潘 文 王振強(qiáng) 高 原 任天祿 蔣世祿 (六盤(pán)水市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 六盤(pán)水 553001)

不同劑量阿托伐他汀輔助鉆孔引流術(shù)治療慢性硬膜下血腫的療效及安全性

潘 文 王振強(qiáng) 高 原 任天祿 蔣世祿 (六盤(pán)水市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 六盤(pán)水 553001)

目的探討不同劑量的阿托伐他汀輔助鉆孔引流術(shù)治療慢性硬膜下血腫(CSDH)的療效及用藥的安全性。方法選取106例CSDH患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組58例，對(duì)照組48例，兩組均給予鉆孔引流術(shù)治療，觀察組在引流術(shù)基礎(chǔ)上口服高劑量阿托伐他汀鈣片40 mg，1次/d；對(duì)照組口服低劑量阿托伐他汀鈣片20 mg，1次/d，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月后，比較兩組的臨床總有效率、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分以及神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(CSS)評(píng)分、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素(IL)-6水平、不良反應(yīng)情況及復(fù)發(fā)率。結(jié)果治療3個(gè)月后，觀察組總有效率(89.7%)顯著高于對(duì)照組(72.9%)(P<0.05)。治療前兩組ADL、CSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，兩組ADL評(píng)分均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組；兩組CSS評(píng)分均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。治療前兩組血清hs-CRP、IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，兩組血清hs-CRP、IL-6水平明顯下降，且觀察組下降幅度明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率(14.6%)明顯高于觀察組(3.6%，P<0.05)。結(jié)論高劑量阿托伐他汀輔助鉆孔引流術(shù)能顯著提高CSDH患者的臨床療效、改善日常生活能力及神經(jīng)功能，復(fù)發(fā)率低且安全性良好。

阿托伐他汀；慢性硬膜下血腫；鉆孔引流術(shù)

慢性硬膜下血腫(CSDH)發(fā)病率為0.05%，70歲以上老年人發(fā)病率為5.8%，發(fā)病機(jī)制尚未明確，多發(fā)于老年群體，且多數(shù)患者有外傷史〔1〕。目前，傳統(tǒng)鉆孔引流術(shù)是臨床治療CSDH最常用的手術(shù)方法，治療效果較好〔2〕。但在治療后仍存在血腫殘留、腦膨脹欠佳、顱內(nèi)積氣等問(wèn)題，甚至引流過(guò)度，發(fā)生積液，從而導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高及相應(yīng)癥狀。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，可抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶、膽固醇等肝臟的生物合成，降低膽固醇以及血漿脂蛋白水平，同時(shí)可增加低密度脂蛋白的攝取和分解代謝〔3〕。本研究探討在采用鉆孔負(fù)壓密閉引流血腫的同時(shí)，配合使用不同劑量的阿托伐他汀鈣片治療CSDH的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取神經(jīng)外科2015年3月至2017年4月收治的106例CSDH患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合CSDH的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，有明確的顱腦外傷史，經(jīng)CT或MRI確診，無(wú)明顯占位效應(yīng)，中線移位<1 cm，無(wú)腦疝風(fēng)險(xiǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、腦血管意外患者；合并心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫疾病者；存在他汀類(lèi)藥物用藥禁忌者。根據(jù)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組58例，男32例，女26例，年齡48～75〔平均(67.2±6.8)〕歲，病程0.9～2.3年，平均病程(1.8±0.6)年。對(duì)照組48例，男28例，女20例，年齡51～76.5〔平均(67.5±7.0)〕歲，病程0.8～2.1年，平均病程(1.7±0.5)年。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者在檢測(cè)生命體征、對(duì)癥營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上，給予鉆孔引流術(shù)治療，具體步驟如下：頭部CT定位穿刺點(diǎn)，進(jìn)行頭皮局部麻醉，用直徑2.5～3.0 mm克式鋼針做鉆頭，鉆透顱骨，用中心靜脈導(dǎo)管包中穿刺針經(jīng)鉆孔緩慢放入血腫腔，抽出陳舊不凝血后將軟管送入血腫腔，隨后撤出穿刺針，將導(dǎo)管送入血腫腔后固定，導(dǎo)管遠(yuǎn)端連接三通閥，密閉狀態(tài)下緩慢抽吸血腫，隨后以0.9%氯化鈉注射液反復(fù)沖洗血腫腔，抽出液顏色變淡時(shí)停止。結(jié)束沖洗后固定導(dǎo)管、連接無(wú)菌袋、定時(shí)引流沖洗。導(dǎo)管保留1～5 d，及時(shí)復(fù)查頭部CT，觀察血腫情況及復(fù)發(fā)情況。觀察組予以口服阿托伐他汀鈣片40 mg，1次/d(輝瑞制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051408；規(guī)格：20 mg/片)；對(duì)照組患者口服阿托伐他汀鈣片20 mg，1次/d 。兩組患者連續(xù)治療3個(gè)月，1～2個(gè)月痊愈者可繼續(xù)服藥1個(gè)月后停藥；有癥狀加重或經(jīng)影像學(xué)檢查示血腫量增大者更改治療方案。

