王兆潔,余 諾, 孟周琪, 劉子瀟, MACHARIA Daniel K, 胡俊青, 陳志鋼

(東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 纖維材料改性國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620)

青年園地

半導(dǎo)體光熱轉(zhuǎn)換納米材料的研究進(jìn)展

王兆潔,余 諾, 孟周琪, 劉子瀟, MACHARIA Daniel K, 胡俊青, 陳志鋼

(東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 纖維材料改性國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620)

癌癥已成為嚴(yán)重威脅人們健康的頭號(hào)殺手，傳統(tǒng)的癌癥治療技術(shù)存在很多的局限和不足，所以亟需開發(fā)一種新型的治療技術(shù)。目前，近紅外光驅(qū)動(dòng)的光熱消融治療已經(jīng)被認(rèn)為是一種有效的癌癥治療技術(shù)，該技術(shù)的發(fā)展關(guān)鍵是研發(fā)高效且生物相容性好的光熱轉(zhuǎn)換試劑。半導(dǎo)體光熱轉(zhuǎn)換試劑具有價(jià)格低廉、光熱轉(zhuǎn)換效率高等優(yōu)點(diǎn)，引起了廣泛關(guān)注。總結(jié)了近年來(lái)半導(dǎo)體光熱轉(zhuǎn)換試劑的研究進(jìn)展，主要包括銅基(CuS、Cu9S5和CuSe等)和鎢基(W18O49、CsxWO3和WS2等)半導(dǎo)體。另外，還介紹了半導(dǎo)體多功能光熱試劑(如G-CuS-DOX和FeS2-350等)在化療/熱療或者成像/治療一體化方面的進(jìn)展。最后，指出了目前存在的問(wèn)題和發(fā)展方向。

癌癥；光熱治療；光熱試劑；半導(dǎo)體；多功能

1 前 言

據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2015年新增約429.2萬(wàn)癌癥病例，癌癥死亡病例或超過(guò)281.4萬(wàn)。也就是說(shuō)，平均每天有近1.2萬(wàn)人被確診患癌癥，7000多人因患癌死亡。癌癥已經(jīng)成為中國(guó)首要的致死病因，同時(shí)也是一個(gè)主要的公共健康問(wèn)題[1]。目前，傳統(tǒng)的癌癥治療技術(shù)主要有手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療和中醫(yī)治療等[2,3]。這些技術(shù)在癌癥治療方面取得了重大進(jìn)展，但還存在許多不足，例如化療有很大的毒副作用，手術(shù)治療后很容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，還非常有必要發(fā)展新技術(shù)來(lái)治療癌癥。最近，近紅外光驅(qū)動(dòng)的光熱治療技術(shù)吸引了國(guó)內(nèi)外高度關(guān)注，其治療原理如下：開發(fā)光熱納米試劑，并將試劑通過(guò)瘤內(nèi)注射或者尾靜脈注射到達(dá)腫瘤部位，再用近紅外激光透過(guò)皮膚來(lái)照射腫瘤，瘤內(nèi)的光熱材料吸收近紅外光產(chǎn)生熱，使得癌細(xì)胞溫度升高，當(dāng)癌細(xì)胞溫度升高到45 ℃時(shí)，保持10～20 min癌細(xì)胞就會(huì)消融。波長(zhǎng)范圍為700～1100 nm的近紅外激光，對(duì)生物組織的穿透能力非常強(qiáng)，并且穿透過(guò)程中光的衰減很小，是在光熱治療領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用的一種重要光源[4]。而使用近紅外光熱治療的一個(gè)先決條件是開發(fā)高效的、生物兼容性好的、具有靶向性的近紅外光熱轉(zhuǎn)換材料。

