程冬敏 吳保鑫 馬正磊 葉新春 王 妍 石彥彥 張孝良

沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 沛縣 221600

·論著臨床診治·

托吡酯對帕金森病中左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙的作用

程冬敏 吳保鑫 馬正磊 葉新春 王 妍 石彥彥 張孝良

沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 沛縣 221600

目的評估托吡酯對左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙的作用。方法納入50例左旋多巴治療合并運動障礙患者，隨機分成對照組和托吡酯組，托吡酯組在原治療的基礎(chǔ)上給予托吡酯，4周內(nèi)逐漸增加至100 mg/d，并持續(xù)應(yīng)用2周。結(jié)果治療6周后，托吡酯組與對照組及0周相比，通過AUC測量的運動障礙加重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。5例因耐受差退出研究。結(jié)論托吡酯傾向于使PD合并左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙患者運動癥狀惡化，且耐受性較差。

帕金森病；托吡酯；AMPA受體拮抗劑；左旋多巴誘導(dǎo)；運動障礙

左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙(LID)使大多數(shù)帕金森病(PD)患者的多巴胺能治療復(fù)雜化，并對其生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1-2]。經(jīng)藥理學(xué)證實，對該運動障礙的治療選擇相對較少。金剛烷胺為一種谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸受體的拮抗劑，是抗運動障礙治療的主要藥物，但大量患者因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而難以耐受[3]。AMPA受體拮抗劑在LID的動物模型中具有抗LID的作用[4]。但托吡酯的潛在抗LID作用還未在臨床試驗中進行檢測。本研究旨在評估臨床試驗中托吡酯對左旋多巴誘導(dǎo)運動障礙的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2013-06—2016-10沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科50例PD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]確診的原發(fā)PD患者，有穩(wěn)定劑量的抗帕金森病藥物治療，且合并左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：對托吡酯過敏；簡易精神狀態(tài)量表MMSE<24分[6](文化程度為中學(xué)及以上者；小學(xué)低于20分；文盲低于17分)；肝或腎臟疾病和腎結(jié)石病史；同時使用其他抗癲癇藥物、碳酸酐酶抑制劑、二甲雙胍或地高辛者。研究前所有患者簽署書面知情同意書。2組年齡、性別、病程、左旋多巴用量、疾病嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1．2治療方法2組續(xù)應(yīng)用穩(wěn)定劑量的左旋多巴治療，托吡酯組在此基礎(chǔ)上給予托吡酯25 mg，每周遞增25 mg，直到每天的目標(biāo)劑量100 mg，分2次口服，隨后維持2周。治療前(0周)和治療第6周時對2組進行臨床評估。托吡酯劑量在試驗結(jié)束后2周內(nèi)逐漸縮小，直到2周內(nèi)清除。

1．3觀察指標(biāo)主要測量結(jié)果是運動障礙的嚴(yán)重性區(qū)域曲線(AUC)，使用身體7個部位中的5點進行嚴(yán)重等級測量，觀察時間20 min[7]。運動障礙評分：0=無運動障礙；1=可疑或輕度運動障礙；2=中度運動障礙，有相當(dāng)明顯的異常姿勢或不侵入性的運動；3=大振幅運動或姿勢，可能扭曲，輕度或中度干擾的自主運動；4=嚴(yán)重和奇怪的運動姿勢，有明顯的干擾姿勢或自主活動[7]。次要測量結(jié)果包括研究者通過統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)Ⅲ測量對帕金森病患者運動的評分和通過Lang-Fahn日常生活運動障礙的活動(LFADLDS)測量受試者的損傷[8]，患者的全局印象變化(PGI)和UPDRS-Ⅳ評估并發(fā)癥。為檢測對患者情緒的負面影響，在0周時和6周后進行老年抑郁量表(GDS-15)測定。在每一次的評估中，均由2名或以上的經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員單獨評估，取平均值。