1.2.2療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 治療后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，(1)按血腫消除情況評(píng)價(jià)療效。痊愈：血腫消除≥99%；顯效：血腫消除50%～99%；有效：血腫消除30%～50%；無(wú)效：血腫消除≤30%，(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)=總有效率。(2)應(yīng)用日常生活能力量表(ADL)〔5〕及神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(CSS)〔6〕評(píng)價(jià)兩組患者治療前以及治療后1個(gè)月、3個(gè)月的情況。其中，ADL評(píng)分涵蓋14條項(xiàng)目，總分100分，得分越少表明功能障礙越嚴(yán)重。CSS涵蓋8個(gè)項(xiàng)目，總分45分，得分越高表明神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。(3)分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月測(cè)定兩組患者的血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6的水平?；颊咧忪o脈采血5 ml于離心管中，2 675 r/min離心10 min，分離出血清置于-80℃冰箱貯存待檢。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測(cè) hs-CRP、IL-6水平，檢測(cè)儀器利用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU680自動(dòng)生化分析儀，相關(guān)試劑由上海嵐派生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(4)記錄治療過(guò)程中兩組患者的不良反應(yīng)情況及治療后半年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床總有效率比較 治療后3個(gè)月，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率比較〔n(%)〕

2.2治療前后ADL、CSS評(píng)分比較 兩組治療前ADL、CSS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，兩組ADL評(píng)分均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組；兩組CSS評(píng)分均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后ADL、CSS評(píng)分比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.3治療前后hs-CRP、IL-6水平比較 治療前兩組血清hs-CRP、IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，兩組血清hs-CRP、IL-6水平明顯均下降，且觀察組下降幅度明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較 兩組消化道癥狀、血脂異常、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高及皮疹等不良反應(yīng)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組復(fù)發(fā)率明顯高于觀察組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后hs-CRP、IL-6水平比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較〔n(%)〕

3 討 論

目前，國(guó)內(nèi)外將老年腦血管硬化及腦萎縮認(rèn)為是CSDH病理學(xué)基礎(chǔ)，腦萎縮致使蛛網(wǎng)膜下腔間隙增寬，腦組織在顱腔移動(dòng)度大，而硬膜和蛛網(wǎng)膜之間的間隙疏散，輕微頭部外傷就有可能導(dǎo)致橋靜脈出現(xiàn)撕裂，引發(fā)硬膜下積血，持續(xù)3 w以上的出血，周?chē)[形成積血〔7〕。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，少量硬膜下出血一般不引起明顯癥狀，但當(dāng)出血量增至一定程度后，表現(xiàn)為顱內(nèi)占位，出現(xiàn)神經(jīng)功能異?！?〕。顱內(nèi)積氣是 CSDH 鉆孔引流術(shù)后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，顱內(nèi)積氣的原因大致分為4 種：①手術(shù)過(guò)程中空氣進(jìn)入；②術(shù)中不充分排氣；③術(shù)后氣體引出不完全；④顱低壓、腦萎縮、腦復(fù)張不良〔9〕。 目前，已有多種藥物配合手術(shù)治療CSDH。例如，地塞米松能可以明顯降低 CSDH 術(shù)后血腫量。阿托伐他汀可以降低血漿脂蛋白和膽固醇水平，具有顯著的調(diào)脂作用，另外還可以通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)達(dá)到降低炎癥反應(yīng)的目的。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿托伐他汀能有效促進(jìn)血腫吸收同時(shí)降低復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)較小，可作為CSDH鉆孔引流術(shù)后有效的補(bǔ)充治療〔10〕。Almenawer等〔11〕的研究表明，單行CSDH手術(shù)后的復(fù)發(fā)率在4.3%～31.0%，并且復(fù)發(fā)后再次手術(shù)存在高風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，觀察組治療后的復(fù)發(fā)率為3.4%較對(duì)照組的14.6%更低。

相關(guān)研究表明，顱腦外傷所造成的局部炎癥反應(yīng)可抑制滲漏血液重吸收〔12〕。局部的炎癥反應(yīng)可激活炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而對(duì)血管纖維膠原進(jìn)行降解，降低血管壁厚度，出現(xiàn)血液滲漏或血腫加重。阿托伐他汀可以促進(jìn)新生血管分化成熟，能有效防止血液漏出，并且成熟新生血管對(duì)血腫也有吸收作用。周宇等〔13〕研究表明阿托伐他汀能有效降低炎癥因子水平，在用藥2個(gè)月后，患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平顯著降低?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示，CSDH模型大鼠在使用阿托伐他汀治療后炎癥因子水平明顯降低，同時(shí)利于血腫吸收和新生血管分化成熟〔14〕。阿托伐他汀的有效作用與給藥劑量相關(guān)，與系統(tǒng)藥物濃度無(wú)關(guān)，通常起始劑量10 mg，最大劑量可達(dá)80 mg，個(gè)體化給藥劑量根據(jù)療效而定。本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月、3個(gè)月，觀察組患者ADL評(píng)分升高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，觀察組CSS評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組，且血清炎癥因子觀察組較對(duì)照組降低更明顯，可見(jiàn)阿托伐他汀40 mg劑量較20 mg具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，觀察組的不良反應(yīng)與對(duì)照組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明其安全性良好。

綜上所述， 阿托伐他汀40 mg日劑量輔助鉆孔引流術(shù)能顯著提高CSDH患者的臨床療效，改善日常生活能力及神經(jīng)功能，降低復(fù)發(fā)率且安全性良好。但本研究的樣本量較小、觀察時(shí)間尚短，仍需大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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A

1005-9202(2017)24-6162-03；

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六盤(pán)水市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.52020-2016-yh07)

潘 文(1976-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病和重型顱腦損傷研究。

〔2017-10-21修回〕

(編輯 袁左鳴)