吳偉波，馮茂靄，車樹金

在兒童發(fā)熱性疾病期間應(yīng)用地西泮以預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)

吳偉波，馮茂靄，車樹金

目的探討地西泮在兒童發(fā)熱性疾病中對(duì)熱性驚厥復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。方法研究共納入406例患兒(平均年齡24個(gè)月)，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入患兒均至少發(fā)生1次熱性驚厥，在所有發(fā)熱性疾病期間，參與者每8 h口服地西泮0.33 mg/kg體重或安慰劑。結(jié)果在平均1.9年的隨訪期間(90%的患兒出現(xiàn)熱性驚厥復(fù)發(fā))，服用地西泮后每人每年熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)降低了44% (RR=0.56，95%CI0.38～0.81，P=0.002)。對(duì)首次復(fù)發(fā)的熱性驚厥的時(shí)間長度的生存分析顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)，但是在調(diào)整協(xié)變量后，發(fā)現(xiàn)地西泮對(duì)減少熱性驚厥復(fù)發(fā)具有益處(P=0.027)。對(duì)熱性驚厥發(fā)作時(shí)接受研究藥物的患兒(地西泮組7例，安慰劑組29例)的分析結(jié)果顯示，使用地西泮后熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)降低82% (RR=0.18，95%CI0.09～0.37，P<0.001)。在至少服用1次地西泮的153例患兒中，39%出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嗜睡或易怒等并發(fā)癥，所有患兒均沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論兒童僅在發(fā)熱時(shí)口服地西泮是安全的，可降低熱性驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

地西泮；熱性驚厥；兒童；發(fā)熱

0 引言

由發(fā)熱引起的驚厥(熱性驚厥)是驚厥最常見的發(fā)作類型，發(fā)病率為3%～4%。熱性驚厥頻繁復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為33%，50%的患者首次熱性驚厥發(fā)生在1歲之內(nèi)[1]。在一些研究中，當(dāng)有熱性驚厥的家族史和當(dāng)兒童的神經(jīng)系統(tǒng)存在異常時(shí)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。50%的復(fù)發(fā)發(fā)生在第1次熱性驚厥的6個(gè)月內(nèi)，75%在1年內(nèi)，90%在2年內(nèi)[4]。熱性驚厥對(duì)父母和兒童造成了極大的困擾，且醫(yī)療費(fèi)用昂貴，因此,預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)是十分必要的[5]。任何患有驚厥的兒童由于驚厥或缺氧而導(dǎo)致的跌倒，如果伴有呼吸窘迫，則有腦損傷的危險(xiǎn)[6]。大多數(shù)研究(盡管不是全部)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了熱性驚厥的數(shù)量(特別是復(fù)雜的熱性驚厥)和隨后的并發(fā)癥或后遺癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[7-8]。因此，預(yù)防熱性驚厥也可能減少這種風(fēng)險(xiǎn)。

苯巴比妥是預(yù)防熱性驚厥的首選藥物，多數(shù)研究證明其有效[9]。然而，苯巴比妥在預(yù)防中的作用受到人們質(zhì)疑。關(guān)注的焦點(diǎn)集中在行為不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，對(duì)藥物治療方案持續(xù)的不良的依從性，以及伴隨著智商下降等證據(jù)[10]。最后，基于治療意圖的服用苯巴比妥的效力評(píng)估顯示其并不優(yōu)于安慰劑。研究顯示，每日服用撲米酮或丙戊酸與苯巴比妥一樣有效，但前兩者具有較少的不良反應(yīng)[11]。此外，丙戊酸和苯巴比妥一樣，根據(jù)治療意圖的分析沒有顯示其功效的差異[12]。但每日服用苯妥英或卡馬西平作為預(yù)防治療是無效的[13]。