表1 2組一般資料比較

注：UPDRS：統(tǒng)一帕金森病評定量表；左旋多巴等效劑量指100 mg左旋多巴(125 mg左旋多巴-芐絲肼)=133 mg卡比多巴-左旋多巴=1 mg普拉克索=100 mg吡貝地爾=10 mg司來吉林=100 mg金剛烷胺=5 mg羅匹尼羅；聯(lián)用兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑恩他卡朋，可按左旋多巴劑量的1．33倍計算總量

2 結(jié)果

50例患者參與研究，由于托吡酯的不良事件，5例退出研究，最后45例完成整個研究。治療前(0周)2組各評分相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。6周時，托吡酯組與對照組及0周相比，通過AUC測量的運動障礙較前加重，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖1)；對照組與0周相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6周時，2組UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PGI-Ⅰ和LFADLDS評分分別與0周時相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且2組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6周后2組GDS-15測量的抑郁癥評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。接受托吡酯治療的患者最常見不良反應(yīng)是干眼，認(rèn)知不良反應(yīng)包括幻覺、加重運動障礙、焦慮、抑郁和呼吸問題。

注：治療6周后，托吡酯組與基線相比，P<0.05；與對照組相比，P<0.05圖1 2組AUC區(qū)域曲線比較

組別n時間AUCUPDRSⅢUPDRSⅣPGIⅠLFADLDSGDS15對照組250周1139±316369±10594±3945±16113±4359±226周1251±336365±9689±4147±18117±4656±18托吡酯組200周1128±296377±9385±4047±15110±3960±286周 1847±354①②392±8891±3651±16122±3773±23

注：AUC：區(qū)域曲線；UPDRS：統(tǒng)一帕金森病評定量表；PGI：全局印象變化；LFADLDS：Lang-Fahn日常生活運動障礙的活動；GDS-15：15項老年抑郁量表；治療6周后，托吡酯組與基線相比，①P<0.05；與對照組相比，②P<0.05

3 討論

隨著我國社會逐步進入老齡化，PD患者的人數(shù)日趨增加，目前我國PD患者超過170萬人。PD尚無根治方法，左旋多巴(levodopa)被認(rèn)為是目前治療PD最有效的藥物，然而左旋多巴使用5～10 a，大部分患者會出現(xiàn)運動障礙并發(fā)癥[9-11]。陳慧敏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，大劑量左旋多巴將誘發(fā)和加重LID癥狀，但減少左旋多巴劑量又不足以控制PD癥狀。因此，左旋多巴治療PD出現(xiàn)運動障礙是亟待解決的問題，探索有效的治療手段具有重要的臨床意義。

LID的機制較復(fù)雜，有報道左旋多巴誘發(fā)運動障礙，可能是血腦屏障功能退化，使得原本難以通過血腦屏障的藥物滲入黑質(zhì)和紋狀體，引起左旋多巴有效濃度在腦內(nèi)的變化[13-14]。也有研究認(rèn)為，隨著PD病情的進展，多巴胺能神經(jīng)元變性加重，左旋多巴可導(dǎo)致非生理性的脈沖樣多巴胺能刺激，從而引起LID[15]。研究表明，過度活躍的皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能傳遞，其谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮，亦是出現(xiàn)LID的原因之一。而紋狀體a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體參與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性損傷。已有報道指出，在合并運動障礙的PD患者中AMPA受體表達有變化[16]。研究表明，抗癲癇藥物托吡酯是AMPA受體的拮抗劑，可以減輕6-羥基多巴胺(6-OHDA)大鼠和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)的非人靈長類動物PD模型中的LID[17-18]。為尋找治療LID的有效方法，本試驗對托吡酯治療PD患者運動障礙的療效和安全性進行了研究。