目前，研究最為廣泛的光熱轉(zhuǎn)換材料主要有4類，分別是貴金屬、有機(jī)聚合物、碳基納米材料和半導(dǎo)體化合物。貴金屬材料主要有金[5-8]、鈀[9]、銀[10]等納米材料。有機(jī)化合物光熱轉(zhuǎn)換材料常用于增強(qiáng)激光光熱治療效果，主要有有機(jī)染料[11]，導(dǎo)電聚合物[12]和多巴胺-黑色素[13]等納米材料。碳基納米材料主要分為石墨烯類納米光熱材料[14-16]和碳納米管類光熱材料[17-19]。半導(dǎo)體化合物具有成本低廉、制備簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、形貌可調(diào)、易于功能化等優(yōu)點(diǎn)，成為研究者廣泛關(guān)注和研究的一類光熱轉(zhuǎn)換材料。當(dāng)前納米半導(dǎo)體光熱轉(zhuǎn)換材料主要有硫?qū)巽~基化合物和鎢氧化物。本文重點(diǎn)介紹本團(tuán)隊(duì)制備的半導(dǎo)體基光熱材料的研究進(jìn)展。

2 半導(dǎo)體基光熱材料的可控制備

2.1 銅基半導(dǎo)體

在半導(dǎo)體納米材料中，硫化銅首先被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)的近紅外吸收特性，從而被最早用作光熱試劑。在2010年，美國(guó)德克薩斯大學(xué)的陳偉教授[20]制備了硫化銅納米顆粒，這種顆粒的直徑約3 nm。該CuS納米晶在870 nm處吸收最強(qiáng)，在808 nm激光(功率密度為24 W/cm2)的照射下，10 min內(nèi)可以使硫化銅水溶液(770 μM)升高12 ℃左右。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明，該硫化銅(400 μM)用40 W/cm2的激光照射5 min，可以將癌細(xì)胞完全殺死。但是該研究中實(shí)驗(yàn)所使用的808 nm的激光功率密度(24和40 W/cm2)遠(yuǎn)高于美國(guó)激光安全規(guī)定的功率密度(808 nm激光強(qiáng)度：0.33 W/cm2)[21]。

為了提高CuS的光熱效率同時(shí)降低激光使用強(qiáng)度，本團(tuán)隊(duì)通過(guò)水熱法一步合成了一種新型的CuS花狀超結(jié)構(gòu)材料[22]。這種材料由六方片狀CuS單元構(gòu)成，這些單元可以作為光學(xué)反射鏡來(lái)增強(qiáng)材料對(duì)入射光的吸收性能，并且該材料的尺寸(～1 μm)接近980 nm激光的波長(zhǎng)，因此該溶液在980 nm激光激發(fā)下可以有效的吸收和散射光，所以超結(jié)構(gòu)在整個(gè)波長(zhǎng)區(qū)域的吸收值大約為其構(gòu)筑單元(六方片狀CuS)的2倍。在980 nm激光(功率密度～0.51 W/cm2)照射下，5 min時(shí)CuS超結(jié)構(gòu)水分散液(0.07 mg/mL)升高了11 ℃。另外，把雞皮遮擋在CuS 超結(jié)構(gòu)水分散液的表面時(shí)，溫度在5 min時(shí)仍升高了10.7 ℃。將CuS超結(jié)構(gòu)注入小鼠腫瘤內(nèi)，在低功率的980 nm激光照射10 min后，癌細(xì)胞可被有效地消融(圖1)。

圖1 CuS超結(jié)構(gòu)納米材料吸收增強(qiáng)機(jī)理圖與光熱轉(zhuǎn)換性能[22]Fig.1 Schematic of absorption enhancement mechanism and the photothermal effect of CuS superstructure[22]

由于CuS超結(jié)構(gòu)粒徑(～1 μm)較大，將來(lái)難以用于靜脈注射。為了解決這個(gè)問(wèn)題，本團(tuán)隊(duì)又通過(guò)高溫?zé)峤狻潴w交換聯(lián)用的方法制備了尺寸更小的親水性Cu9S5納米片(～70 nm×13 nm)[23]。和尺寸相近的金納米棒相比，這種Cu9S5納米片的消光系數(shù)較高(例：在980 nm處的消光系數(shù)為 ～1.2×109M-1cm-1)，這是因?yàn)镃u9S5納米片是一種空穴摻雜的半導(dǎo)體材料，其p型載流子具有強(qiáng)烈的表面等離子共振吸收，這種吸收類似于貴金屬納米光熱轉(zhuǎn)換材料的表面吸收。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在980 nm激光照射下，該Cu9S5納米片的光熱轉(zhuǎn)換效率高達(dá)25.7%，略高于金納米棒(23.7%)。

