徐芝慧 潘承雙

體外受精-胚胎移植術(shù)后宮內(nèi)外復(fù)合妊娠臨床分析

徐芝慧 潘承雙

目的 探討體外受精/單精子卵胞漿內(nèi)注射-胚胎移植術(shù)（IVF/ICSI-ET）后發(fā)生宮內(nèi)外復(fù)合妊娠（HP）的高危因素及妊娠結(jié)局。方法 回顧性選取接受IVF/ICSI-ET后發(fā)生HP的患者54例（HP組），選取同期接受IVF/ICSI-ET后發(fā)生宮內(nèi)雙胎妊娠的患者119例作為對照組。分析發(fā)生HP的高危因素，比較兩組患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果 HP組患者既往流產(chǎn)次數(shù)、異位妊娠次數(shù)及輸卵管性不孕率均高于對照組（均P＜0.05）。HP組患者確認(rèn)妊娠日血清β-hCG水平低于對照組（P＜0.05），流產(chǎn)率高于對照組（P＜0.05），早產(chǎn)率低于對照組（P＜0.05）。而足月妊娠率、繼續(xù)妊娠率兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。 結(jié)論 既往多次流產(chǎn)、異位妊娠及輸卵管病變?yōu)镠P的高危因素。HP一旦確診，積極治療可使宮內(nèi)妊娠獲得良好結(jié)局。

體外受精 胚胎移植 宮內(nèi)外復(fù)合妊娠 妊娠結(jié)局

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）指2個或2個以上胚胎在生殖系統(tǒng)內(nèi)的不同部位種植發(fā)育，其中至少1個為宮腔內(nèi)妊娠，其余為異位妊娠。HP在人群中自然發(fā)生率極低，約 1∶7 963～1∶30 000[1]；隨著促排卵藥物的廣泛應(yīng)用及輔助生育技術(shù)的不斷開展，HP發(fā)生率升高至1%[2]。宮內(nèi)妊娠囊的存在降低了臨床醫(yī)師對可能存在的異位妊娠物的警惕，而異位妊娠破裂引起失血性休克會導(dǎo)致孕婦死亡和宮內(nèi)胚胎丟失風(fēng)險加大。筆者回顧性分析接受體外受精/單精子卵胞漿內(nèi)注射-胚胎移植術(shù)（IVF/ICSI-ET）后發(fā)生HP患者的臨床特征，探討其高危因素及接受手術(shù)治療后的妊娠結(jié)局，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2009年1月至2016年7月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF/ICSI-ET后發(fā)生HP，經(jīng)手術(shù)及病理學(xué)檢查確診的患者54例（HP組）。選取同期接受IVF/ICSI-ET后發(fā)生宮內(nèi)雙胎妊娠的患者119例作為對照組。

1.2 方法 胚胎移植后測血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）確認(rèn)妊娠，胚胎移植后4周行陰道超聲檢查確認(rèn)孕囊數(shù)目及位置。宮內(nèi)妊娠囊見卵黃囊（伴或不伴胚芽、原始心管搏動）診斷為宮內(nèi)妊娠，同時出現(xiàn)宮腔外妊娠囊（伴或不伴卵黃囊、原始心管搏動）或不勻質(zhì)混合性團塊則診斷為HP。HP組患者接受手術(shù)去除異位妊娠后宮內(nèi)胎兒是否持續(xù)妊娠，分為宮內(nèi)繼續(xù)妊娠組和宮內(nèi)流產(chǎn)組。宮內(nèi)繼續(xù)妊娠組為手術(shù)后宮內(nèi)胎兒繼續(xù)妊娠至孕周12周以上，宮內(nèi)流產(chǎn)組為手術(shù)后宮內(nèi)胎兒在孕周12周前停止發(fā)育。

