楊友高，冉曉剛，陳洪寶，鄭維軍，傅代彪，汪益芳，簡(jiǎn) 麗

注射用重組人尿激酶原溶栓治療老年急性腦梗死的臨床療效及其對(duì)神經(jīng)功能和生活質(zhì)量的影響

楊友高1，冉曉剛2*，陳洪寶1，鄭維軍1，傅代彪1，汪益芳1，簡(jiǎn) 麗1

目的探討注射用重組人尿激酶原(rh-proUK)溶栓治療老年急性腦梗死的臨床療效及其對(duì)神經(jīng)功能和生活質(zhì)量的影響。方法將120例老年急性腦梗死患者依據(jù)治療方案及rh-proUK使用劑量分為高劑量組、低劑量組及對(duì)照組，每組40例，入院后均進(jìn)行內(nèi)科常規(guī)治療，對(duì)照組同時(shí)給予(rt-PA)，高劑量組給予rh-proUK 50 mg，低劑量組給予rh-proUK 35 mg。檢測(cè)三組治療前及溶栓后24 h血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)功能相關(guān)因子水平，于治療后3個(gè)月行神經(jīng)功能及生活質(zhì)量評(píng)分。結(jié)果治療后，三組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R、GFAP、S-100B、NSE、MBP降低(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組比較，高、低劑量組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R、GFAP、S-100B、NSE、MBP降低(P<0.05或P<0.01)；與低劑量組比較，高劑量組Vmin升高，R降低(P<0.05或P<0.01)；高、低劑量組各項(xiàng)神經(jīng)功能因子比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個(gè)月，與對(duì)照組比較，高、低劑量組Barthel指數(shù)、SF-36評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低(P<0.05或P<0.01)，三組間MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高、低劑量組各神經(jīng)功能評(píng)分、SF-36評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論注射用重組人尿激酶原治療老年急性腦梗死療效確切，可迅速溶解血栓、恢復(fù)腦組織灌注，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后，同時(shí)低劑量即可維持較好的治療效果。

腦梗死；注射用重組人尿激酶原；阿替普酶；神經(jīng)功能；生活質(zhì)量

0 引言

腦梗死是臨床常見病，尤其在中老年人群中高發(fā)。腦梗死通常由腦部血管粥樣硬化或血栓形成引發(fā)，可造成繼發(fā)性腦水腫及顱內(nèi)高壓等，威脅患者生命安全。靜脈溶栓能迅速恢復(fù)腦組織灌注，疏通梗死血管，改善患者預(yù)后，成為老年急性腦梗死治療的重要方案[1]。注射用重組人尿激酶原(rh-proUK，商品名：注射用重組人尿激酶原)是我國(guó)自主研發(fā)的Ⅰ類新藥，與阿替普酶(rt-PA)、尿激酶等溶栓藥物相比，具有溶栓開通率高、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，在急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治療中顯示出較好的療效[2]，但目前沒有其在腦梗死溶栓治療中的相關(guān)報(bào)道。筆者對(duì)我院收治的老年急性腦梗死患者應(yīng)用rh-proUK治療，旨在觀察其對(duì)患者神經(jīng)功能及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月至2017年4月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的120例老年急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的2010年版急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]結(jié)合CT和/或MRI檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)作，且于發(fā)作4.5 h內(nèi)入院者；年齡60～80歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血者；有嚴(yán)重心、肝、腎等基礎(chǔ)疾病者；晚期腫瘤患者；近1個(gè)月有抗凝藥物服用史者等。依據(jù)治療方案及rh-proUK使用劑量，將120例患者分為高劑量組、低劑量組及對(duì)照組，每組40例。高劑量組男26例，女14例；年齡62～77歲，平均(65.85±6.67)歲；入組前神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分(16.88±4.19)分。低劑量組男25例，女15例；年齡64～79歲，平均(66.24±6.38)歲；入組前NIHSS評(píng)分(17.28±4.32)分。對(duì)照組男23例，女17例；年齡66～80歲，平均(65.22±6.27)歲；入組前NIHSS評(píng)分(17.04±3.99)分。三組性別、年齡、入組前NIHSS評(píng)分等方面一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法 入院后三組患者均給予常規(guī)內(nèi)科治療，控制血壓，降糖，根據(jù)病情給予不同劑量的阿司匹林、胞二磷膽堿、依達(dá)拉奉等藥物治療，并酌情使用脫水劑甘露醇以降低顱內(nèi)壓。對(duì)照組同時(shí)給予rt-PA，將rt-PA (0.9 mg/kg)按1 mg/mL溶于生理鹽水注射液，首先將總劑量的10%靜脈推注，剩余劑量于60 min靜脈滴注完畢。高劑量組給予rh-proUK 50 mg，首先將20 mg劑量溶于10 mL生理鹽水注射液，在3 min內(nèi)靜脈推注，剩余30 mg劑量溶于90 mL生理鹽水注射液，于30 min靜脈滴注完畢。低劑量組給予rh-proUK 35 mg，首先將15 mg劑量溶于10 mL生理鹽水注射液，在3 min內(nèi)靜脈推注，剩余20 mg劑量溶于90 mL生理鹽水注射液，于30 min靜脈滴注完畢。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①采用自動(dòng)心腦血管檢測(cè)儀測(cè)定三組患者治療前及溶栓后24 h血流動(dòng)力學(xué)，包括平均血流速度(Vmean)、最大血流速度(Vmax)、最小血流速度(Vmin)、平均血流量(Qmean)和腦血管阻力(R)。②采集三組患者治療前及溶栓后24 h空腹血標(biāo)本，經(jīng)1 500 r/min離心10 min，分離血清，保存于-80 ℃。采用ELISA法檢測(cè)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、S100B蛋白(S-100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、髓鞘堿性蛋白(MBP)等神經(jīng)功能因子含量。③采用精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)、Barthel指數(shù)積分、NIHSS評(píng)價(jià)三組治療3個(gè)月后神經(jīng)功能恢復(fù)情況。MMSE滿分30分，分值越高認(rèn)知功能越強(qiáng)；Barthel指數(shù)滿分為100分，分值越高活動(dòng)能力越強(qiáng)；NIHSS分值越低神經(jīng)功能恢復(fù)越好。④生活質(zhì)量評(píng)估：采用簡(jiǎn)明健康測(cè)量量表(SF-36)評(píng)價(jià)三組治療3個(gè)月后的生活質(zhì)量，共8個(gè)維度，分值越高患者生活質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 三組血流動(dòng)力學(xué)比較 治療后，三組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組比較，高、低劑量組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)；與低劑量組比較，高劑量組Vmin升高，R值降低(P<0.05或P<0.01)，其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 三組神經(jīng)功能因子含量比較 見表2。治療后，三組GFAP、S-100B、NSE、MBP顯著降低(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組比較，高、低劑量組GFAP、S-100B、NSE、MBP均顯著降低(P<0.01)；高、低劑量組各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 三組治療前后血流動(dòng)力學(xué)比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05，##P<0.01；與低劑量組比較，△P<0.05，△△P<0.01

