呂宏堯　陳盛斌　張二荃

摘 要：生物鐘又稱生理鐘，是生物體生命活動的內(nèi)在節(jié)律性，地球上大多數(shù)生物存在內(nèi)源性的晝夜節(jié)律生物鐘。生物鐘節(jié)律變化，調(diào)控著人類的許多生理行為或病理發(fā)生過程，可通過人為調(diào)控生物鐘來預防疾病、治療疾病，改善人類生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：生物鐘；生物節(jié)律；生物鐘基因；人類健康

中圖分類號：R161 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2017）22-0212-01

1 概述

生物鐘是生物體內(nèi)的一種無形的“時鐘”，是生物體生命活動的內(nèi)在節(jié)律性，它由生物體內(nèi)的時間結(jié)構(gòu)序所決定。生物鐘節(jié)律變化，調(diào)控著人類的許多生理行為或病理發(fā)生過程。通過調(diào)控人體生物鐘，可以克服時差引起的疲勞，改變睡眠與覺醒周期，預防部分代謝和腫瘤相關(guān)疾病。認識和研究生物鐘，在醫(yī)學和人類健康領(lǐng)域有著重要的意義。

2 生物鐘的解剖學基礎(chǔ)與生理功能

顱內(nèi)下丘腦和松果體是與生物鐘息息相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)，自主調(diào)控生物鐘的周期節(jié)律。地球上的所有動物具備的“生物鐘”生理機制，從白天到夜晚的一個24小時循環(huán)節(jié)律，就是一個光-暗的周期，與地球自轉(zhuǎn)一周吻合。生物鐘是受大腦的下丘腦”視交叉上核”（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）控制的，是哺乳動物最重要的晝夜節(jié)律起搏器，調(diào)整著哺乳動物一系列生理行為和活動，人類有晝夜節(jié)律的睡眠，清醒和飲食行為都歸因于其調(diào)控作用。松果體是人體“生物鐘”的調(diào)控中心，通過眼睛對外界光照變化的反應來調(diào)節(jié)睡眠活動。褪黑激素（Melatonine，MT）是由松果體分泌的重要激素之一，其分泌受光照和黑暗的調(diào)節(jié)，因此，晝夜周期中光照與黑暗的周期性交替就會引起褪黑激素的分泌量相應地出現(xiàn)晝夜周期性變化。褪黑激素在血漿中的濃度白晝降低，夜晚升高。松果體通過褪黑激素的這種晝夜分泌周期，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放“時間信號”，轉(zhuǎn)而引發(fā)若干與時間或年齡有關(guān)的“生物鐘”現(xiàn)象，成為當前生物鐘研究的前沿科學問題。

越來越多證據(jù)表明：哺乳動物生物鐘參與調(diào)控很多重要的生理過程，如睡眠、覺醒、進食、體溫、激素分泌和代謝等?，F(xiàn)代流行病學調(diào)查顯示睡眠節(jié)律的破壞與肥胖、糖尿病、心血管疾病以及某些腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)?，F(xiàn)代社會隨著生活節(jié)奏加快，某些工作性質(zhì)的需要（如倒班的醫(yī)務人員、邊海防戰(zhàn)士、武警和保安，以及洲際航班的空乘人員等），有些人在夜間的活動增加，晝夜活動節(jié)律改變頻繁；國際交通運輸業(yè)的大發(fā)展和對外交流的日益頻繁，“地球村”的出現(xiàn)，使人類的長途旅行逐漸增多，隨之相關(guān)的時差變化在一定程度上改變著我們的生物鐘節(jié)律，造成旅行者精神疲乏、注意力不集中等現(xiàn)象；一些重要的國際賽事，參賽者遠征異國，也會因為生物鐘節(jié)律的變化出現(xiàn)臨場發(fā)揮不佳現(xiàn)象，因此教練和隊醫(yī)會安排參賽隊員提前一周到達比賽地點，調(diào)準生物鐘節(jié)律，適應環(huán)境，以利發(fā)揮最佳成績。有鑒于此，我們需要對晝夜節(jié)律生物鐘核心分子的結(jié)構(gòu)和功能進行深入研究，通過調(diào)控內(nèi)在生物鐘節(jié)律使其能與周圍環(huán)境相一致，提高我們的生活、工作質(zhì)量和健康狀況。

3 生物鐘與人類疾病

顱腦損傷是神經(jīng)外科的一類重要疾病，患者受傷的嚴重程度和受傷腦組織不同區(qū)域會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。有些患者受傷部位位于額葉深面，特別是下丘腦區(qū)域的腦挫裂傷，患者在腦傷急性和亞急性期出現(xiàn)睡眠倒置現(xiàn)象，白天睡覺而晚間精神狀況好，出現(xiàn)明顯生物鐘節(jié)律顛倒現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)嚴重的睡眠障礙和睡眠剝奪現(xiàn)象。科學家們試圖發(fā)現(xiàn)某些生物鐘在下丘腦損傷后睡眠倒置和剝奪現(xiàn)象的作用和具體作用機理。研究表明：創(chuàng)傷性顱腦損傷對睡眠具有重要影響，會明顯延長白天睡眠時間（達1.5年之久），是導致外傷后期患者白天意外高發(fā)的主要因素，也明顯降低了患者的生存質(zhì)量。在高等動物的腦干至基底節(jié)前腦的神經(jīng)投射通路中，具有促睡眠神經(jīng)元和促醒神經(jīng)元，兩者構(gòu)成環(huán)路，當出現(xiàn)顱腦損傷累及上述結(jié)構(gòu)時，會出現(xiàn)晝夜節(jié)律異常和機體內(nèi)環(huán)境紊亂，包括情感障礙、失眠（或白天睡眠增多）、睡眠剝奪、精力不集中，甚至精神異常。

