胡陽(yáng)，劉博，歐陽(yáng)文，麻繼臣，宋新梅，董魁星

(1.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院干部病房一區(qū)，河北 石家莊 050000；2.保定市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 071051)

S100A4蛋白及ZEB1蛋白表達(dá)水平與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系

胡陽(yáng)1，劉博2，歐陽(yáng)文1，麻繼臣1，宋新梅2，董魁星1

(1.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院干部病房一區(qū)，河北 石家莊 050000；2.保定市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 保定 071051)

目的探討S100A4蛋白及ZEB1蛋白表達(dá)水平與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系。方法選取中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院2013年5月至2015年5月接診的胃癌患者68例，采用HE染色技術(shù)對(duì)采集的胃組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)確診；采用免疫組織染色法檢測(cè)胃癌組織、癌旁正常組織及腺瘤樣異型增生、慢性胃炎、胃黏膜腸上皮化生組織標(biāo)本中S100A4的及ZEB1蛋白表達(dá)水平，分析兩種蛋白的表達(dá)與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果S100A4的表達(dá)水平分析顯示，胃癌(55.9%)＞腺瘤樣異型增生(36.4%)＞腸上皮化生(20.0%)＞慢性胃炎(15.4%)＞癌旁正常組織(7.4%)。ZEB1的表達(dá)水平分析顯示，胃癌(82.4%)＞腺瘤樣異型增生(45.5%)＞慢性胃炎(30.8%)＞腸上皮化生(26.7%)＞癌旁正常組織(23.5%)；組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；颊叩哪挲g和性別與S100A4表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)，S100A4在胃癌組織中的表達(dá)水平與侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤TNM分期呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。胃癌組織分化程度、腫瘤大小、年齡、性別與胃癌組織中ZEB1的表達(dá)均無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05)。胃癌侵襲較深、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期Ⅲ～Ⅳ時(shí)，胃癌組織中的ZEB1表達(dá)陽(yáng)性率較高(P＜0.05)。結(jié)論S100A4及ZEB1過(guò)度表達(dá)，腫瘤浸潤(rùn)深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，靜脈浸潤(rùn)，淋巴管浸潤(rùn)和TNM分期可作為胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

