鄧棋芳，周瑞，王霞，戚懷琬

(深圳市龍華人民醫(yī)院產(chǎn)一科，廣東 深圳 518000)

·論 著·

鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的療效及妊娠結(jié)局比較

鄧棋芳，周瑞，王霞，戚懷琬

(深圳市龍華人民醫(yī)院產(chǎn)一科，廣東 深圳 518000)

目的探討鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病(GDM)的療效及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響。方法選取2015年3月至2016年12月于深圳市龍華人民醫(yī)院產(chǎn)一科收治的GDM患者136例，本研究采取回顧性研究的方式，根據(jù)治療方式的不同將其分為A組(鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素組)48例、B組(生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素組)46例和C組(單純門冬胰島素組)42例，均持續(xù)用藥直至分娩，記錄三組患者治療過(guò)程中的血糖情況[主要包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)[主要包括空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)]、外周血清氧化相關(guān)物質(zhì)[主要包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧類物質(zhì)(ROS)、丙二醛(MDA)]，妊娠結(jié)局以及不良反應(yīng)發(fā)生情況并進(jìn)行比較。結(jié)果與治療前相比較，治療后三組患者的FBG、2 hPG、HbA1c相均明顯降低，A組、B組患者的FBG、2 hPG及HbA1c均明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的FBG、2 hPG及HbA1c與B組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前相比較，治療后三組患者的FINS、HOMA-IR、ROS明顯降低，而HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD明顯升高，A組患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情況明顯優(yōu)于B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后B組、C組患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI差異不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；僅B組患者治療后MDA指標(biāo)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組和B組患者的妊娠結(jié)局中剖宮產(chǎn)發(fā)生率等指標(biāo)均明顯小于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的剖宮產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、低體重兒、黃疸、死亡發(fā)生率略低于B組，胎兒窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率略高于B組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素均可有效控制GDM患者血糖，妊娠結(jié)局無(wú)明顯差異，但鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素在胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)改善方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，值得推廣應(yīng)用。

鹽酸二甲雙胍；生物合成胰島素；門冬胰島素；妊娠期糖尿??；妊娠結(jié)局

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)病情復(fù)雜，是妊娠期特有的內(nèi)科疾病[1]，若不及時(shí)治療，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及母嬰生命，已引起醫(yī)學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注。目前鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素及門冬胰島素單獨(dú)治療GDM的療效確定且已在臨床得到廣泛應(yīng)用，并取得了較好的治療效果，搜集文獻(xiàn)資料未見(jiàn)有關(guān)鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM的療效及安全性的對(duì)比分析[2-3]。為此本研究對(duì)三種不同給藥方式治療GDM的療效及對(duì)妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年12月于深圳市龍華人民醫(yī)院收治的GDM患者136例作為研究對(duì)象，平均年齡(28.22±5.82)歲。本研究采取回顧性研究的方式，根據(jù)治療方式的不同將其分為A組(鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素組)48例、B組(生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素組)46例和C組(單純門冬胰島素組)42例。A組患者給予鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療、B組患者給予生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療、C組患者給予單純門冬胰島素治療。以2013年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《妊娠期糖尿病診治標(biāo)準(zhǔn)》制定本研究納入標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：①所有患者在妊娠期間均發(fā)生糖耐量異常的并診斷為糖尿??；②所有患者均在妊娠24～28周發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患者存在心肝腎等主要臟器先天畸形或嚴(yán)重感染；②患者伴有高血壓或其他并發(fā)癥；③患者存在鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素及門冬胰島素相關(guān)藥物過(guò)敏?；颊呒凹覍倬橥馇医?jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法三組患者入院后均給予心理疏導(dǎo)與飲食控制等常規(guī)治療[7]。在此基礎(chǔ)上C組GDM患者給予單純門冬胰島素(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mL：300 U，批號(hào)：150124)治療，每天于三餐進(jìn)食前進(jìn)行皮下注射，初始劑量0.8～1 U/(kg·d)；A組GDM患者在C組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g×10片×2板/盒，批號(hào)：141216)起始劑量0.5 g/次，2次/d；B組GDM患者在C組治療基礎(chǔ)上加用中效生物合成人胰島素(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mL：300 U，批號(hào)：150202)治療，每天于睡前(晚9點(diǎn))進(jìn)行皮下注射，初始劑量0.8～1 U/(kg·d)。三組患者用藥均根據(jù)血糖情況進(jìn)行調(diào)整，均持續(xù)用藥直至分娩。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后血糖情況[主要包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后 2 h 血糖(2-hour plasma glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)]、胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)[主要包括空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis modelassessmentinsulin resistance，HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance β，HOMA-β)、胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)]、外周血清氧化相關(guān)物質(zhì)[主要包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)、超 氧 化 物 歧 化 酶 (superoxide dismutase，SOD)、活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)]、妊娠結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 檢測(cè)方法空腹靜脈采血約5 mL于干燥試管，待分離血清后上機(jī)檢測(cè)，3 500 r/min離心10 min后于-80℃冰箱待測(cè)。采用酶電極法測(cè)定FBG、2 hPG(所用全自動(dòng)生化分析儀及試劑由南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司提供)，采用親和層析法測(cè)定HbA1c(所用DSI糖化血紅蛋白分析儀及試劑由英國(guó)DREW SCIENTIFIC公司提供)；采用放射免疫法測(cè)定FINS(所用羅氏E170電化學(xué)免疫分析儀器及試劑由上海艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司提供)、并計(jì)算HOMA-IR、HOMA-β及ISI；測(cè)定外周血清氧化相關(guān)物質(zhì)所用試劑及試劑盒均由上海索寶生物科技有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，多組均值比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法，兩組均值比較采用改良t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者的一般資料比較 三組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者的一般資料比較(±s)