因此，理想的狀態(tài)是不需要每日服用的藥物。研究表明，直腸或口服給藥的地西泮可有效預(yù)防復(fù)發(fā)性熱性驚厥。本研究進(jìn)行了一項(xiàng)口服地西泮的雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，只有當(dāng)患兒發(fā)燒時(shí)才給藥，以防止熱性驚厥的復(fù)發(fā)。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 從2013年1月1日開始，筆者招募我院兒科住院的患兒作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：至少得過1種任意類型的熱性驚厥；無熱性驚厥史；年齡6個(gè)月～5歲；未應(yīng)用抗驚厥藥物，或醫(yī)生和父母愿意停止這種藥物治療；沒有肝臟疾病。

1.2 研究方案 在我院兒科病房，執(zhí)業(yè)護(hù)士對(duì)每個(gè)潛在的符合資格的兒童進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)其資格，審查了父母完成的兒童歷史病例的問卷，并獲得父母的同意。護(hù)士和隨后的兒科神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)兒童進(jìn)行基線物理、發(fā)育和神經(jīng)學(xué)評(píng)估。與家長的交談強(qiáng)調(diào)了父母和其他護(hù)理人員應(yīng)采取的以下步驟：當(dāng)孩子發(fā)熱(直腸溫度>38.1 ℃)，立即給予研究藥物，繼續(xù)服藥直至退燒24 h；按照兒科醫(yī)生的指示，使用其他藥物。給家長提供信息指導(dǎo)手冊(cè)和相關(guān)圖表，用其記錄所有發(fā)熱性疾病(包括溫度和使用藥物)、熱性驚厥復(fù)發(fā)(試驗(yàn)的重點(diǎn))及任何其他無熱性發(fā)作癥狀的詳細(xì)情況。家庭還有用于在所有發(fā)熱期間每天收集尿樣的小瓶。父母在孩子每次發(fā)熱性疾病發(fā)作時(shí)應(yīng)立即給研究人員打電話。

將每個(gè)兒童隨機(jī)分配到治療組，向家庭提供研究藥物。根據(jù)年齡對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層，并且將每個(gè)層隨機(jī)分成4組。只有藥劑師和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)人員知曉隨機(jī)化分配的細(xì)節(jié)。

1.3 用藥方案 本試驗(yàn)中地西泮的劑量為0.33 mg/kg，每8 h 1次。藥房在密封箔包裝中提供單獨(dú)劑量的藥物，其包含藥物/安慰劑-核黃素片劑，通過尿道排泄的核黃素，使其在紫外光下熒光，作為藥物方案依從性的指示劑。父母接受并簽署書面說明：發(fā)燒期間，每8 h應(yīng)給予的藥物包的數(shù)量(基于兒童的體重)，持續(xù)直至兒童退燒24 h。

1.4 隨訪方案 隨訪人員每天給所有患發(fā)熱性疾病患兒的家庭打電話以提供醫(yī)療支持，評(píng)估藥物依從性，確認(rèn)和提供有關(guān)孩子發(fā)燒和發(fā)作圖表的最新信息，并評(píng)估孩子的臨床進(jìn)展。每8～12周致電各家庭，以加強(qiáng)研究程序，詢問任何未報(bào)告的發(fā)熱或癲癇發(fā)作，并確認(rèn)藥物使用。

1.5 退出研究方案 經(jīng)常復(fù)發(fā)的簡單熱性驚厥(1歲3次，2或5歲4次，不分年齡)；復(fù)發(fā)的復(fù)雜性熱性驚厥(2次，不分年齡)；引起關(guān)注(如：皮疹)或甚至在劑量減少(如：嗜睡)后持續(xù)的藥物可能不良反應(yīng)的發(fā)展。由于5歲以后發(fā)生的熱性驚厥較少，因此，選擇該年齡作為研究的結(jié)束點(diǎn)。患兒達(dá)5歲或至2016年12月31日研究結(jié)束。

