyonOvarianReserveandIVFOutcomeofEctopicPregnancyPatients

Zou Yujie，Zhou Qi，Chen Jinetal

ReproductiveMedicineCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

ObjectiveTo discuss the effect of salpingectomy on ovarian reserve，ovarian response and IVF outcome for patients with ectopic pregnancy.MethodsEighty-five females for IVF-ET after salpingectomy were selected as surgery group，and other 68 females for IVF-ET without salpingectomy served as controls.The ovarian reserve was analyzed by determining anti-Müllerian hormone(AMH)level，AFC，basal serum FSH level，E2level and FSH/E2ratio.We also analyzed the ovarian response indexes including Gn dosage，days of Gn usage，endometrium thickness on the HCG day，E2peak level，number of oocytes retrieved，number of good quality embryos and clinical pregnancy rates.ResultsAs compared with control group，AMH level and AFC were significantly decreased in surgery group(bothP<0.05)，while no significant differences in basal FSH level，E2level and FSH/E2ratio were found(P>0.05).As for 85 females in surgery group，AFC was significantly decreased on the operated side of ovary as compared with that on the healthy side，while no significant differences in ovary size and number of oocytes retrieved were found.There were no significant differences in Gn dosage，days of Gn usage，endometrium thickness on the HCG day，E2peak level，number of oocytes retrieved，number of good quality embryos and clinical pregnancy rates between surgery group and control group(P>0.05).ConclusionUnilateral salpingectomy could lead to a decrease in ovarian reserve while it exerts no effect on ovarian response or IVF outcomes.

salpingectomy； ovarian reserve； ovarian response；invitrofertilization-embryo transfer； anti-Müllerian hormone

*湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2016CFB352)；湖北省衛(wèi)生計(jì)生委面上項(xiàng)目(No.WJ2017M011)

鄒宇潔，女，1989年生，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，E-mail：543011265@qq.com

R713.7

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.015

(2017-06-14 收稿)