鄧 偉 南光賢

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，吉林 長(zhǎng)春 130000

·病例報(bào)告·

基因CYP2C19慢代謝致左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成1例報(bào)道

鄧 偉 南光賢△

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，吉林 長(zhǎng)春 130000

CYP2C19基因多態(tài)性；頸動(dòng)脈狹窄；頸動(dòng)脈支架內(nèi)血栓；氫氯吡格雷；缺血性腦卒中

頸動(dòng)脈狹窄是缺血性卒中的重要因素之一，尤其發(fā)生在合并高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙等中老年高危患者中，根據(jù)目前指南[1]推薦，行頸動(dòng)脈支架(CAS)術(shù)后常規(guī)口服雙重抗血小板聚集治療已成為治療頸動(dòng)脈狹窄的重要手段之一，具有手術(shù)損傷少、易恢復(fù)的特點(diǎn)。但頸動(dòng)脈支架術(shù)后患者雖規(guī)律口服氫氯吡格雷等抗血小板藥物，不良腦血管事件仍發(fā)生，患者的血小板藥物抵抗、血小板活性與發(fā)生不良臨床預(yù)后的相關(guān)性尚未明確。本文詳細(xì)報(bào)道1例頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入后發(fā)生急性支架內(nèi)血栓形成患者，以探討頸內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)后急性血栓形成與攜帶基因CYP2C19慢代謝型患者二者之間的關(guān)系及防治措施。

1 臨床資料

1．1一般資料患者女性，60歲，因右側(cè)肢體麻木無(wú)力13 d，加重5 d于2017-02-07入院。既往：糖尿病病史7年余，平素皮下注射諾和銳30(早20 U，晚20 U)控制血糖，血糖控制尚可。高血壓史10余年，血壓最高達(dá)180/95 mmHg，未予系統(tǒng)降壓藥物治療?；颊?3 d前出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木無(wú)力癥狀，未在意，5 d前上述癥狀加重，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，遂來(lái)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院。入院檢查：血壓145/80 mmHg，心肺檢查未見(jiàn)明顯異常。專科檢查：神清語(yǔ)明，右側(cè)肢體肌力4級(jí)，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。完善相關(guān)檢查：頭DWI示：腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常高信號(hào)；頭顱MRA：右側(cè)大腦后動(dòng)脈起自右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈；基底動(dòng)脈近端呈開窗畸形。頸部血管彩超：頸動(dòng)脈硬化，斑塊形成(強(qiáng)回聲斑、低回聲斑、扁平鈣斑)，左側(cè)斑塊引起：頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心段中度狹窄，狹窄率約65%。頭顱灌注：左側(cè)額頂葉TTP(達(dá)峰時(shí)間)較對(duì)側(cè)延長(zhǎng)，左側(cè)額葉局部MTT(平均通過(guò)時(shí)間)較對(duì)側(cè)延長(zhǎng)?？崭寡荊LU 7.79 mmol/L，糖化血紅蛋白%HBA1C%7.10%，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、離子、凝血常規(guī)、心肌壞死標(biāo)記物、同型半胱氨酸未見(jiàn)明顯異常。診斷為：腦梗死、高血壓3級(jí)(很高危)、2型糖尿病、頸動(dòng)脈中-重度狹窄(左側(cè)頸動(dòng)脈)。