1.6 數(shù)據(jù)分析 對(duì)于基線比較和與熱性驚厥的復(fù)發(fā)相關(guān)因素的單變量分析，定量變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。本研究對(duì)95%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的置信區(qū)間的計(jì)算是基于用于發(fā)病密度數(shù)據(jù)的泊松模型；為了分析熱性驚厥的首次復(fù)發(fā)時(shí)間，應(yīng)用Kaplan-Meier方法繪制累積發(fā)病率曲線和對(duì)數(shù)秩檢；應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來調(diào)整以下協(xié)變量的生存分析：年齡，參與研究之前熱性驚厥的數(shù)量，最后一次熱性驚厥和參與研究之間的時(shí)間間隔、圍產(chǎn)期史、神經(jīng)病史和發(fā)展評(píng)估的結(jié)果等。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共篩選960例患兒，其中406例被隨機(jī)分配到各治療組。在剩余的554例中，30例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，402例患兒的家長無法或不愿意參加，無法聯(lián)系56例患兒的家長，66例因各種其他原因沒有登記。各組間基線資料見表1。

2.2 依從性 患兒發(fā)熱期間，共獲取超過2 200份尿樣。在來自地西泮和安慰劑組的1 257和982個(gè)樣品中(分別為報(bào)告的總發(fā)熱天數(shù)的66%和69%)，96%和95%的核黃素檢測(cè)為陽性。兩個(gè)研究組的退出原因分布相似。多數(shù)患兒退出的原因是因?yàn)楦改傅囊?通常是因?yàn)楹⒆釉跀?shù)月內(nèi)無癲癇發(fā)作)或失訪。見表2、表3。

2.3 發(fā)熱和復(fù)發(fā)性熱性驚厥的頻率 表4顯示了隨訪的時(shí)間(平均值，每個(gè)研究組為1.9年)，出現(xiàn)事件的頻率，發(fā)熱和熱性驚厥的頻率。兩組的熱性驚厥和接受研究藥物時(shí)熱性驚厥的數(shù)量之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。地西泮組兒童中有34例熱性驚厥，安慰劑組有34例。如表4所示，兩組發(fā)熱率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，地西泮組中發(fā)熱率高于安慰劑組。對(duì)于每人每年隨訪的復(fù)發(fā)性熱性驚厥次數(shù)的意向性治療分析表明，存在顯著的療效(P=0.002)，地西泮組中的兒童與安慰劑組中的兒童相比相對(duì)危險(xiǎn)度為0.56 (95%CI0.38～0.81)。地西泮復(fù)發(fā)性熱性驚厥的頻率降低了44%。在實(shí)際采用研究藥物時(shí)(36例兒童中有45例次癲癇發(fā)作)，表明地西泮具有顯著作用(P<0.001)，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.18(95%CI0.09～0.37)，應(yīng)用地西泮使復(fù)發(fā)性熱性驚厥發(fā)作率降低82%。

表1 兩組患兒的基線特征(例，%)

2.4 首次復(fù)發(fā)性熱性驚厥發(fā)作的時(shí)間 基于生存方法的分析結(jié)果，其中終點(diǎn)是首次復(fù)發(fā)熱性驚厥發(fā)作的時(shí)間及累積發(fā)生率(圖1)。在意向性治療分析中，兩條曲線之間無顯著性差異(對(duì)數(shù)秩檢，P=0.064)。2年后，地西泮組的熱性驚厥首次復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率為21.2%，安慰劑組為31.1%，地西泮組減少32%。

Cox回歸分析可以說明協(xié)變量的影響。單變量分析顯示，參與研究后熱性驚厥的首次復(fù)發(fā)相關(guān)的特征包括兒童的年齡，參與研究前熱性驚厥發(fā)作的數(shù)量，末次熱性驚厥發(fā)作與參與研究之間的時(shí)間間隔，圍產(chǎn)期史，神經(jīng)病史和發(fā)展評(píng)估的結(jié)果。Cox回歸調(diào)整后，與安慰劑相比，地西泮的作用顯著(P=0.027)，估計(jì)的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.61 (95%CI0.39～0.94)。