S100A4蛋白；ZEB1蛋白；胃癌；侵襲；轉(zhuǎn)移；預(yù)后

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，死亡率極高，僅次于肺癌[1]。胃癌發(fā)病后病情進(jìn)展較快，且容易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移造成患者術(shù)后病情復(fù)發(fā)，大多數(shù)的胃癌患者預(yù)后較差[2]。研究表明，惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移涉及體內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路以及多個(gè)基因表達(dá)與分子調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程[3]。相關(guān)研究表明，S100A4蛋白通過(guò)調(diào)控細(xì)胞間黏附、細(xì)胞周期進(jìn)程和相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)進(jìn)而影響到腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和預(yù)后[4-5]。ZEB1是一種E盒結(jié)合鋅指蛋白，能夠促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-meseiichymal transition，EMT)并且誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，在多種惡性腫瘤組織中均有表達(dá)[6]。本文旨在探討S100A4和ZEB1的表達(dá)與胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2015年5月中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院收治的68例胃癌患者的175例胃組織標(biāo)本為研究對(duì)象，其中胃手術(shù)切除組織標(biāo)本：胃癌組織標(biāo)本(68例)，癌旁正常組織標(biāo)本(68例)；內(nèi)鏡活檢組織標(biāo)本：腺瘤樣異型增生(11例)，慢性胃炎(13例)，胃黏膜腸上皮化生(15例)。經(jīng)確認(rèn)所有患者術(shù)前均未進(jìn)行放療或化療。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union Internationale Contre le Cancer，UICC)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胃癌標(biāo)本進(jìn)行TNM分期，應(yīng)用HE染色、EVG染色和D2-40免疫染色對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲靜脈及淋巴管情況進(jìn)行評(píng)定?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行為期6個(gè)月的電話跟蹤隨訪，并統(tǒng)計(jì)患者門(mén)診復(fù)查結(jié)果進(jìn)行預(yù)后分析。研究取得患者同意，簽訂知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2方法免疫組化檢測(cè)：采用EnVision方法對(duì)胃癌及其癌前病變組織進(jìn)行免疫組化染色。兔抗人S100A4多克隆抗體(海陽(yáng)光試劑有限公司)。小鼠抗人ZEB1單克隆抗體(上海艾躍生物科技有限公司—Active motif中國(guó))，DAB顯色試劑盒、SP試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。所有檢測(cè)試驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。陰性對(duì)照[磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗，pH7.4，0.01 mol/L]。對(duì)患者病理組織切片進(jìn)行免疫組化染色，依據(jù)結(jié)果判定患者的S100A4及ZEB1表達(dá)情況：邀請(qǐng)兩名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師作為評(píng)定專家(評(píng)定專家未接觸患者的臨床資料)，遵循隨機(jī)原則，將免疫組化切片隨機(jī)分配，顯微鏡下放大200倍觀察S100A4陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和ZEB1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，并進(jìn)行組間比較。檢測(cè)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)黃色顆粒分布則判定為陽(yáng)性；檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：組織細(xì)胞染色，為 0～5%，記為(-)；染色細(xì)胞數(shù)6%～25%為弱陽(yáng)性，記為(+)；染色細(xì)胞數(shù)25%～50%為中陽(yáng)性記(++)，超過(guò)一半的細(xì)胞染色為強(qiáng)陽(yáng)性，記為(+++)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較行方差分析(F檢驗(yàn))，組內(nèi)比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistics回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化分析S100A4及ZEB1的表達(dá) 免疫組化染色結(jié)果表明，S100A4及ZEB1蛋白陽(yáng)性表達(dá)主要定位于細(xì)胞核中，呈棕黃色顆粒。S100A4及ZEB1蛋白的表達(dá)按以下順序逐漸減少：胃癌＞腺瘤樣異型增生＞腸上皮化生＞慢性胃炎＞癌旁正常組織，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 S100A4及ZEB1的表達(dá)情況[例(%)]

2.2 S100A4及ZEB1表達(dá)與臨床病理學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系 患者的年齡和性別與S100A4表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)，S100A4在胃癌組織中的表達(dá)水平與侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤TNM分期呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。S100A4基因表達(dá)在腸型(IT)胃癌高于彌漫型(DT)癌，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見(jiàn)表2。性別、腫瘤直徑和胃癌組織分化均與胃癌組織中ZEB1的表達(dá)無(wú)關(guān)(P＞0.05)，而浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤TNM分期與胃癌組織中ZEB1的表達(dá)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。當(dāng)胃癌浸潤(rùn)深度較深、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ～Ⅳ時(shí)，胃癌組織中的ZEB1表達(dá)陽(yáng)性率較高(P＜0.05)，分別為92.9%、90.6%、91.7%、90.9%。提示ZEB1的表達(dá)可能與胃癌的轉(zhuǎn)移、侵襲及進(jìn)展有關(guān)，見(jiàn)表3。

表2 胃癌組織中S100A4與臨床病理學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系(例)

表3 ZEB1表達(dá)與臨床病理學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系(例)

2.3 多因素分析S100A4及ZEB1表達(dá)與胃癌患者生存的關(guān)系 對(duì)68例胃癌患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪。多因素分析采用Cox比例模型來(lái)確定各種臨床病理參數(shù)的獨(dú)立預(yù)后作用。研究結(jié)果表明，浸潤(rùn)深度，淋巴管及靜脈浸潤(rùn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期與S100A4及ZEB1表達(dá)均是胃癌的預(yù)后不良的獨(dú)立因素(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 S100A4及ZEB1表達(dá)與胃癌患者生存的關(guān)系