目前代謝相關(guān)疾病多種多樣，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、肝硬化，甚至一些惡性腫瘤。人類的很多代謝過程表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的變化，如血液中的葡萄糖、胰島素、瘦素等水平都存在24小時的節(jié)律變化。人類全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示了生物鐘基因與空腹血糖濃度、空腹血胰島素水平、肥胖和代謝綜合征之間的聯(lián)系。該結(jié)果顯示：生物鐘相關(guān)基因CLOCK的核苷酸多態(tài)性與高血壓、肥胖、代謝綜合征相關(guān)，還與血漿中瘦素濃度、飲食行為改變、睡眠時間減少相關(guān)，進而導致總的能量攝入增加及通過控制飲食減肥的效果下降。其它的一些生物鐘基因如BMAL1、PER2、PER3等與Ⅱ型糖尿病、高血壓、肥胖，甚至腫瘤等疾病密切相關(guān)。

一項流行病學調(diào)查研究最早發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律改變會導致腫瘤高發(fā)：倒班工作者的腫瘤發(fā)生率明顯高于普通人群。此后，研究者們證實：生物鐘變化會導致乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌和腎癌等高發(fā)，具體作用機理可能是生物鐘相關(guān)基因CLOCK，PEROID等基因的表達、表觀遺傳因素影響細胞周期和細胞代謝，影響細胞增殖，從而導致腫瘤細胞無控制性生長所致。流行病資料發(fā)現(xiàn)：倒班工作者的睡眠障礙、心血管疾病、代謝相關(guān)疾?。ㄈ缣悄虿?、肥胖等）和乳腺癌都比正常人群高發(fā)；其原因可能是生物鐘節(jié)律紊亂對生殖系統(tǒng)有不良影響，持續(xù)夜間光照會導致女性月經(jīng)周期延長，導致乳腺癌發(fā)生率高于正常晝夜光暗交替的女性人群；實驗室研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)夜間光照會明顯增加嚙齒類動物惡性腫瘤的發(fā)生，增強嚙齒類動物化學致癌劑的性能和縮短新生腫瘤的成瘤時間。有觀察發(fā)現(xiàn)：女性盲人的乳腺癌發(fā)病率較正常人群低36%；給予嚙齒類動物預防性使用褪黑激素，可以降低致癌劑導致惡性腫瘤的發(fā)生率。上述結(jié)果提示：倒班所致生物鐘節(jié)律紊亂可能對人類是一種致癌因素，推薦夜間光污染人群使用褪黑激素預防和降低腫瘤發(fā)生率。

4 生物鐘研究展望

既然生物鐘節(jié)律參與調(diào)控人類的多樣生理和病理過程，那能否通過人為調(diào)控生物鐘來預防疾病、治療疾病，改善人類生存質(zhì)量呢？從生理角度來看：長途旅行所導致的時差改變可以通過新型藥物消除其引起的困倦和精力不集中；有一些疾病與晝夜節(jié)律關(guān)系密切，特別是血壓變化晝夜存在較大差距，我們可以監(jiān)測血壓變化規(guī)律，不同時間點給予降壓藥物治療，能起到更好的血壓控制療效，因此誕生了“時辰藥理學”。腫瘤發(fā)生發(fā)展與晝夜節(jié)律的關(guān)系不斷明確，人們可以通過減少倒班時間和次數(shù)、使用褪黑激素等方法預防和減少某些腫瘤的發(fā)生與進展，例如乳腺癌和結(jié)腸癌等；在腫瘤治療領(lǐng)域，多種腫瘤（例如乳腺癌和轉(zhuǎn)移性腸癌等）的藥物療效和毒副作用與給藥時間存在明顯的關(guān)系，依據(jù)晝夜節(jié)律生物鐘制定的用藥策略可以提高化療藥物療效并降低毒副作用的發(fā)生。

隨著科學家對生物鐘認識的深化，生物鐘在人類生理和病理狀態(tài)下的作用機理不斷解析，根據(jù)生物鐘的功能和調(diào)控機制，可通過調(diào)控內(nèi)在生物鐘節(jié)律使其能與周圍生活、工作環(huán)境相一致，改善我們的生活質(zhì)量，預防和治療相關(guān)疾病，提高人類健康水平。

編者按：在本文被修改接收的編輯出版之際，瑞典皇家科學院宣布2017年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什、邁克爾·楊三位科學家，以表彰他們在控制晝夜節(jié)律的分子機制方面的發(fā)現(xiàn)。編輯部同仁對此感到非常高興，對三位科學家和我國同在生物鐘研究領(lǐng)域的做出貢獻的科研工作者表示祝賀！人體生物鐘調(diào)控與我們?nèi)祟惖慕】迪⑾⑾嚓P(guān)，我們要遵循客觀規(guī)律，按時起居和合理作息時間，更需要加強這一生命固有現(xiàn)象相關(guān)的科學基礎(chǔ)和醫(yī)學應用研究，造福大眾。

參考文獻

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