表1 三組患者的一般資料比較(±s)

組別A組B組C組F值P值例數(shù)48 46 42平均年齡(歲)28.15±5.58 27.92±6.35 28.56±5.74 1.265＞0.05孕前BMI(kg/m2)24.86±3.39 24.72±3.45 25.15±3.57 1.056＞0.05平均孕周26.83±3.92 26.69±3.87 27.04±3.98 0.952＞0.05平均孕次2.25±1.13 2.16±1.09 2.19±1.15 1.384＞0.05 FBG(mmol/L)6.85±1.13 6.89±1.21 6.81±1.16 1.297＞0.05 2 hPG(mmol/L)10.06±1.51 9.98±1.44 10.03±1.55 1.103＞0.05

2.2 三組患者治療前后的血糖變化比較 與治療前比較，治療后三組患者的FBG、2 hPG、HbA1c相均明顯降低，A組、B組患者的FBG、2 hPG及HbA1c均明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的FBG、2 hPG及HbA1c與B組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 三組患者胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)及外周血清氧化相關(guān)指標(biāo)比較 治療前三組患者胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)及外周血清氧化相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前相比較，治療后三組患者的 FINS、HOMA-IR、ROS明顯降低，而 HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD 明 顯 升 高 ，A 組 患 者 FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情況明顯優(yōu)于B組、C組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后B組、C組患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI差異不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；僅有B組患者治療后MDA顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 三組患者治療前后的血糖變化比較(±s)

表2 三組患者治療前后的血糖變化比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＞0.05；與C組比較，cP＜0.05；與C組比較，dP＜0.05。

組別 例數(shù)FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)A組B組C組F值P值48 46 42治療前6.85±1.13 6.89±1.21 6.81±1.16 1.297＞0.05治療后5.24±0.83abc 5.37±0.87ad 5.91±1.02a 2.633＜0.05治療前10.06±1.51 9.98±1.44 10.03±1.55 1.103＞0.05治療后5.49±0.73abc 5.66±0.76ad 6.13±0.82a 2.525＜0.05治療前9.25±1.35 9.28±1.37 9.23±1.29 1.043＞0.05治療后5.58±0.87abc 5.75±0.90ad 6.96±1.01a 2.781＜0.05

表3 三組患者胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)及外周血清氧化相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表3 三組患者胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)及外周血清氧化相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù)FINS(μIU/mL) HOMA-IR HOMA-β ISI(×10-2) GSH-PX(μmol/L)SOD(U/mL) ROS(U/mL) MDA(nmol/L)A組48 B組治療后61.04±6.79 50.62±5.32a 60.29±6.51 2.464＜0.05 46 C組42 F值P值治療前9.79±1.35 9.81±1.29 9.76±1.31 0.744＞0.05治療后4.31±0.59abc 5.93±0.67a 6.37±0.71a 2.923＜0.05治療前3.79±0.48 3.75±0.46 3.82±0.50 1.016＞0.05治療后1.25±0.37abc 1.66±0.42a 1.79±0.45a 3.115＜0.05治療前38.04±3.59 37.95±3.62 38.13±3.67 0.617＞0.05治療后68.25±5.37abc 57.06±4.92a 51.22±4.31a 2.757＜0.05治療前1.76±0.31 1.71±0.29 1.78±0.33 1.147＞0.05治療后3.42±0.57abc 2.85±0.51a 2.76±0.44a 2.866＜0.05治療前19.47±2.26 18.98±2.21 19.42±2.19 0.924＞0.05治療后22.84±3.55a 22.32±3.59a 23.06±3.63a 0.847＞0.05治療前176.56±19.54 178.31±19.28 173.25±18.97 0.735＞0.05治療后219.46±24.55a 226.81±22.68a 223.17±23.75a 0.698＜0.05治療前684.19±79.46 691.57±84.21 687.22±81.74 0.631＞0.05治療后613.11±81.84a 607.08±84.26a 618.15±79.03a 0.534＞0.05治療前63.18±7.42 64.62±7.67 63.59±7.29 0.638＞0.05