1.3 觀察指標(biāo) 比較HP組和對照組患者年齡、BMI、不孕年限、繼發(fā)不孕率、既往流產(chǎn)次數(shù)、既往異位妊娠次數(shù)、既往活產(chǎn)次數(shù)、不孕因素構(gòu)成比，接受體外受精-胚胎移植術(shù)過程中的治療方案、基礎(chǔ)內(nèi)分泌、扳機日內(nèi)分泌、胚胎培養(yǎng)天數(shù)、胚胎移植數(shù)、確認(rèn)妊娠日血βhCG水平、妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HP組患者臨床特征 HP組患者年齡23～41（31.31±4.94）歲，不孕年限 0.17～14（3.40±2.98）年。異位妊娠部位宮角7例（12.96%），輸卵管間質(zhì)部7例（12.96%），輸卵管峽部3例（5.56%），輸卵管壺腹部30例（55.56%），輸卵管傘部1例（1.85%），輸卵管殘端3例（5.56%），卵巢2例（3.70%），子宮肌壁間1例（1.85%）。HP超聲診斷時間為胚胎移植后19～76（32.33±10.26）d。新鮮周期胚胎移植者44例（81.48%）?；颊咝谐曉\斷時，無任何異位妊娠臨床癥狀者16例，其中宮角妊娠7例，子宮肌壁間妊娠1例，輸卵管間質(zhì)部妊娠2例，輸卵管峽部妊娠3例，輸卵管壺腹部妊娠3例；有下腹痛、陰道流血、惡心、嘔吐、肛門墜脹等癥狀者38例，其中輸卵管壺腹部妊娠27例（71.05%）。HP組患者中發(fā)生失血性休克4例，行輸血治療。宮內(nèi)繼續(xù)妊娠組患者確認(rèn)妊娠日血β-hCG水平高于宮內(nèi)流產(chǎn)組[（498.29±360.97）IU/L vs（274.13±197.25）IU/L，P＜0.05]。

2.2 HP組與對照組患者一般資料比較 見表1。

表1 HP組與對照組患者一般資料比較

由表1可見，HP組與對照組患者年齡、BMI、不孕年限比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。HP組患者繼發(fā)不孕率、輸卵管性不孕率均高于對照組（均P＜0.05），既往流產(chǎn)次數(shù)、既往異位妊娠次數(shù)均多于對照組（均P＜0.05）；而既往活產(chǎn)次數(shù)兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 HP組與對照組患者輔助生育治療情況比較 見表2。

由表2可見，兩組患者接受的輔助生育治療方法、基礎(chǔ)內(nèi)分泌、扳機日內(nèi)分泌、凍融胚胎移植內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日血雌二醇、內(nèi)膜厚度、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、胚胎培養(yǎng)時間、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。HP組患者確認(rèn)妊娠日血清β-hCG水平低于對照組（P＜0.05），流產(chǎn)率高于對照組（P＜0.05），早產(chǎn)率低于對照組（P＜0.05）；而足月妊娠率、繼續(xù)妊娠率兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P ＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，HP組患者繼發(fā)不孕率、輸卵管性不孕率均高于對照組，既往流產(chǎn)次數(shù)、既往異位妊娠次數(shù)均多于對照組；而既往活產(chǎn)次數(shù)與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。推測既往多次宮腔操作可能造成潛在的盆腔感染，引起輸卵管病變，異位妊娠后導(dǎo)致輸卵管功能損傷。輸卵管病變通常是患者需要尋求輔助生殖助孕的主要原因，而輸卵管病變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低[3]，亦是發(fā)生異位妊娠的重要病因?，F(xiàn)代輔助生育技術(shù)中往往移植2個或更多的胚胎，可能造成胚胎多部位種植，導(dǎo)致HP發(fā)生率升高[4]。兩組患者移植胚胎數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，提示HP組患者本身存在發(fā)生異位妊娠的高危因素，如既往輸卵管病變、內(nèi)膜損傷、盆腔炎等。自然生理狀態(tài)下，早期胚胎在輸卵管中發(fā)育，直到囊胚才到達(dá)子宮腔，子宮內(nèi)膜發(fā)育和胚胎同步，胚胎開始著床。D3早胚移植后尚未能立即著床，有游走至輸卵管可能。囊胚培養(yǎng)可對胚胎發(fā)育潛能進(jìn)行篩選。研究表明單個囊胚移植比單個D3早胚移植有更好的臨床結(jié)局，選擇性單個囊胚移植臨床妊娠率、種植率與雙囊胚移植相比并無明顯下降，但多胎妊娠率顯著下降[5]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)識別發(fā)生異位妊娠高危的人群，建議其行單胚胎移植預(yù)防HP發(fā)生。