本團(tuán)隊(duì)前期的工作主要以高分子為配體合成納米材料。相對(duì)于高分子，蛋白質(zhì)具有更好的生物相容性，為了提高CuS的生物相容性，本團(tuán)隊(duì)以雞蛋清為表面配體在37 ℃利用共沉淀法合成了CuS量子點(diǎn)[24]。CuS量子點(diǎn)尺寸約7.1 ± 0.6 nm，并具有很強(qiáng)的近紅外吸收能力。在980 nm激光(～0.44 W/cm2)照射下，量子點(diǎn)水溶液(0.25～1.0 mg/mL)在8 min內(nèi)可以升溫17.2～37.4 ℃，其光熱轉(zhuǎn)化效率達(dá)到47.2%，這種CuS量子點(diǎn)具有較低的細(xì)胞毒性(圖2)。將CuS量子點(diǎn)的PBS溶液(0.75 mg/mL, 100 μL)注入小鼠腫瘤部位，在980 nm激光(0.44 W/cm2)激發(fā)下，腫瘤表面溫度開始迅速升高，在30 s時(shí)達(dá)到50 ℃，在4 min內(nèi)，腫瘤區(qū)域溫度達(dá)到了56 ℃，能快速的消融癌細(xì)胞。因此，該CuS量子點(diǎn)能作為一種有效的、生物相容性好的光熱試劑。另外，本團(tuán)隊(duì)還制備了半胱氨酸包裹的CuS(Cys-CuS)納米顆粒，并進(jìn)行腫瘤細(xì)胞的光熱治療，其光熱轉(zhuǎn)換效率高達(dá)38%[25]。

圖2 CuS量子點(diǎn)的TEM照片，光熱轉(zhuǎn)換性能和癌細(xì)胞的光熱消融效果[24]Fig.2 TEM image, photothermal effect of CuS QDs, and the results of photothermal ablation of cancer cells[24]

Cu/S比會(huì)影響CuS的尺寸和光熱性能，本團(tuán)隊(duì)用水/乙醇/聚乙二醇作為溶劑，通過(guò)溶劑熱法制備了多種CuS光熱材料[26]。當(dāng)Cu/S摩爾比從1/5增加到1/1時(shí)，CuS的形貌從類八面體顆粒轉(zhuǎn)化為納米片甚至納米顆粒，當(dāng)Cu/S為1/1時(shí)，得到的樣品具有尺寸小(～40 nm)、親水性好和近紅外區(qū)吸收強(qiáng)等特點(diǎn)，展現(xiàn)了最佳的光熱轉(zhuǎn)換性能。

另外，Hessel等[27]制備了Cu2-xSe納米晶體(直徑約16 nm)，該材料展現(xiàn)了強(qiáng)的近紅外吸收性能，當(dāng)用800 nm激光照射時(shí)，其光熱轉(zhuǎn)換效率為22%，與金納米棒和金納米殼的光熱轉(zhuǎn)換效率相當(dāng)。