3 討 論

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)對(duì)于多細(xì)胞生物發(fā)育過(guò)程具有重要意義，是指上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化這一基礎(chǔ)過(guò)程，它賦予細(xì)胞轉(zhuǎn)移和入侵的能力，能夠減少凋亡與衰老，促進(jìn)免疫抑制。但EMT同樣參與機(jī)體氣管纖維化、組織愈合、慢性炎癥以及癌癥等過(guò)程。在乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌以及鼻咽癌等上皮來(lái)源的惡性腫瘤組織中，EMT誘導(dǎo)基因調(diào)控，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性和細(xì)胞連接，組織松散，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，因而容易從腫瘤的原發(fā)病灶遷移到鄰近的組織器官中，具備了腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的條件[8]。目前，研究已證實(shí)，EMT為惡性腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的重要生理基礎(chǔ)[9]。

S100屬于轉(zhuǎn)移相關(guān)性基因，S100A4基因調(diào)控AKT/Slug通路并且抑制E-cadherin蛋白表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞間黏附、細(xì)胞周期進(jìn)程和相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)進(jìn)而影響到食管癌患者腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和預(yù)后[10]。近年來(lái)，Chen等[11]學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)S100A4過(guò)度表達(dá)，對(duì)p53相關(guān)基因進(jìn)行調(diào)控，然后與突變型p53蛋白鰲合，抑制p53蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，而抑制S100A4基因在體內(nèi)進(jìn)行表達(dá)時(shí)，能夠明顯抑制BGC823癌變細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌變細(xì)胞的凋亡。ZEB1是一種E盒結(jié)合鋅指蛋白，能夠促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-meseiichymal transition，EMT)并且誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，在多種惡性腫瘤組織中均有表達(dá)。臨床研究表明，ZEB1能夠在mRNA水平抑制卵巢癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌等多種惡心腫瘤細(xì)胞E-cadherin蛋白表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)EMT進(jìn)程，導(dǎo)致癌變細(xì)胞遷移和擴(kuò)散[12]。ZEB1在肺癌組織中高度表達(dá)與肺癌患者淋巴結(jié)浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。

本研究中，研究結(jié)果顯示S100A4基因在胃癌組織中的表達(dá)與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這與以前的報(bào)道相一致。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果表明，胃癌組織中的S100A4表達(dá)、靜脈侵襲或淋巴管侵襲、淋巴管轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度以及TNM分期均為胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素。國(guó)外學(xué)者對(duì)C期結(jié)腸癌患者病理切片進(jìn)行免疫組化染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核未發(fā)現(xiàn)S100A4的染色，僅細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)染色，且S100A4的過(guò)度表達(dá)與患者的預(yù)后狀況呈負(fù)相關(guān)[13]。Kang等[14]發(fā)現(xiàn)S100A4過(guò)度表達(dá)是大腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果在膀胱癌、胰腺癌、咽喉癌患者中均存在[15]。S100A4基因上調(diào)腫瘤生長(zhǎng)因子-β通路，同時(shí)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解，抑制E-鈣結(jié)合蛋白表達(dá)，使癌變細(xì)胞黏附較小，喪失細(xì)胞極性，發(fā)生鄰近組織侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上述這些研究發(fā)現(xiàn)均表明，S100A4基因表達(dá)是胃癌患者的不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本文通過(guò)免疫組化染色檢測(cè)并分析比較胃癌組織與癌旁正常組織中ZEB1的表達(dá)差異，結(jié)果顯示胃癌組織中ZEB1在的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁正常胃黏膜組織中的ZEB1表達(dá)陽(yáng)性率，提示ZEB1為癌變相關(guān)基因，當(dāng)其在胃癌組織中過(guò)度表達(dá)時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，誘導(dǎo)病情進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。通過(guò)將ZEB1表達(dá)情況結(jié)合胃癌臨床病理特征進(jìn)行Logistic二元線性回歸分析，結(jié)果顯示ZEB1陽(yáng)性表達(dá)率與胃癌患者的胃癌的組織分化程度、腫瘤大小、年齡、性別均無(wú)關(guān)，而胃癌侵襲較深、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期較晚時(shí)，胃癌組織中的ZEB1表達(dá)陽(yáng)性率較高(P＜0.05)。明顯高于浸潤(rùn)較前、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期較早的患者，提示胃癌組織浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤TNM分期與胃癌組織中ZEB1的表達(dá)密切相關(guān)。ZEB1在胃癌組織中過(guò)度表達(dá)促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，調(diào)控E-cadherin蛋白表達(dá)下降，導(dǎo)致細(xì)胞極性缺失獲得遷移能力，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移參了對(duì)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞周期及復(fù)制衰老等方面的調(diào)控，參與病情的進(jìn)展。