表2 三組治療前后神經(jīng)功能因子含量比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

2.3 三組神經(jīng)功能評(píng)分比較 治療后3個(gè)月，與對(duì)照組比較，高、低劑量組Barthel指數(shù)明顯升高，NIHSS評(píng)分降低(P<0.05或P<0.01)，三組MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高、低劑量組各神經(jīng)功能評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組治療后3個(gè)月神經(jīng)功能評(píng)分比較

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05，##P<0.01

2.4 三組SF-36評(píng)分比較 治療后3個(gè)月，與對(duì)照組比較，高、低劑量組SF-36各項(xiàng)評(píng)分均升高(P<0.05或P<0.01)；高、低劑量組SF-36各項(xiàng)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

急性腦梗死是中老年人發(fā)生猝死的常見原因，如能在發(fā)生4.5 h內(nèi)再通病變腦組織血管，改善梗死部位血供，就可縮小患者梗死面積，改善預(yù)后[4]。腦血管介入治療可及時(shí)挽救急性腦梗死患者生命，但需要精密儀器設(shè)備和較高技術(shù)水平的治療團(tuán)隊(duì)，無法在最佳時(shí)間窗內(nèi)完成操作，同時(shí)也增加了老年急性腦梗死患者的手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)。注射用重組人尿激酶原是新型纖溶酶原激活劑，也是目前國(guó)家批準(zhǔn)的用于治療心腦血管疾病的唯一一種Ⅰ類基因工程新藥。相關(guān)研究表明，注射用重組人尿激酶原用于STEMI患者的溶栓效果顯著，可提高溶栓再通率，降低治療后出血等并發(fā)癥發(fā)生率[5-6]。注射用重組人尿激酶原可特異性作用于血栓部位的纖維蛋白，當(dāng)其進(jìn)入血液到達(dá)血栓后可與血栓表面的纖溶酶原結(jié)合，進(jìn)而分解轉(zhuǎn)化為雙鏈尿激酶及纖溶酶，進(jìn)而溶解血栓纖維蛋白，溶栓的同時(shí)可暴露出纖維蛋白的E-片段，并發(fā)生一系列的級(jí)聯(lián)放大作用，使注射用重組人尿激酶原活性增強(qiáng)，大量纖溶酶的生成可加速血栓分解，達(dá)到血栓溶解的作用[7-9]。