2.2 鎢基半導(dǎo)體

在2013年以前，科研人員僅僅發(fā)現(xiàn)銅基納米材料具有強(qiáng)的近紅外吸收和光熱轉(zhuǎn)換性能，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氧化物半導(dǎo)體也具有這些性能。2013年，本團(tuán)隊(duì)以WO3半導(dǎo)體為范例，在其晶格中引入氧空位，首次獲得一種W18O49納米線光熱轉(zhuǎn)換試劑[28]。這種W18O49納米線是通過(guò)水熱處理WCl6的PEG-乙醇混合溶劑來(lái)獲得，其長(zhǎng)度約為50 nm，厚度僅為～1 nm[28]。W18O49納米材料具有氧缺陷導(dǎo)致的強(qiáng)等離子共振，因此在近紅外區(qū)域具有很強(qiáng)的光吸收。在980 nm激光(功率密度為0.72 W/cm2)激發(fā)下，W18O49納米線的水溶液(2.0 g/L)可從室溫20 ℃迅速升溫到55.8 ℃。將W18O49納米線的水溶液注入小鼠腫瘤內(nèi)，在低功率(0.72 W/cm2)的980 nm激光激發(fā)下，小鼠腫瘤的表面溫度在30 s時(shí)升溫到44.5 ℃，60 s時(shí)升溫到49.1 ℃，120 s后溫度保持在50.0 ± 0.5 ℃(圖3)。對(duì)比之下，如果僅僅注入NaCl水溶液，腫瘤表面溫度升溫不超過(guò)1.5 ℃。更重要的是，本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)注入W18O49納米線并光照10 min后，小鼠體內(nèi)癌細(xì)胞被完全消融，這說(shuō)明了W18O49納米線具有很好的癌癥治療應(yīng)用前景。

為了進(jìn)一步提高其光熱性能，本團(tuán)隊(duì)嘗試調(diào)節(jié)W18O49納米線的長(zhǎng)度。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)納米線長(zhǎng)度到達(dá)800～1000 nm的時(shí)候，也就是接近于980 nm激光波長(zhǎng)時(shí)，近紅外吸收和光熱性能優(yōu)于W18O49-50納米線[29]。在0.72 W/cm2的980 nm激光照射下，5 min內(nèi)W18O49-800納米線溶液溫度升高了35.2 ℃，而W18O49-50納米線溶液只升高了25.6 ℃。將W18O49-800納米線水溶液注入小鼠腫瘤部位，在980 nm激光(0.72 W/cm2)激發(fā)下，腫瘤表面溫度從體溫35 ℃開始迅速升高，在60 s時(shí)達(dá)到43.9 ℃，在120 s時(shí)達(dá)到46.9 ℃，隨后逐漸平緩上升并在370 s后平衡在48.5 ± 0.3 ℃。光照10 min后，小鼠體內(nèi)癌細(xì)胞完全被消融。

需要說(shuō)明的是，W18O49納米線的光熱性能來(lái)源其氧缺陷，但是在高溫和氧氣條件下氧缺陷容易消失導(dǎo)致其光熱性能衰減。為了進(jìn)一步增加W18O49納米線的光熱穩(wěn)定性，本團(tuán)隊(duì)在W18O49中摻入了Cs元素，通過(guò)溶劑熱-聚乙二醇化兩步法制備了親水性的CsxWO3納米棒，這些納米棒有較好的生物兼容性，且在近紅外區(qū)域(700～1100 nm)展現(xiàn)了強(qiáng)的光吸收特性[30]。在915 nm(0.72 W/cm2)激光激發(fā)下，W18O49納米線7天循環(huán)試驗(yàn)后光熱性能幾乎消失；但是CsxWO3納米棒(1.0 mg/mL)7天循環(huán)試驗(yàn)中升溫穩(wěn)定不變(升溫27.4 ℃)，表明其具有良好的光熱穩(wěn)定性。以CsxWO3納米棒作為標(biāo)準(zhǔn)光熱試劑，也對(duì)比了915 nm和980 nm激光的過(guò)熱和穿透效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)915 nm激光具有更低的過(guò)熱效應(yīng)和更好的穿透性，在動(dòng)物腫瘤治療中具有更好的應(yīng)用價(jià)值。

圖3 W18O49納米線的TEM照片、光吸收和激光照射下腫瘤溫度變化情況[28]Fig.3 TEM image, absorption spectrum of W18O49 nanowires, and the plots of the temperature within the irradiated tumor area in two mice injected respectively with saline solution and W18O49 nanowires solution as a function of irradiation time[28]