1．2治療經(jīng)過(guò)給予抗血小板聚集(拜阿司匹林 100 mg/d，氫氯吡格雷片 首劑300 mg，之后75 mg/d)、抗動(dòng)脈硬化(阿托伐他汀鈣片 40 mg/d)、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓、控制血糖等對(duì)癥支持治療?；颊哂?月11號(hào)早上約10點(diǎn)開始行全腦動(dòng)脈造影術(shù)+經(jīng)皮頸動(dòng)脈支架植入術(shù)，腦血管造影示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄，狹窄率為95%左右(見(jiàn)圖1)，決定在全麻下行左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)。全麻滿意后，全身肝素化，8Fguiding導(dǎo)管置于左側(cè)頸總動(dòng)脈末端，選擇最佳工作角度，路圖下Emboshield保護(hù)傘越過(guò)狹窄處置于左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈巖骨垂直部，釋放保護(hù)傘，撤出外鞘。選擇Viatrac 14 Plus 4*30 mm球囊置于狹窄處，預(yù)擴(kuò)球囊，造影示狹窄明顯緩解，撤出球囊。送入8-8/30 mmXACT支架，良好對(duì)位覆蓋狹窄后，釋放支架，造影示狹窄明顯緩解(見(jiàn)圖2、圖3)，回收保護(hù)傘，顱內(nèi)正側(cè)位造影未見(jiàn)異常，Dyna CT未見(jiàn)出血。大約12點(diǎn)返回NICU。術(shù)后常規(guī)給予雙聯(lián)抗血小板聚集治療，血壓維持在120/80 mmHg左右。術(shù)后第1天患者自覺(jué)右側(cè)肢體無(wú)力較前加重。檢查：血壓110/80 mmHg，右上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，右下肢肌力4級(jí)。立即復(fù)查頭CT未見(jiàn)出血，考慮不排除形成新發(fā)血栓或術(shù)后支架血栓等情況，擬復(fù)查頸部血管彩超、頭顱DWI，并建議患者家屬?gòu)?fù)查全腦血管造影，家屬表示暫行內(nèi)科保守治療，患者出現(xiàn)新發(fā)梗死癥狀，加用丁苯酞提高腦灌注、依達(dá)拉奉清除自由基治療，余治療同前。術(shù)后第2天患者出現(xiàn)言語(yǔ)不能癥狀，理解能力差，右側(cè)肢體活動(dòng)不靈繼續(xù)加重。檢查：血壓122/80 mmHg，神清，不完全混合性失語(yǔ)，右側(cè)肢體肌力0級(jí)，右側(cè)肢體痛覺(jué)減退。頸部血管彩超示：左側(cè)頸總動(dòng)脈中段、遠(yuǎn)心段及人工支架內(nèi)血栓。再次與家屬溝通后，患者2月14號(hào)腦血管造影示：左側(cè)頸總動(dòng)脈起始部完全閉塞，支架打開完好(見(jiàn)圖4、圖5)，但責(zé)任血管閉塞時(shí)間超過(guò)溶栓治療時(shí)間窗，形成新發(fā)梗死病灶，存在血管開通后出血風(fēng)險(xiǎn)等并發(fā)癥，結(jié)束手術(shù)。復(fù)查頭部DWI示左側(cè)基底節(jié)、放射冠、半卵圓中心區(qū)、額頂顳葉可見(jiàn)斑片狀高信號(hào)影，邊界清楚，ADC圖呈低信號(hào)(見(jiàn)圖6、圖7)。血小板彈力圖示：氫氯吡格雷抑制率>91.9%，阿司匹林抑制率97.2%，MA(ADP)21.7 mm，提示暫不考慮存在阿司匹林氫及氯吡格雷抵抗。CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)示CYP2C19*2和*3，呈慢代謝，停用波立維，加用阿加曲班抗凝治療。患者2月18號(hào)出院，當(dāng)時(shí)患者狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，仍不能言語(yǔ)，右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，右側(cè)肢體肌力0級(jí)。術(shù)后半年隨訪，患者意識(shí)清楚，右側(cè)肢體活動(dòng)不靈較前稍好轉(zhuǎn)。

圖1 術(shù)前側(cè)位片提示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈開口處重度狹窄 圖2 術(shù)后正位片造影血管狹窄明顯改善 圖3 術(shù)后側(cè)位片造影血管狹窄明顯改善

圖4 左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架釋放處閉塞，遠(yuǎn)端未見(jiàn)血流 圖5 支架打開完好

圖6 DWI示左側(cè)額頂顳葉、半卵圓中心、放射冠、基底節(jié)區(qū)見(jiàn)斑點(diǎn)狀高信號(hào) 圖7 DWI示左側(cè)額頂顳葉、半卵圓中心、放射冠、基底節(jié)區(qū)見(jiàn)斑點(diǎn)狀高信號(hào)影