S100A4及ZEB1在胃癌組織中過(guò)表達(dá)與胃癌侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，檢測(cè)胃癌組織中S100A4及ZEB1表達(dá)情況有助于對(duì)胃癌惡性程度的臨床判斷并為治療提供依據(jù)。

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Relationship between the expression of S100A4 protein,ZEB1 protein and invasion,metastasis,prognosis of gastric cancer.

HU Yang1,LIU Bo2,OUYANG Wen1,MA Ji-chen1,SONG Xin-mei2,DONG Kui-xing1.1.Cadre Ward, Bethune International Peace Hospital of the People's Liberation Army,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA;2.Department of Internal Medicine-Oncology,the Second Hospital of Baoding,Baoding 071051,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore relationship between the expression of S100A4 protein,ZEB1 protein and invasion,metastasis,prognosis of gastric cancer.MethodsA total of 68 patients with gastric cancer were selected in Bethune International Peace Hospital of the People's Liberation Army from May 2013 to May 2015.HE staining technique was used to diagnose the gastric tissue samples.Immunohistochemical staining was used to detect the expression level of S100A4 protein,ZEB1 protein in gastric cancer tissues,normal tissues and adenomatous dysplasia,chronic gastritis,intestinal metaplasia of gastric mucosa.Relationships between the expression of S100A4 protein,ZEB1 protein and invasion,metastasis,prognosis of gastric cancer were analyzed.ResultsThe expression levels of S100A4 were decreased successively in gastric cancer(55.9%),adenomatous dysplasia(36.4%),intestinal metaplasia(20.0%),chronic gastritis(15.4%),and adjacent normal tissue(7.4%).The levels of ZEB1 from high to low were in gastric cancer(82.4%),adenomatous dysplasia(45.5%),chronic gastritis(30.8%),intestinal metaplasia(26.7%),and adjacent normal tissue(23.5%).The differences between groups were statistically significant(P＜0.05).There was no significant correlation between expression of S100A4 in gastric cancer and age,sex(P＞0.05),while S100A4 levels in gastric cancer were correlated withdepth of tumor invasion,lymph node metastasis,tumor size,tumor TNM staging(P＞0.05).There was no significant correlation between expression of ZEB1 in gastric cancer and tumor differentiation degree,tumor size,age and sex(P＞0.05).The positive expression rates of ZEB1 in gastric cancer were higher in patients with deeper gastric cancer invasion,lymph node metastasis,tumor TNM stage ofⅢ～Ⅳ (P＜0.05).ConclusionOverexpression of S100A4 and ZEB1,depth of tumor invasion,lymph node metastasis,venous invasion,lymphatic invasion and TNM staging can be the independent predictors of adverse outcomes in patients with gastric cancer.

胡陽(yáng)。E-mail：dvdrc58@163.com

S100A4 protein;ZEB1 protein;Gastric cancer;Invasion;Metastasis;Prognosis

R735.2

A

1003—6350（2017）23—3832—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.23.016

2016-07-25)