另外，本團(tuán)隊(duì)還制備了WS2納米線，也具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能[31]。具有獨(dú)特缺陷結(jié)構(gòu)的鎢基半導(dǎo)體納米材料的光熱性能研究剛剛起步，很多性質(zhì)如光熱轉(zhuǎn)換效率、穩(wěn)定性、生物相容性等都有待深入研究。

3 半導(dǎo)體多功能光熱轉(zhuǎn)換材料

為了克服單一光熱治療的不足，需要進(jìn)一步開發(fā)新的多功能納米材料，對(duì)腫瘤進(jìn)行聯(lián)合治療，提高治療效果并降低毒副作用。

3.1 熱療-化療的協(xié)同治療

光熱轉(zhuǎn)換材料與藥物載體的復(fù)合結(jié)構(gòu)，既能負(fù)載抗癌藥物用于腫瘤的化療，又能將光能轉(zhuǎn)換成熱能，進(jìn)行光熱治療。熱療和化療的聯(lián)合治療對(duì)多種實(shí)體瘤都具有協(xié)同增強(qiáng)的效果[32-35]。例如，在SiO2表面包覆上Au后，形成SiO2空心球@Au球殼結(jié)構(gòu)，再在其表面偶聯(lián)上轉(zhuǎn)鐵蛋白，并負(fù)載抗癌藥物；研究表明，在近紅外激光激發(fā)下，光熱治療聯(lián)合化療具有協(xié)同增強(qiáng)的效應(yīng)；靶向配體的作用可以增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累，從而提高癌癥治療效果和減少非特異性的副作用[35]。

為了進(jìn)一步降低CuS納米材料的細(xì)胞毒性，提高其生物相容性，本團(tuán)隊(duì)先后制備了Cu9S5@mSiO2-PEG[36]和Cu2-xSe@mSiO2-PEG[37]核殼納米結(jié)構(gòu)，其中Cu9S5和Cu2-xSe具有光熱轉(zhuǎn)換性能，介孔SiO2作為殼層可用于包裹藥物，PEG外殼可改善生物兼容性。將它們負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)后用于癌癥治療。例如，每1 mg的Cu9S5@mSiO2-PEG可以負(fù)載160 μg的DOX(包封率為63.8%；負(fù)載率為13.76%)，具有持續(xù)的和pH敏感的藥物緩釋性能，并能有效的將DOX轉(zhuǎn)運(yùn)至癌細(xì)胞內(nèi)，因此是一種有效的抗癌藥物載體；在980 nm激光(輸出功率密度為0.72 W/cm2)照射下，將0.15 mL的該材料(450 μg/mL)注射到小鼠的背部皮下組織，溫度升高非常迅速，2 min內(nèi)，從29.8 ℃升高到56.7 ℃，該溫度下若保持10 min以上足以殺死腫瘤細(xì)胞。兩種材料的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表明：光熱和化學(xué)治療組合到一起，展現(xiàn)了比單一方法更好的癌癥治療效果。