2 討論

急性頸動(dòng)脈支架血栓形成是一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，如不及時(shí)開通血管，對(duì)臨床結(jié)果有潛在的破壞性或致命性的影響。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的數(shù)據(jù)很少，頸動(dòng)脈支架術(shù)后血栓形成的主要原因包括：抗血小板藥物的中止，血小板藥物的基因多態(tài)性及個(gè)體患血栓性疾病易感性等。及早發(fā)現(xiàn)患者癥狀變化，及時(shí)診斷，開通閉塞血管，快速的再灌注治療可明顯改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀和得到更好的預(yù)后。據(jù)國(guó)外Kanemaru等[2]報(bào)道，其發(fā)生率一般為0.4%～2%。頸動(dòng)脈支架術(shù)后需長(zhǎng)時(shí)間口服氫氯吡格雷等抗血小板聚集藥物，氫氯吡格雷主要在肝細(xì)胞色素P450(CYP)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘漠a(chǎn)物才發(fā)揮作用[3]。CYP2C19是影響氫氯吡格雷代謝最主要CYP酶之一，目前已發(fā)現(xiàn)至少25種CYP2C19變體[4]，其中野生型CYP2C19 *1等位基因與功能CYP2C19介導(dǎo)的新陳代謝有關(guān)，而最常見(jiàn)的CYP2C19 功能喪失的變種等位基因是CYP2C19 *2和*3，它占了大多數(shù)有缺陷的基因型[5]。氫氯吡格雷抵抗已確定與CYP2C19基因多態(tài)性、肥胖、胰島素抵抗、高齡、藥物之間相互作用等風(fēng)險(xiǎn)因素存在相關(guān)性。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究最多的是，藥物代謝酶的基因多態(tài)性是影響氫氯吡格雷療效的主要因素，其表型則有三種，即慢代謝型、快代謝型和中間代謝型[6]，通常氫氯吡格雷慢代謝型為CYP2C19* 2 /* 2、* 2 /* 3、* 3 /*3基因攜帶者。一些大型的隊(duì)列研究報(bào)告顯示：有CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)后，氫氯吡格雷治療期間更有可能出現(xiàn)更糟糕的臨床結(jié)果[7-8]。我國(guó)朱文耀等[9]納入了241例接受頸動(dòng)脈支架植入的患者進(jìn)行研究，首次確定了CYP2C19基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈支架術(shù)后口服氫氯吡格雷患者臨床愈后之間的相關(guān)性，亞組分析表明攜帶CYP2C19(*2和*3)基因型的患者是頸動(dòng)脈支架術(shù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比CYP2C19 * 1患者更可能出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)事件；CYP2C19*2和*3對(duì)主要終點(diǎn)事件有相同的影響；在107 d內(nèi)，攜帶2個(gè)或1個(gè)功能缺失基因?qū)χ饕K點(diǎn)事件無(wú)明顯差異，但從累計(jì)存活率上看，功能缺失基因的數(shù)量可增加累積卒中事件危險(xiǎn)性。與其他種族相比，亞洲人口攜帶CYP2C19*2或*3基因的頻率顯著增加[10]，這表明亞洲人個(gè)體更有可能對(duì)氫氯吡格雷產(chǎn)生抗性。因此，接受CAS治療并攜帶CYP2C19*2或*3等位基因的患者可顯著影響氯吡格雷的有效轉(zhuǎn)化，降低其抗血小板聚集的功能，增加術(shù)后支架內(nèi)血栓等不良事件的發(fā)生。對(duì)這些病人來(lái)說(shuō)，高劑量的氫氯吡格雷不應(yīng)使用。未來(lái)的研究應(yīng)該關(guān)注替代抗血小板藥物治療，如西洛他唑、替格瑞洛、普拉格雷等，同時(shí)應(yīng)注意替格瑞洛和西洛他唑等與增加的出血率的相關(guān)性[11]。

頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入術(shù)后出現(xiàn)血栓事件，提示血小板功能障礙，所以對(duì)其進(jìn)行血小板功能檢測(cè)尤為重要。目前血小板功能檢測(cè)方法主要包括：光學(xué)比濁法 (light transmission aggregometry，LTA)、電極阻抗聚集度測(cè)定法 (multiple electrode aggregometry，MEA)、VerifyNoW法、血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)、血小板功能分析 (platelet function analyzer，PFA)、血管擴(kuò)張刺激磷蛋白 (vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)等。由于體內(nèi)血栓形成機(jī)制復(fù)雜，目前常用的血小板功能檢測(cè)法往往只能從某一方面反映血小板功能狀態(tài)，且LTA法所需操作者豐富的經(jīng)驗(yàn)、樣本量大、操作時(shí)間長(zhǎng)等，VASP磷酸化法對(duì)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備條件及技術(shù)要求高，價(jià)格昂貴等，各種血小板功能檢測(cè)方法有各自的優(yōu)缺點(diǎn)及相應(yīng)的適應(yīng)證。Fif1等[12]用VerifyNoW法研究了96例接受腦血管支架植入的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林和氫氯吡格雷抵抗率分別是5.2%、36.5%，氫氯吡格雷抵抗是接受腦血管支架的患者發(fā)生圍手術(shù)期血栓并發(fā)癥的最重要因素。2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心血管造影和介入聯(lián)合會(huì)共同發(fā)布的PCI指南建議，推薦PCI術(shù)后血栓高危患者行血小板功能檢測(cè)，以確定患者是否存在氯吡格雷代謝受損(Ⅱb類，C 級(jí))，不建議臨床上常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)(Ⅲ類，C級(jí))[13]，可見(jiàn)血小板活性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)仍需更多的前瞻性臨床研究予以驗(yàn)證。目前頸動(dòng)脈支架術(shù)后急性血栓治療方法很多，但無(wú)明確的治療標(biāo)準(zhǔn)可供臨床參考。Konstantinos等[14]總結(jié)了藥物、動(dòng)脈溶栓、血栓抽吸聯(lián)合溶栓、外科手術(shù)、血管成形術(shù)等5種治療方法，認(rèn)為一旦考慮患者CAS術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，應(yīng)立即有經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生行機(jī)械抽吸或碎栓治療，及行動(dòng)脈溶栓或IIb/IIIa受體拮抗劑治療，如血流得不到及時(shí)恢復(fù)，血管外科手術(shù)(支架移除、血栓動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)等)也為一種選擇。對(duì)于難治的頸動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成患者，Akinori等[15]報(bào)道了使用低分子肝素等抗凝治療也是一種不錯(cuò)的治療方法，也能顯著改善患者的愈后。

本例患者規(guī)律服用氫氯吡格雷和阿司匹林仍發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，術(shù)后經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)為CYP2C19*2/*3，為慢代謝型，考慮存在氫氯吡格雷抵抗，推測(cè)這可能為該患者術(shù)后支架血栓形成的重要因素。也可能與下列因素有關(guān)：患者既往高血壓、糖尿病多年，動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重，術(shù)中操作等導(dǎo)致微導(dǎo)絲或金屬支架對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊過(guò)度牽拉、切割，造成血管內(nèi)膜損傷，而引起大量血小板在損傷的血管內(nèi)膜上沉積而形成急性血栓；球囊擴(kuò)張范圍太大或植入支架長(zhǎng)度過(guò)短、過(guò)長(zhǎng)，均存在血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原的暴露，大量血小板黏附、聚集，從而促進(jìn)血栓反復(fù)形成。藥物之間的相互作用，如質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，也可能影響氯吡格雷的抗血小板作用。患者血小板彈力圖提示不考慮存在阿司匹林及氯吡格雷抵抗，可見(jiàn)用血小板彈力圖評(píng)價(jià)血小板功能有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入后的患者，術(shù)后出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)、言語(yǔ)功能及肢體力量等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀變化時(shí)，需及時(shí)復(fù)查頭CT排除腦出血后，立刻啟動(dòng)血管內(nèi)檢查及治療，若存在CAS術(shù)后血栓形成，應(yīng)在DSA直視下rt-PA接觸性動(dòng)脈溶栓，觀察溶栓后血管再通率，減少全身用藥引起出血的風(fēng)險(xiǎn)，再次支架植入或支架取栓也不失為一種提高血管再通率的不錯(cuò)選擇。CYP2C19基因型多態(tài)性檢測(cè)與非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估相結(jié)合，能夠提高氫氯吡格雷抵抗個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，開啟個(gè)體化抗血栓之路，未來(lái)的前瞻性研究是一個(gè)有前途的領(lǐng)域。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.025

△通信作者：南光賢，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：主要從事腦血管疾病介入治療研究。Email：ngx0415@163．com

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1673-5110(2017)24-0102-04

(收稿2017-07-25)

王喜梅

信息：鄧偉，南光賢．基因CYP2C19慢代謝致左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成1例報(bào)道[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(24)：102-105．