黃 靜 陳湘清 郭東升 吳 奮 (武警江蘇總隊(duì)南京分院內(nèi)科，江蘇 南京 210028)

多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的療效

黃 靜 陳湘清 郭東升 吳 奮 (武警江蘇總隊(duì)南京分院內(nèi)科，江蘇 南京 210028)

目的探討多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的療效及對血脂水平的影響。方法將96例非酒精性脂肪肝患者按照入院順序隨機(jī)分成觀察組和對照組，每組48例。對照組患者單純使用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，口服，456 mg/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片口服，500 mg/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月，并在此期間不用其他輔助藥物。分別觀察并比較兩組患者治療前后的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、胰島素抵抗指數(shù)(IRI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)的變化。在治療過程中分別記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并在治療結(jié)束后做出療效判定。結(jié)果觀察組和對照組患者的總有效率分別為89.58%和72.92%，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組患者的ST、ALT、IRI、TC、TG、LDL-C在治療后均明顯下降，HDL-C在治療后明顯上升，各項(xiàng)指標(biāo)變化差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。對照組患者中僅ST、ALT、TC、TG水平在治療后下降(P<0.05)，而IRI、HDL-C、LDL-C在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外觀察組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25%和4.17%(P>0.05)。結(jié)論使用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝能明顯提高療效，改善肝功能，降低血脂水平和胰島素抵抗。

多烯磷脂酰膽堿；二甲雙胍；非酒精性脂肪肝；血脂；胰島素抵抗

脂肪肝按照發(fā)病機(jī)制的不同，可分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與糖尿病、肥胖、高血脂癥、心血管疾病等有關(guān)〔1〕。目前，臨床上治療非酒精性脂肪肝主要采用藥物治療，主要藥物為多烯磷脂酰膽堿。多烯磷脂酰膽堿是一種保肝藥物，能夠保護(hù)正常肝細(xì)胞和修復(fù)已經(jīng)受損的肝細(xì)胞。然而由于非酒精脂肪肝發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，單純運(yùn)用多烯磷脂酰膽堿治療的效果十分有限〔2〕。二甲雙胍不僅是一種胰島素增敏劑，改善患者胰島素抵抗，而且還可以減少體重，降低血脂水平，是一種能夠與多烯磷脂酰膽堿合用的理想藥物。本研究旨在觀察多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的臨床療效及對血脂水平和胰島素抵抗的影響，為非酒精性脂肪肝的診斷和治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕；(2)血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平在正常范圍的兩倍以上；(3)血清甘油三酯(TG)水平高于1.71 mmol/L，或(和)血清總膽固醇(TC)水平高于5.98 mmol/L；(4)經(jīng)B超檢查證實(shí)脂肪肝特征性改變，肝臟內(nèi)結(jié)構(gòu)顯示不清晰及肝臟有輕度或中度程度的腫大；(5)患者均知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)藥物性、病毒性和自身免疫性肝炎患者；(2)存在藥物肝損害史的患者；(3)對多烯磷脂酰膽堿或二甲雙胍存在嚴(yán)重過敏史的患者；(4)嚴(yán)重腎功能不全的患者；(5)嚴(yán)重心血管疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等患者；(6)神志不清或存在精神疾病者。

1.3一般資料 本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，選取2015年6月至2016年6月在消化內(nèi)科門診和住院治療的非酒精性脂肪肝患者96例，所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，按照入院順序隨機(jī)將患者分成觀察組和對照組。觀察組48例，男31例，女17例，年齡58～76〔平均(63.3±5.7)〕歲；對照組48例，男33例，女15例，年齡59～73〔平均(61.8±5.2)〕歲。兩組患者性別、年齡、病情程度等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 兩組均注意控制飲食，禁止攝入高膽固醇含量的食物，禁止飲酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。其中對照組單純使用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg/粒)治療，口服，2粒/次，3次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020541，規(guī)格：250 mg/片)治療,口服，2片/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月，并在此期間不用其他輔助藥物。

1.5療效評價(jià) 在兩組患者連續(xù)治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評價(jià)。顯效：相關(guān)臨床癥狀消失或者明顯改善，肝功能指標(biāo)和血脂水平恢復(fù)正常范圍，B超檢查顯示肝臟回聲正常；有效：相關(guān)臨床癥狀有所改善，肝功能指標(biāo)和血脂水平明顯下降但未恢復(fù)正常范圍，B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化無效：相關(guān)臨床癥狀未得到改善，甚至惡化，肝功能指標(biāo)和血脂未有效降低，甚至不變或升高，B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化。

1.6觀察指標(biāo) 治療期間分別記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，分別觀察兩組患者在治療前后肝功能指標(biāo)(AST、ALT)和血脂指標(biāo)〔TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕的變化。ST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C均采用Beckman Coulter全自動(dòng)生化分析儀測定，試劑盒購于上海拜力生物科技有限公司，并嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。在治療前后分別對兩組患者進(jìn)行胰島素抵抗指數(shù)(IRI)的測定，計(jì)算公式采用：IRI=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰島素(FIns，U/L)/22.5。其中FPG和FINs測定方法與上述指標(biāo)相同。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組和對照組的總效率分別為89.58%(顯效25例，有效18例，無效5例)和72.92%(顯效15例，有效20例，無效13例)，觀察組的總有效率顯著高于對照組(χ2=4.376，P<0.05)。此外，觀察組顯效率為52.08%，明顯高于對照組的31.25%(χ2=4.286，P<0.05)。