表2 HP組與對照組患者輔助生育治療情況比較

本研究發(fā)現(xiàn)大部分HP（81.45%）發(fā)生于新鮮周期胚胎移植者。推測由于宮內(nèi)妊娠囊的存在，降低對異位妊娠的警惕性，尤其是新鮮周期胚胎移植者，增大的卵巢遮擋異位妊娠且改變輸卵管的位置，或誤認(rèn)異位妊娠囊是黃體[6]，增加了HP早期診斷的難度。也有研究認(rèn)為，促排周期血液循環(huán)中高雌激素水平增加子宮收縮、降低內(nèi)膜容受性，不利于胚胎在宮腔內(nèi)著床[7]。HP延遲診斷增加異位妊娠破裂風(fēng)險，本研究中有4例患者因沒有早期診斷發(fā)生失血性休克，危及孕婦和宮內(nèi)胎兒安全。本研究中HP組16例（29.63%）患者尚未出現(xiàn)任何臨床癥狀時靠陰道超聲作出診斷，高于文獻(xiàn)報道的16%[8]，可能由于目前臨床陰道超聲廣泛應(yīng)用，早期診斷率提高，且本研究中宮角妊娠（7例）較多，位置固定，較輸卵管妊娠容易診斷。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)HP組患者手術(shù)后宮內(nèi)胎兒流產(chǎn)率高于對照組，提示手術(shù)操作可能導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒流產(chǎn)風(fēng)險加大。對于卵巢過度刺激綜合征合并HP患者，手術(shù)難度增大。增大的卵巢和子宮遮擋手術(shù)視野，過度牽拉子宮可引起子宮收縮致流產(chǎn)，另外卵巢比較脆容易造成醫(yī)源性創(chuàng)傷出血。HP宮內(nèi)流產(chǎn)患者手術(shù)前超聲檢查已提示宮內(nèi)胎兒未見胚芽或未見心管搏動，不能排除由于宮內(nèi)胎兒自身發(fā)育潛能低，發(fā)生自然流產(chǎn)。HP一旦確診，若宮內(nèi)胎兒存活，積極去除異位妊娠可使宮內(nèi)存活的胚胎獲得滿意的足月妊娠率。手術(shù)方式可選擇腹式手術(shù)或者腹腔鏡手術(shù)。若宮內(nèi)胎兒難免流產(chǎn)，對于較小的異位包塊可以采取保守的期待治療，或局部注射氨甲喋呤[9-10]、氯化鉀[11]，但存在感染、內(nèi)出血、異位包塊持續(xù)存在或再次發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險；對于要求離斷或切除雙側(cè)輸卵管來預(yù)防將來輔助生殖助孕再次發(fā)生異位妊娠的患者，可選擇宮腔鏡下雙側(cè)輸卵管栓塞術(shù)，其不損傷輸卵管系膜內(nèi)的動脈弓，不影響卵巢動脈的血供，提高試管嬰兒的妊娠率，也可能杜絕輸卵管妊娠[12]。

綜上所述，輔助生育技術(shù)往往通過多胚胎移植來提高妊娠率，多胚胎移植是發(fā)生HP的前提。HP高發(fā)于既往多次流產(chǎn)、異位妊娠及存在輸卵管病變的患者。對于妊娠后有腹痛、陰道流血等癥狀的患者，超聲檢查時要特別仔細(xì)注意是否有異位妊娠包塊存在。HP一旦確診，積極治療仍可使宮內(nèi)妊娠獲得較好的妊娠結(jié)局。

[1] Barrenetxea G,BarinagaRementeria L,Lopez de Larruzea A,et al.Heterotopic pregnancy:two cases and a comparative review[J].Fertility and Sterility,2007,87(2):417.e9.