腦血流動(dòng)力學(xué)改變是急性腦梗死患者的主要病理學(xué)改變，且與患者的病情及預(yù)后密切相關(guān)，主要包括腦缺血充血、血管痙攣、腦水腫及血腫等，導(dǎo)致血流速度及血流量明顯降低，引起供血區(qū)腦組織缺血，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，同時(shí)局部高灌注后，大量自由基及NO等物質(zhì)可導(dǎo)致再灌注損傷，進(jìn)而出現(xiàn)器官功能減退等[10]。Borsengshu等[11]報(bào)道，急性腦梗死發(fā)生發(fā)展中常伴有腦部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常，主要表現(xiàn)為腦部血供減少及阻力的增加。本研究結(jié)果中，治療后，三組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低；與對(duì)照組比較，高、低劑量組Vmean、Vmax、Vmin、Qmean均升高，R值降低；與低劑量組比較，高劑量組Vmin升高，R值降低，其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明注射用重組人尿激酶原溶栓治療可明顯改善患者血流動(dòng)力學(xué)，加速血供，并防止機(jī)體出現(xiàn)缺血再灌注損傷。國(guó)內(nèi)外大量研究均已表明，腦梗死后腦損傷與血液代謝產(chǎn)物及局部酸中毒后釋放多種生化物質(zhì)造成的繼發(fā)損傷有關(guān)，GFAP、S-100B、NSE、MBP是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的特異性有效指標(biāo)，且其水平高低與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，三組GFAP、S-100B、NSE、MBP均顯著降低；與對(duì)照組比較，高、低劑量組GFAP、S-100B、NSE、MBP均降低；高、低劑量組各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，與對(duì)照組比較，高、低劑量組Barthel指數(shù)、SF-36評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低，三組MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高、低劑量組各神經(jīng)功能評(píng)分及SF-36評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明注射用重組人尿激酶原較rt-PA可更有效地增加患者腦血流量，從而減輕腦損傷所致的神經(jīng)功能缺損，提高患者生活質(zhì)量，此外，不同劑量的注射用重組人尿激酶原均具有良好的療效。

表4 三組治療后3個(gè)月SF-36評(píng)分比較

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05，##P<0.01

綜上，注射用重組人尿激酶原治療老年急性腦梗死療效確切，可迅速溶解血栓、恢復(fù)腦組織灌注，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后，同時(shí)應(yīng)用低劑量注射用重組人尿激酶原治療，也可維持較好的治療效果。

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Clinicalefficacyofrh-proUKinthetreatmentofsenilepatientswithacutecerebralinfarctionanditseffectsonneurologicalfunctionandqualityoflife

YANG You-gao1,RAN Xiao-gang2*,CHEN Hong-bao1,ZHENG Wei-jun1,FU Dai-biao1,WANG Yi-fang1,JIAN Li1

(1.Department of Neurology,Qianjiang National Hospital,Chongqing 409000,China;2.Health and Family Planning Commission of Qianjiang District,Chongqing 409000,China)

ObjectiveTo discuss the clinical efficacy of rh-proUK in the treatment of senile patients with acute cerebral infarction and its effects on neurological function and quality of life.MethodsTotally 120 elderly patients with acute cerebral infarction were divided into high-dose group,low-dose group and control group according to the treatment strategy and the dose of rh-proUK,40 cases in each group.All the patients were given routine medical treatment after admission;patients in high-dose group and low-dose group were given 50 mg and 35 mg of rh-proUK respectively,while patients in control group were given rt-PA at the same time.The hemodynamic and neurological function-related factors were measured before and at 24 h after thrombolysis,then the neurological function and scores of quality of life were evaluated at 3 months after treatment.ResultsAfter treatment,the levels of Vmean,Vmax,Vminand Qmeanof patients were increased significantly,while the level of R,GFAP,S-100B,NSE and MBP were decreased significantly (P<0.05 orP<0.01);the level of Vmean,Vmax,Vminand Qmeanin high-dose and low-dose groups were higher than those of control group,while the levels of R,GFAP,S-100B,NSE and MBP were lower (P<0.05 orP<0.01);Vminin high-dose group was higher than that of low-dose group,while the level of R was lower (P<0.05 orP<0.01).There was no significant difference in neurological factors between high-dose group and low-dose group (P>0.05).At 3 months after treatment,Barthel index and SF-36 score in high-dose and low-dose groups were higher than those of control group,while the NIHSS score was lower (P<0.05 orP<0.01),but no significant difference was found in MMSE scores among the 3 groups (P>0.05);there was no significant difference in the neurological function score or SF-36 score between high-dose group and low-dose group (P>0.05).ConclusionThe rh-proUK can quickly dissolve thrombus,restore cerebral perfusion,and promote the recovery of neurological function.It has definite effect on acute cerebral infarction in elderly patients and improve their prognosis.

Cerebral infarction;rh-proUK;Alteplase;Neurological function;Quality of life

2017-06-13

1.重慶市黔江民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 409000；2.重慶市黔江區(qū)衛(wèi)生計(jì)生委，重慶 409000

重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2017MSXM142)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712011