2.5 藥物不良反應(yīng) 3例患兒因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究。其他不良反應(yīng)均為輕、中度，且隨著藥物劑量的減少而減輕。在服用至少1劑安慰劑的135例患兒中，中度不良反應(yīng)(斑丘疹) 1例。在服用至少1劑地西泮的153例患兒中，至少有1種中度不良反應(yīng)59例(39%)，包括：共濟(jì)失調(diào)46例次，嗜睡44例次，易怒37例次，言語不清9例次，多動(dòng)癥9例次，失眠8例次，產(chǎn)生幻覺1例次，其他2例次。服用地西泮的兒童發(fā)生言語、活動(dòng)水平或睡眠的中度不良反應(yīng)的比例(約20%)較小。服用地西泮的兒童發(fā)生輕度不良反應(yīng)的頻率與中度嚴(yán)重的不良反應(yīng)相似。

3 討論

目前，臨床上關(guān)于熱性驚厥的管理仍然是有爭議的[13-16]。隨著日常藥物的濫用，研究者尋求可以有效和安全地只有在發(fā)熱時(shí)才給藥的預(yù)防熱性驚厥發(fā)作的藥物。最廣泛使用的是地西泮，其安全性很高。使用直腸地西泮(以栓劑或溶液的形式)的研究報(bào)告指出，熱性驚厥的復(fù)發(fā)率為10%～36%[13,17]?？诜匚縻褂们闆r的報(bào)道較少，其復(fù)發(fā)率為0～16%[13,18]。在使用安慰劑對(duì)照的一項(xiàng)雙盲研究中，依從性極差。因此，迄今為止的結(jié)果是不確定的。

表2 兩組患兒退出研究的原因比較

表3 兩組患兒退出研究的隨訪時(shí)間(月)

圖1 根據(jù)治療組的復(fù)發(fā)性熱性驚厥的累積發(fā)生率

本研究選擇的口服地西泮方便給藥，兒童比成人更快達(dá)到血清峰值，吸收速率與直腸溶液相同，比直腸栓劑快。本研究顯示，1 mg/(kg·d)地西泮，以每8 h給予3次相等劑量口服給藥，耐受良好，并且在1 h或更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療水平血藥濃度。

意向性治療分析顯示，地西泮效果良好，其熱性驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低約50%。在估計(jì)地西泮在預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)中的真正功效時(shí)，需要考慮3個(gè)因素：在意向性治療分析中的稀釋效應(yīng)(由于不完全的依從性)；兩個(gè)研究組結(jié)束點(diǎn)的報(bào)告可能存在差異；同一研究對(duì)象可能缺乏重復(fù)事件的統(tǒng)計(jì)獨(dú)立性。

父母對(duì)藥物管理負(fù)有主要責(zé)任。盡管我們進(jìn)行了大量的教育工作，定期聯(lián)系所有參與家庭，并經(jīng)常提醒關(guān)于嚴(yán)格遵守研究協(xié)議的重要性，還是有家長在孩子發(fā)燒時(shí)沒有給予研究藥物。然而，這些病例中，僅有1/4未能給予研究藥物的情況是不可避免的。在所有情況中，兒童護(hù)理人員的高警惕性提高兒童服用藥物的依從性。部分患兒在參與研究后出現(xiàn)發(fā)燒時(shí)沒有用藥。在意向性治療分析中，在發(fā)熱期間不服用藥物的兒童和沒有得到用藥指示的患兒(沒有發(fā)熱)聯(lián)合稀釋了治療的真正效果，因此，可能低估了地西泮的真實(shí)功效。