為了改善治療效果和智能性，最近本團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并開發(fā)了一種具有熱響應(yīng)(LCST=42 ℃)的納米凝膠(縮寫為G)，并在其中負(fù)載了光熱材料CuS和抗癌藥DOX，從而得到一種具有“光開關(guān)”效應(yīng)的智能微膠囊(G-CuS-DOX)(圖4)[38]。將該微膠囊注入到小鼠體內(nèi)或者直接到腫瘤部位，無(wú)光照射時(shí)該微膠囊在人體生理溫度變化范圍(37～42 ℃)內(nèi)不會(huì)自發(fā)釋藥，避免了化療的副作用。當(dāng)微膠囊到達(dá)腫瘤部位，用近紅外激光精確定位照射腫瘤，腫瘤內(nèi)的微膠囊會(huì)吸收光產(chǎn)生熱，導(dǎo)致腫瘤溫度升高(～47 ℃)，從而具有光熱治療作用(圖5a)。同時(shí)，腫瘤部位的高溫(>42 ℃)促使該部位微膠囊釋放藥物，而且在體外通過(guò)調(diào)節(jié)激光(功率/輻照時(shí)間)可控制腫瘤部位的藥物濃度，帶來(lái)了部位選擇性的化學(xué)治療，從而極大地提高藥物的利用率，減小了藥物的毒副作用(圖5a)。這種可控的光熱/化學(xué)聯(lián)合治療方式可有效殺死體內(nèi)癌細(xì)胞，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)24天治療后，可以消除小鼠腫瘤，其治療效果優(yōu)于單一的光熱或者化療效果(圖5b)。此外，本團(tuán)隊(duì)還合成了全高分子的智能凝膠(PNA-CS-PPy-DOX)作為一種新型的近紅外光驅(qū)動(dòng)的給藥系統(tǒng)[39]。用聚吡咯(PPy)為光熱試劑，用低臨界溫度為42 ℃的PNA-殼聚糖(PNA-CS)做載體，以DOX作為抗癌藥物。PNA-CS-PPy-DOX水溶液在600～1100 nm處有很強(qiáng)的吸收，在915 nm激光照射下，5 min內(nèi)可以升高7.4～35.3 ℃(PPy: 1～20 ppm)，展現(xiàn)了良好的光熱轉(zhuǎn)換性能。同時(shí)，當(dāng)溫度升高到42 ℃以上時(shí)，溫度響應(yīng)的載體會(huì)收縮，使藥物得到釋放。因此，這些研究對(duì)未來(lái)惡性腫瘤的無(wú)/低副作用治療具有重要意義。

圖4 智能納米膠囊(G-CuS-DOX)的合成過(guò)程和形貌[38]Fig.4 Synthesis process and morphology of G-CuS-DOX[38]

圖5 G-CuS-DOX用于腫瘤治療示意圖(a)；24天治療過(guò)程中腫瘤體積變化(b)[38]Fig.5 Cancer therapy diagram of G-CuS-DOX (a)； Tumor growth curves during 24 days (b) [38]

3.2 “診療一體化”的光熱試劑

癌癥的診斷和治療在傳統(tǒng)臨床應(yīng)用中是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程，因此，針對(duì)癌癥的診斷與治療過(guò)程相互分離且診治效率低下的問(wèn)題，近年來(lái)興起了一種全新的醫(yī)療處理方式—診斷治療一體化。

將光學(xué)和磁性納米粒子的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域結(jié)合可產(chǎn)生意想不到的效果。本團(tuán)隊(duì)制備了親水性的Fe3O4@Cu9S8核殼結(jié)構(gòu)納米材料，并研究了它的弛豫率以及光熱轉(zhuǎn)換能力[40]。該親水性的納米材料具有非常高的橫向弛豫率(r2)以及高的比值，具有很強(qiáng)T2增強(qiáng)造影效果；同時(shí)該核殼結(jié)構(gòu)的納米材料的光熱轉(zhuǎn)換效率可以達(dá)到16%，能有效地用于光熱治療。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)體內(nèi)的T2增強(qiáng)核磁共振成像、近紅外熱成像以及光熱治療效果，評(píng)價(jià)了該超小的Fe3O4@Cu9S8核殼結(jié)構(gòu)納米材料的多功能效果。該多功能納米材料在小鼠體內(nèi)不僅僅具有很好的T2增強(qiáng)核磁共振成像和近紅外熱成像效果，而且還能有效地殺死癌細(xì)胞(圖6)。

圖6 Fe3O4@Cu9S8核殼結(jié)構(gòu)納米材料成像及光熱治療效果[40]Fig.6 The MR imaging and photothermal therapeutic effect of core-shell Fe3O4@Cu9S8[40]