[2] Tal J,Haddad S,Gordon N,et al.Heterotopic pregnancy after ovulation induction and assisted reproductive technologies:a literature review from 1971 to 1993[J].Fertility&Sterility,1996,66(1):1-12.

[3] 應(yīng)映芬,黃朝霞,陳益魯,等.輸卵管積水和阻塞患者的試管嬰兒結(jié)局及與血清抗苗勒氏管激素的關(guān)系[J].浙江醫(yī)學(xué),2017,39(10):782-785.

[4] Clayton H B,Schieve L A,Peterson H B,et al.A comparison of heterotopic and intrauterine-only pregnancy outcomes after assisted reproductive technologies in the United States from 1999 to 2002[J].Fertility&Sterility,2007,87(2):303-309.

[5] 金海霞,孫瑩璞.囊胚移植從雙胚胎移植到單胚胎移植的經(jīng)驗體會[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(2):125-128.

[6] Talbot K,Simpson R,Price N,et al.Heterotopic pregnancy[J].

Journalof Obstetrics&Gynaecology,1983,31(1):7-12.

[7] Fang C,Huang R,WeiLN,et al.Frozen-thawed day 5 blastocyst transfer is associated with a lower risk of ectopic pregnancy than day 3 transfer and fresh transfer[J].Fertility&Sterility,2014,103(3):655.

[8] Shah Y,Zevallos H,Moody L.Combined intra-and extrauterine pregnancy.A diagnostic challenge[J].Journal of Reproductive Medicine,1980,25(5):290.

[9] Louis-Sylvestre C,Morice P,Chapron C,et al.The role of laparoscopy in the diagnosis and management of heterotopic pregnancies[J].Human Reproduction,1997,12(5):1100.

[10] 郭芳,陳育梅,劉麗,等.外生型瘢痕妊娠不同療法對再生育功能影響的臨床對比研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2016,38(19):1587-1589.

[11] SamuelF.Marcus,Mike Macnamee,Peter Brinsden.Pregnancy:Heterotopic pregnancies after in-vitro fertilization and embryo transfer[J].Human Reproduction,1991,164(1):161-164.

[12] Rosenfield R B,Stones R E,Coates A,et al.Proximal occlusion of hydrosalpinx by hysteroscopic placement of microinsert before in vitro fertilization-embryo transfer[J].Dkgest of the World Latest MedicalInformation,2005,83(5):1547-1550.

Heterotopic pregnancy afterin vitrofertilization and embryo transfer:risk factors and pregnancy outcomes

XU Zhihui，PAN Chengshuang.
Center for Reproductive Medicine,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000，China

Objective To investigate the risk factors and pregnancy outcomes of heterotopic pregnancy after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer(IVF/ICSI-ET). Methods Fifty-four women with heterotopic pregnancy(HP group)and 119 women with intrauterine twin pregnancy (control group)after receiving IVF/ICSI-ET at our reproductive medicine center between January 2009 and July 2016 were enrolled in the study.The risk factors of heterotopic pregnancy were analyzed and the pregnant outcomes were compared between two groups. Results The frequency of previous abortion and ectopic pregnancy,the percent of tubal infertility in HP group were higher than those in control group(P＜0.05).Compared to control group,the mean level of serum β-hCG (16 days after ovum retrieval)was lower(P＜0.05),the miscarriage rate was higher and preterm birth rate was lower(P＜0.05)in HP group.However,there were no significant differences in term pregnancy rate and continuing pregnancy rate between two groups(P＞0.05). Conclusion Repeated abortion,ectopic pregnancy and fallopian tubal disease are the risk factors of heterotopic pregnancy after IVF-ET.The ultrasound scan is suggested for suspected heterotopic pregnant women,and once the HP was diagnosed a prompt treatment may result in a desirable outcome of the intrauterine pregnancy.

In vitro fertilization Embryo transfer Heterotopic pregnancy Pregnancy outcomes

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1062

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

潘承雙，E-mail：pana44@163.com

2017-05-09）

李媚）