我們對(duì)復(fù)發(fā)性驚厥發(fā)作頻率的分析基于如下假設(shè)：在給定的研究對(duì)象中，每次重復(fù)的發(fā)熱性疾病，研究藥物的使用和發(fā)熱性驚厥的復(fù)發(fā)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與先前的事件無關(guān)。如果在給予研究藥物時(shí)發(fā)生熱性驚厥(或其不存在)，影響父母在下一發(fā)熱期間遵從藥物治療方案，則可能不符合這種統(tǒng)計(jì)假設(shè)。意向治療生存分析顯示，服用地西泮兒童的熱性驚厥首次復(fù)發(fā)的2年累積發(fā)病率減少了1/3。兩組未經(jīng)校正的時(shí)間長度與首次復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)。通過Cox回歸分析調(diào)整協(xié)變量后，意向治療生存分析顯示地西泮存在顯著影響(P=0.027)，風(fēng)險(xiǎn)降低39%。

表4 兩組隨訪和結(jié)果事件比較

僅在發(fā)熱時(shí)口服地西泮是降低熱性驚厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效方法。雖然地西泮的不良反應(yīng)并不少見，但并不嚴(yán)重。最常見的不良反應(yīng)(通常是共濟(jì)失調(diào)，嗜睡或易怒)耐受良好，由于大多數(shù)患兒僅需要服用2、3 d的藥物[19]，當(dāng)服用更長時(shí)間的藥物(因?yàn)槌掷m(xù)發(fā)燒)時(shí)，藥物劑量減少后，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。長期、間歇性使用地西泮的不良反應(yīng)應(yīng)得到關(guān)注。

普遍且嚴(yán)重的驚厥可能對(duì)大腦造成傷害[20]。本研究表明，僅在發(fā)燒期間口服地西泮是目前最佳的預(yù)防藥物。地西泮迅速被口腔吸收，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可有效預(yù)防熱性驚厥的復(fù)發(fā)。成功的關(guān)鍵是一旦兒童發(fā)燒，立即服用地西泮。在少數(shù)兒童中，驚厥是發(fā)熱的第1種表現(xiàn)，建議在疾病的首個(gè)體征顯現(xiàn)時(shí)開始口服地西泮。如果兒童發(fā)熱，應(yīng)繼續(xù)用地西泮治療，如果沒有發(fā)熱，應(yīng)在1～2 d后停止。

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Diazepamtreatmenttopreventrecurrenceoffebrileseizuresduringthefebrilediseaseinchildren

WU Wei-bo,FENG Mao-ai,CHE Shu-jin

(Enping People′s Hospital,Jiangmen 529400,China)

ObjectiveTo explore the preventive effect of diazepam on recurrence of febrile seizures in children with febrile diseases.MethodsA total of 406 children (24 months) were enrolled in a randomized,double-blind placebo-controlled trial,in which children had at least one episode of febrile seizures.During all febrile illnesses,patients were given diazepam (0.33 mg/kg body weight) or placebo every 8 hours.ResultsDuring an average of 1.9-year follow-up (90% of children experienced recurrence of febrile seizures during the period),the risk of febrile seizures per person per year after diazepam treatment was decreased by 44% (RR=0.56,95%CI0.38～0.81,P=0.002).The survival analysis of the length of the first recurrent febrile seizures did not show significant differences between the two groups (P=0.064).However,after adjusting the covariates,diazepam was found to reduce the risk of febrile seizures with a benefit (P=0.027).The children who

the study drug at the onset of febrile seizures (7 cases in diazepam group and 29 cases in placebo group) showed a 82% reduction in the risk of febrile seizures after radiotherapy (RR=0.18,95%CI,0.09～0.37,P=0.001).Of the 153 children who had at least 1 time of diazepam,39% of them had complications,such as dyskinesia,lethargy or irritability,and all children had no serious adverse reaction.ConclusionDiazepam is safe for children only when they have fever,and it can reduce the risk of recurrence of febrile seizures.

Diazepam;Febrile seizures;Children;Fever

2017-04-08

廣東省恩平市人民醫(yī)院，廣東 江門 529400

10.14053/j.cnki.ppcr.201712008