陽(yáng)離子交換法可以合成傳統(tǒng)方法難以合成的納米復(fù)合物。劉莊教授課題組[41]用陽(yáng)離子交換法合成了多功能的MnSe@Bi2Se3核殼結(jié)構(gòu)，順磁性的MnSe核同時(shí)具有T1和T2增強(qiáng)的MR成像功能，Bi2Se3殼具有化療及近紅外光吸收功能，從而提高光熱治療效果，并且可以進(jìn)行CT成像，通過(guò)組合實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療的效果(圖7)。另外，劉莊教授課題組[42]通過(guò)陽(yáng)離子交換法合成了FeSe2/Bi2Se3納米結(jié)構(gòu)，通過(guò)調(diào)節(jié)Bi的含量，可以來(lái)調(diào)控FeSe2在Bi2Se3納米片上的濃度，經(jīng)PEG處理后，F(xiàn)eSe2/Bi2Se3-PEG具有很好的生物相容性。該納米結(jié)構(gòu)具有高的r2弛豫效應(yīng)，強(qiáng)烈的X射線和近紅外吸收能力，同時(shí)螯合了具有放射性的Cu64元素，所以FeSe2/Bi2Se3-PEG納米材料具有MRI/CT/PA/PET四模成像的功能，并且實(shí)現(xiàn)了放療和熱療的協(xié)同治療效果。

圖7 MnSe@Bi2Se3核殼結(jié)構(gòu)的多模成像及協(xié)同治療[41]Fig.7 Multimodal imaging and synergistic thermoradiotherapy of core-shell MnSe@Bi2Se3[41]

核殼結(jié)構(gòu)納米材料的制備過(guò)程非常復(fù)雜，單組分半導(dǎo)體納米顆粒制備相對(duì)更簡(jiǎn)單。如果單組分半導(dǎo)體單納米顆粒同時(shí)具有多種成像和治療(“all-in-one”)功能，無(wú)疑有利于將來(lái)大規(guī)模制備和應(yīng)用。最近，本團(tuán)隊(duì)合成了“all-in-one”的FeS2納米顆粒[43]。對(duì)于傳統(tǒng)的FeS2納米材料(如FeS2-30)，在近紅外區(qū)沒(méi)有很好的吸收。當(dāng)FeS2直徑約350 nm(FeS2-350)時(shí)，由于FeS2-350納米材料表面具有非常多的鐵缺陷，使其具有強(qiáng)的等離子體共振效應(yīng)，所以吸收峰從550 nm紅移到950 nm，具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率(33.1%)。另外，F(xiàn)eS2-350具有T2增強(qiáng)的核磁共振成像功能，同時(shí)具有MRI和NIR雙模成像功能(圖8)。

圖8 FeS2-350的吸收光譜及光熱治療效果[43]Fig.8 Absorption spectrum and photothermal therapeutic effect of FeS2-350[43]

另外，Cu3BiS3納米材料也是一種良好診療一體化的多功能納米光熱試劑，李博等[44]用溶劑熱法一步合成了Cu3BiS3納米晶，該雙金屬硫化物具有很好的協(xié)同效應(yīng)，可以進(jìn)行CT和IR的雙模成像來(lái)指導(dǎo)光熱治療更好的定位。另外，Cu3BiS3具有強(qiáng)的近紅外吸收，能夠有效的將915 nm的激光轉(zhuǎn)換成熱能，并且具有很高的光穩(wěn)定性。另外，Zhou等[45]也制備了Cu3BiS3納米點(diǎn)進(jìn)行了“診療一體化”的研究。

高明遠(yuǎn)教授課題組[46]利用水溶液法制備了超小的WO3-x納米點(diǎn)，由于其對(duì)X射線具有較高的吸收系數(shù)，可以進(jìn)行光熱治療(PTT)和放射治療(RT)的協(xié)同治療，并且表現(xiàn)出良好的CT成像功能。另外，WO2.9納米棒[47]，WS2納米片[48]也被用于圖像引導(dǎo)的癌癥光熱治療，都具有優(yōu)異的診斷治療效果。

4 結(jié) 語(yǔ)

