文/孫學(xué)軍

癌癥難治愈的三大謎團(tuán)

文/孫學(xué)軍

癌癥本不是一種絕對(duì)的致死性疾病，它只是系統(tǒng)病變?cè)诰植康囊粋€(gè)癥狀表現(xiàn)，原本是容易治療和康復(fù)的。那為什么現(xiàn)在癌癥成了不治之癥，成了“癌癥是人類的第一殺手，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難解之題”？癌癥的三大謎團(tuán)分別是藥物耐受、腫瘤轉(zhuǎn)移和非腫瘤組織的作用，也是全世界醫(yī)學(xué)界關(guān)于腫瘤研究面臨的三大困境。

耐藥問題

1996年，紐約斯隆凱特琳紀(jì)念癌癥中心臨床腫瘤學(xué)家Charles Sawyers主持一個(gè)針對(duì)癌細(xì)胞特異性基因突變的藥物早期臨床實(shí)驗(yàn)，這個(gè)藥物是imatinib（格列衛(wèi)），治療的疾病是慢性淋巴細(xì)胞白血病。Sawyers的這次臨床研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物治療的效果非常理想。但不幸的是，一旦對(duì)這一藥物產(chǎn)生耐受，腫瘤細(xì)胞會(huì)再次卷土重來。通過確定疾病基因突變?cè)?，并設(shè)計(jì)出針對(duì)性藥物，這算是醫(yī)藥技術(shù)上的一次革命。不過只針對(duì)基因突變治療腫瘤不是一個(gè)通用模式，因?yàn)楹苌俦壤膼盒阅[瘤像白血病的原因那么簡單。事實(shí)證明，格列衛(wèi)只是一種意外驚喜，這種策略只能針對(duì)少數(shù)腫瘤有效果。

現(xiàn)在生物學(xué)家對(duì)惡性腫瘤比10年前了解的要多得多，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)500個(gè)基因突變和惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)，而且這個(gè)數(shù)字正在不斷增加。針對(duì)基因突變已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的腫瘤治療藥物大約有100種，已經(jīng)和手術(shù)切除、放射治療一起成為治療癌癥的三種主要方法。這種新的治療方法已經(jīng)取得了比較理想的效果，惡性腫瘤死亡率增加趨勢(shì)在一些地區(qū)已經(jīng)受到一定程度的遏制。

大約50%的惡性腫瘤是能夠通過改善生活飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)來預(yù)防的，戒煙和減少環(huán)境污染也十分重要。為控制惡性腫瘤，科學(xué)家必須對(duì)一些基本的科學(xué)問題進(jìn)行回答，其中第一個(gè)問題就是如何對(duì)付癌細(xì)胞的耐藥問題。為克服癌細(xì)胞的耐藥性，科學(xué)家正在研究癌細(xì)胞基因組，提出新的藥物設(shè)計(jì)方案，利用聯(lián)合用藥的辦法，甚至從達(dá)爾文的進(jìn)化論中尋找解決問題的方法。從進(jìn)化論的角度看，腫瘤就是一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，存在各種各樣基因突變的細(xì)胞類型。藥物治療就是給這些復(fù)雜的腫瘤細(xì)胞種群比較強(qiáng)烈的環(huán)境選擇壓力。按照達(dá)爾文進(jìn)化論的觀點(diǎn)，許多腫瘤細(xì)胞死亡，部分細(xì)胞利用各種生存策略存活下來，這就是所謂適者生存，能存活下來的腫瘤細(xì)胞自然獲得耐受藥物的能力。腫瘤細(xì)胞耐受藥物的策略有很多，例如產(chǎn)生能將藥物排出細(xì)胞外的蛋白泵、加快DNA修復(fù)效率或使用備用分子通路取代被藥物阻斷的細(xì)胞功能。

全面了解腫瘤細(xì)胞的基因多樣性，也許能幫助科學(xué)家找到對(duì)付藥物耐受的方法。但更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)是，一些癌基因突變是通過沉默抑癌基因表達(dá)，相對(duì)于阻斷存在的分子，怎么對(duì)這種不表達(dá)的基因進(jìn)行激活是比較困難的技術(shù)。許多腫瘤相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)目前仍不清楚，在沒有弄清楚分子結(jié)構(gòu)前，化學(xué)家很難提出解決問題的方案。另外，還有許多未知腫瘤相關(guān)蛋白沒有被發(fā)現(xiàn)，這就更沒有解決的可能了。

腫瘤微環(huán)境

惡性腫瘤發(fā)生的重要方式是基因突變。一方面，大多數(shù)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的物理化學(xué)因素都能誘發(fā)基因突變；另一方面，確實(shí)有許多惡性腫瘤明確存在基因突變問題。但是惡性腫瘤的復(fù)雜性之一是惡性腫瘤周圍正常組織對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有協(xié)助作用，這不僅挑戰(zhàn)人們對(duì)惡性腫瘤發(fā)生原因的理解，也給人們控制惡性腫瘤帶來了困惑和麻煩。

勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室生物工程學(xué)家Mina Bissell主要研究分布在腫瘤周圍的無腫瘤組織，這些組織被稱為腫瘤微環(huán)境，這一領(lǐng)域過去一直被藥物研究領(lǐng)域忽視。來自腫瘤微環(huán)境的信號(hào)能將限制已存在惡性細(xì)胞的突變，甚至放在這樣的微環(huán)境中癌細(xì)胞也能轉(zhuǎn)化為良性。麻省理工學(xué)院科赫癌癥綜合研究所Jacqueline Lees也認(rèn)為腫瘤微環(huán)境十分重要，只考慮直接殺傷癌細(xì)胞，而忽視造成細(xì)胞癌變的腫瘤微環(huán)境是不全面的，腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，腫瘤和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用，沒有來自周圍組織細(xì)胞微環(huán)境的支持，腫瘤并不能單獨(dú)生存，而傳統(tǒng)的藥物研究完全忽視這一問題。

腫瘤轉(zhuǎn)移

導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的最重要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移。流行病學(xué)調(diào)查表明，90%的腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移的情況比較復(fù)雜，有的很快發(fā)生，有的很慢，甚至有時(shí)候在患者被確定治愈10年后再發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，深入理解腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制將有利于尋找預(yù)防患者死亡的方法。

如今，腫瘤開始轉(zhuǎn)移的過程已經(jīng)逐漸被認(rèn)識(shí)。腫瘤生長過程中的一些細(xì)胞很活躍，能進(jìn)入血液循環(huán)。進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞能在其他組織器官定居并形成新瘤體。這一過程最神秘的是這些細(xì)胞如何適應(yīng)并在新環(huán)境生存下來。例如，腦組織和骨髓組織是和乳腺組織完全不同的組織類型，但腫瘤組織竟然能在這里生根發(fā)芽。這些組織的葡萄糖、氧濃度、酸堿度等都可能和原發(fā)組織有很大不同。在原發(fā)組織，腫瘤細(xì)胞可以獲得生長因子、蛋白信號(hào)等支持性信息，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞如何獲得這些支撐？科學(xué)家推測這種適應(yīng)能力主要依靠基因表達(dá)調(diào)節(jié)，而不是基因突變。更不可思議的是，這些轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞在到達(dá)和開始增殖之間的過程，可以在轉(zhuǎn)移目的地保持長達(dá)10多年和周圍組織和平共處。

腫瘤轉(zhuǎn)移的研究還存在其他一些困難。轉(zhuǎn)移瘤一旦被識(shí)別，患者的身體狀況往往比較差，采集活體標(biāo)本比較困難，切除腫瘤的價(jià)值也往往比較小，這也是轉(zhuǎn)移瘤研究的困難之一。轉(zhuǎn)移瘤往往都比較小，難以用常規(guī)臨床顯像技術(shù)識(shí)別。即使人們開發(fā)出針對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤的藥物，當(dāng)前的臨床研究模式也難以確定其治療效果。臨床研究趨向于招募晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，但對(duì)這種患者控制轉(zhuǎn)移的策略已經(jīng)完全失去意義，也不可能獲得有效性結(jié)果。

為治療已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，必須弄清楚腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。首先，科學(xué)家必須明白腫瘤組織中哪些細(xì)胞是能轉(zhuǎn)移的，這些細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞的特征存在怎樣的區(qū)別。有科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種識(shí)別腫瘤起源細(xì)胞的方法，從一個(gè)原發(fā)腫瘤標(biāo)本中分離到100個(gè)腫瘤細(xì)胞，然后克隆這些細(xì)胞并對(duì)每個(gè)克隆進(jìn)行基因序列測定和標(biāo)記，并將這些細(xì)胞注射到小鼠身上。那些具有轉(zhuǎn)移特性的細(xì)胞將會(huì)生長出腫瘤，一旦這些細(xì)胞在動(dòng)物身體內(nèi)形成腫瘤，將這些腫瘤切下來，根據(jù)基因特征確定是那些細(xì)胞，然后對(duì)那些正在培養(yǎng)的這種細(xì)胞和那些不具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比研究，以確定出轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞和非轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的差異特征。

另外一種方法是從患者血液中分離腫瘤細(xì)胞，這些在血液循環(huán)中的癌細(xì)胞可能存在腫瘤轉(zhuǎn)移能力的秘密，因?yàn)檫@些細(xì)胞中必然存在能轉(zhuǎn)移的細(xì)胞。分離到這類腫瘤細(xì)胞后，可以用測序、成像和基因表達(dá)分析等方法進(jìn)行研究，和原發(fā)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比并獲得轉(zhuǎn)移腫瘤的特征。

總之，盡管治療癌癥的道路上充滿艱辛，但科學(xué)家仍對(duì)克服癌癥抱持樂觀主義看法，畢竟在過去想都不敢想的許多問題現(xiàn)在都已經(jīng)被提出和克服。