2.2兩組AST、ALT水平及IRI變化比較 治療后，兩組AST、ALT水平均明顯下降(P<0.05)。治療后觀察組AST、ALT水平及IRI明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組IRI在治療后明顯下降(P<0.05)，而對照組IRI在治療前后無明顯變化(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后AST、ALT水平及IRI變化比較

與治療前相比：1)P<0.05；與對照組相比：2)P<0.05，下表同

2.3兩組各項(xiàng)血脂水平變化比較 治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C指標(biāo)明顯上升(均P<0.05)。而對照組中僅TC和TG水平明顯下降(P<0.05)，而HDL-C和LDL-C水平治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿TC、TG、HDL-C及LDL-C指標(biāo)變化比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 在治療過程中兩組均無發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要發(fā)生的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和頭暈頭疼，經(jīng)過休息和對癥治療后均恢復(fù)正常，不影響本研究的進(jìn)行。觀察組發(fā)生不良反應(yīng)3例(6.25%)，對照組2例(4.17%)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.211，P>0.05)。

3 討 論

非酒精性脂肪肝與肝硬化、肝纖維化、肝功能衰竭和相關(guān)惡性腫瘤等密切相關(guān)，若不及時(shí)治療，可危及生命。非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前主要認(rèn)為與脂代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪因子、游離脂肪酸、氧化應(yīng)激等因素相關(guān)，其中公認(rèn)度比較高的主要因素為脂代謝紊亂和胰島素抵抗〔6〕。脂質(zhì)的代謝過程主要為脂類物質(zhì)在小腸內(nèi)消化、吸收，由淋巴系統(tǒng)經(jīng)脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)后進(jìn)入血液循環(huán)，到達(dá)肝臟內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化后儲(chǔ)存在脂肪組織。脂質(zhì)代謝與遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)、相關(guān)激素和酶、以及肝臟等器官有關(guān)，當(dāng)其中的某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常時(shí)，就會(huì)造成脂代謝紊亂，進(jìn)一步引發(fā)相關(guān)組織和器官的病變〔7〕。因此，脂肪肝的形成和脂代謝紊亂密切相關(guān)，通常認(rèn)為是由于肝臟對脂肪的合成過多和氧化太少，從而使脂肪在肝臟中過度沉積所致的病變。臨床研究顯示非酒精性脂肪肝的血脂水平異?！?〕，TC、TG和LDL-C過高，HDL-C過低。本研究表明脂代謝異常是形成非酒精性脂肪肝的重要原因之一。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發(fā)病和病情發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，外周胰島素抵抗會(huì)促使對脂質(zhì)的降解，使轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的游離脂肪酸增加，從而引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，最終造成惡性循環(huán)〔9〕。本研究結(jié)果證實(shí)胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝中的重要影響因子之一。

多烯磷脂酰膽堿是一種廣泛應(yīng)用于肝病治療的一線藥物，主要成分是從大豆中提取的生理性磷脂：多聚乙酰卵磷脂或聚磷脂酰膽堿二酰甘油。磷脂是構(gòu)成所有細(xì)胞膜與亞細(xì)胞膜必不可少的成分，多烯磷脂酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相同，因此其可以起到保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞作用，主要作用機(jī)制為〔10,11〕：①多烯磷脂酰膽堿為肝臟提供了大量的生理性磷脂，并且能夠保持其完整地滲入肝細(xì)胞膜中，對已經(jīng)損壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理性修復(fù)，或進(jìn)一步保護(hù)肝細(xì)胞膜，防止其受到損壞，從而增加肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，致使肝功能和相關(guān)酶活性恢復(fù)正常，最終促使肝細(xì)胞再生；②多烯磷脂酰膽堿能夠使膽固醇轉(zhuǎn)化為其他形式，達(dá)到去脂作用，從而減少肝細(xì)胞脂肪的堆積和變性及壞死；③多烯磷脂酰膽堿可以使增加HDL的流動(dòng)性，使之?dāng)z取和代謝膽固醇的能力更強(qiáng)，有效減少膽固醇，并且其還可以促使LDL轉(zhuǎn)化為HDL，有效調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平。此外，多烯磷脂酰膽堿還可以減少肝臟內(nèi)的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步抑制肝細(xì)胞凋亡。然而，盡管多烯磷脂酰膽堿在保肝護(hù)肝作用方面效果顯著，但其在去脂、調(diào)節(jié)血脂水平、降低胰島素抵抗方面的療效較弱，因此在治療非酒精性脂肪肝中仍不令人滿意。研究報(bào)告表明應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿輔以其他藥物治療非酒精性脂肪肝的療效遠(yuǎn)高于單用多烯磷脂酰膽堿〔12,13〕，本文中選擇的是二甲雙胍，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，能明顯降低胰島素抵抗。此外二甲雙胍還可以降低體重，起到減脂作用，且對血糖水平無影響，副作用較小。本研究結(jié)果均證明聯(lián)用二甲雙胍后，能明顯減少患者的胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血脂，提高療效，并且相對安全。在接下來的研究過程中，應(yīng)著重深入研究更多關(guān)于多關(guān)于烯磷脂酰膽堿和二甲雙胍不同劑量使用與不同服用方案，以達(dá)到更加顯著的臨床療效。

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R575

A

1005-9202(2017)24-6127-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.053

吳 奮(1959-)，男，主任醫(yī)師，主要從事脂肪肝與脂代謝紊亂及心血管疾病關(guān)系的研究。

黃 靜(1965-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事脂肪肝及感染研究。

〔2017-09-15修回〕

(編輯 袁左鳴)