近紅外光驅(qū)動(dòng)的光熱消融腫瘤技術(shù)，以其微創(chuàng)性和高效性，為癌癥治療提供了新方向，引起了研究者的廣泛關(guān)注。半導(dǎo)體材料作為光熱轉(zhuǎn)換試劑，具有很多優(yōu)點(diǎn)，這些半導(dǎo)體基光熱轉(zhuǎn)換材料在光熱治療和近紅外成像領(lǐng)域展現(xiàn)了光明的應(yīng)用前景。另外，為了克服單一光熱治療的不足，研究者們進(jìn)一步開發(fā)了新的多功能納米材料，對(duì)腫瘤進(jìn)行聯(lián)合治療，提高治療效果并降低毒副作用。

為了更好的探索優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換材料，還有待于在以下方面進(jìn)行研究：①設(shè)計(jì)和合成具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料，可以在現(xiàn)有材料的基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，或者尋找具有光熱轉(zhuǎn)換效率高的新材料，光熱轉(zhuǎn)換材料是光熱治療的基礎(chǔ)；②提高光熱轉(zhuǎn)換材料的生物兼容性和對(duì)腫瘤的靶向性。光熱轉(zhuǎn)換材料的表面功能化處理可以提高光熱轉(zhuǎn)換材料在生物體內(nèi)的光熱性能的穩(wěn)定性和循環(huán)半衰期，在光熱轉(zhuǎn)換材料表面連接一些靶向試劑，引導(dǎo)光熱轉(zhuǎn)換材料聚集在癌細(xì)胞中或者周圍，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的光熱靶向治療；③光熱轉(zhuǎn)換材料最終應(yīng)用于生物體內(nèi)，必須要研究和分析光熱診療過(guò)程中納米材料對(duì)癌細(xì)胞的消融機(jī)制，對(duì)正常細(xì)胞的副作用以及在體內(nèi)的代謝情況。④開發(fā)新型“all-in-one”光熱試劑，使一種納米材料同時(shí)具有光熱、化療、放療的協(xié)同治療效果，又具有多模成像的功能，使診斷和治療達(dá)到最優(yōu)效果，減輕患者的痛苦。

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Research Progress in Semiconductor-BasedPhotothermal Nanoagents

WANG Zhaojie, YU Nuo, MENG Zhouqi, LIU Zixiao, MACHARIA Daniel K, HU Junqing, CHEN Zhigang

(State Key Laboratory for Modification of Chemical Fibers and Polymer Materials, College of Materials Science and Engineering, Donghua University, Shanghai 201620, China)

Cancer is a worldwide leading cause of death. Conventional therapeutic techniques for cancers have some obvious limitations and are unsatisfactory, thus it is very necessary to develop new therapy technology. Recently, near-infrared (NIR) laser-induced photothermal ablation therapy (PAT) has been demonstrated to have great potential to cure tumors, and the prerequisite is to obtain biocompatible and efficient photothermal agents. Among all the photothermal agents, semiconductor-based photothermal nanoagents have attracted increasing interest due to their low cost and high photothermal conversion efficiency. This review attempts to summarize the recent progress on the rational design and fabrication of semiconductor photothermal nanoagents, including Cu-based (CuS, Cu9S5and CuSe) and W-based (W18O49, CsxWO3and WS2) nanomaterials. Furthermore, the semiconductor-based multifunction nanoagents (such as G-CuS-DOX, FeS2-350) are also summarized for the development of synergic photothermal/chemo-therapy or imaging-guided photothermal therapy. This review ends with a summary and some perspectives on the challenges and new directions in this exciting and still emerging area of research.

cancer; photothermal therapy; photothermal agent; semiconductor; multifunction

2016-11-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(51272299,51473033)；東華大學(xué)勵(lì)志計(jì)劃

王兆潔，女，1991年生，博士研究生

陳志鋼，男，1979年生，教授，博士生導(dǎo)師，Email: zgchen@dhu.edu.cn

10.7502/j.issn.1674-3962.2017.12.06

TB34

A

1674-3962(2017)12-0921-08

(編輯 吳 琛)