本研究中，與對照組相比，接受托吡酯治療的患者運動障礙的嚴(yán)重程度有所增加，雖然無證據(jù)表明給予托吡酯治療的患者帕金森病其他癥狀惡化，但與對照組相比，其耐受性差。我們的研究未達到預(yù)期的目標(biāo)，部分原因可能是托吡酯組的低耐受性。該研究不能驗證最初的假設(shè)，且在托吡酯組中大多數(shù)患者的運動障礙嚴(yán)重程度相對增加，因此不可能是試驗誤差，我們可進行更多的臨床研究證實這一觀察結(jié)果。

已有研究表明，托吡酯在LID的6-OHDA損傷大鼠模型以及MPTP損傷的狨猴模型中可以減少異常不自主運動的嚴(yán)重性[17-18]。本研究中觀察到的運動障礙的惡化可能有以下幾種潛在的機制：狨猴的研究中使用的運動障礙量表主要評估運動障礙相關(guān)的殘疾，而用于臨床試驗的運動障礙量表集中于運動障礙強度的評估，這種差異可能限制了抗運動障礙的臨床研究的成功[19]。此外，與嚙齒動物和非人靈長類動物研究中的單劑量托吡酯急性注射相比，患者接受托吡酯逐漸上調(diào)至4周，然后維持2周。這種慢性治療可以顯示對托吡酯的耐受性，這方面在臨床前研究未被建模。這也突出了在臨床前和臨床研究之間盡可能實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化藥物規(guī)劃的重要性[19]。本研究中不存在使用托吡酯劑量太低而不能發(fā)揮生物學(xué)作用的可能，因本研究所用托吡酯劑量是在癲癇和偏頭痛的藥效學(xué)作用相關(guān)的劑量范圍內(nèi)[20]。基于本文提供的安全性數(shù)據(jù)，高劑量似乎不能耐受。且我們的研究表明，托吡酯在PD患者中的耐受性較差，不良事件的發(fā)生率相對較高，促使部分患者退出該研究。

總之，托吡酯作為AMPA受體的拮抗劑，可能不是一個有效的治療PD患者合并左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙的方法，還需要更多的臨床研究證實。我們未來的工作也應(yīng)關(guān)注亞型選擇性AMPA受體拮抗劑的研究及其在LID動物模型中慢性治療中的作用，以便更好地理解AMPA受體調(diào)節(jié)在左旋多巴誘導(dǎo)運動障礙中的作用。

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Theeffectoftopiramateonlevodopa-induceddyskinesiainParkinson’sdisease

CHENGDongmin，WUBaoxin，MAZhenglei，YEXinchun，WANGYan，SHIYanyan，ZHANGXiaoliang

DepartmentofNeurology，thePeople’sHospitalofPeixian，Peixian221600，China

ObjectiveTo evaluate the effect of topiramate into patients with Parkinson’s disease and levodopa-induced dyskinesia．MethodsFifty patients with Parkinson’s disease and stable levodopa-induced dyskinesia were randomized into the topiramate group and control group．The topiramate group was treated with topiramate with the original treatment．The study medication was titrated to 100 mg/day over four weeks，and assessments were carried out after a further two weeks．ResultsAfter 6 weeks of treatment，patients taking topiramate showed a significant increase in dyskinesia severity compared to control group and 0-week (P<0.05)．5 patients withdrew from the study whilst taking topiramate due to adverse effects．ConclusionTopiramate tended to worsen dyskinesia in patients with Parkinson’s disease，and was poorly tolerated．

Parkinson’s disease；Topiramate；AMPA receptor antagonist；Levodopa-induction；Dyskinesia

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.021

國家自然科學(xué)基金青年項目(81201025)

程冬敏(1975-)，女，副主任醫(yī)師。研究方向：帕金森病。Email：18118566050@163．com

R742.5

A

1673-5110(2017)24-0087-04

(收稿2017-03-09)

夏保軍

信息：程冬敏，吳保鑫，馬正磊，等．托吡酯對帕金森病中左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙的作用[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(24)：87-90．