2.4 三組患者的妊娠結(jié)局比較 A組和B組患者的妊娠結(jié)局中剖宮產(chǎn)發(fā)生率等指標(biāo)均明顯小于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的剖宮產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、低體重兒、黃疸、死亡發(fā)生率略低于B組，胎兒窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率略高于B組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 三組患者的不良反應(yīng)比較 A組發(fā)生不良反應(yīng)3例(6.25%)，均為餐前低血糖；B組發(fā)生不良反應(yīng)4例(8.70%)，其中餐前低血糖3例，皮疹1例；C組發(fā)生不良反應(yīng)4例(9.52%)，其中餐前低血糖2例，皮疹2例；三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者給予對(duì)癥處理后，癥狀均好轉(zhuǎn)。

表4 三組患者的妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討 論

GDM屬妊娠期特有的內(nèi)科疾病，易誘發(fā)孕婦高血壓及先兆子癇，對(duì)產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生也有一定影響，近年來(lái)呈高發(fā)趨勢(shì)[8]。GDM已給母嬰健康造成嚴(yán)重威脅，引起醫(yī)學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注[9]。鹽酸二甲雙胍屬于雙胍類藥物，在降低GDM患者空腹和餐后血糖的同時(shí)不會(huì)增加體質(zhì)量與引起低血糖癥，但是否會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育以及畸形的發(fā)生產(chǎn)生影響目前尚無(wú)定論[10-11]。門冬胰島素類似物與生物合成人胰島素同源，近年來(lái)在GDM患者臨床治療中已取得了較好的效果，其對(duì)妊娠結(jié)局的影響是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[12-13]。

唐國(guó)珍等[14]研究結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素在有效控制GDM患者血糖的同時(shí)可改善母嬰結(jié)局；王影等[15]研究結(jié)果表明門冬胰島素聯(lián)合生物合成人胰島素在糾正GDM患者外周血清氧化與抗氧化物質(zhì)失衡方面具有較好的效果，同時(shí)也可有效改善GDM患者妊娠結(jié)局。本研究對(duì)鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素和單純門冬胰島素治療GDM的療效及妊娠結(jié)局進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素與生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素均可有效控制GDM患者血糖，但兩者之間療效類似；與治療前相比較，治療后三組患者FINS、HOMA-IR、ROS明顯降低，而HOMA-β、ISI、GSH-PX、SOD 明顯升高，A 組患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情況明顯優(yōu)于B組、C組，與治療前相比較治療后B組、C組患者的FINS、HOMA-IR、HOMA-β及ISI改善情況差異不明顯，說(shuō)明鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素在胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)改善方面具有明顯優(yōu)勢(shì)；僅有B組患者治療后MDA明顯降低，其余指標(biāo)之間比較不明顯；A組和B組患者妊娠結(jié)局中剖宮產(chǎn)發(fā)生率等指標(biāo)均明顯小于C組；雖然A組患者的剖宮產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、低體重兒、黃疸、死亡發(fā)生率略低于B組，胎兒窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率略高于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明A組和B組患者妊娠結(jié)局相當(dāng)。

總之，鹽酸二甲雙胍、生物合成人胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM均可有效控制血糖，妊娠結(jié)局類似，但鹽酸二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素在胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)改善方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，值得推廣應(yīng)用。

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Comparison of the efficacy and pregnancy outcome of metformin hydrochloride,biosynthetic human insulin combined with insulin aspart in the treatment of gestational diabetes mellitus.

DENG Qi-fang,ZHOU Rui,WANG Xia,QI Huai-wan.First Department of Obstetrics,Longhua District People's Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the efficacy and pregnancy outcome of metformin hydrochloride,biosynthetic human insulin combined with insulin aspart in the treatment of gestational diabetes mellitus(GDM).MethodsA total of 136 GDM patients,who admitted to Department of Obstetrics of Longhua District People's Hospital of Shenzhen City from Mar.2015 to Dec.2016,were selected and divided into A group(metformin hydrochloride combined with insulin aspart group,n=48),B group(biosynthetic human insulin combined with insulin aspart group,n=46)and C group(insulin aspart group,n=42)according to random number table method.The study was conducted in the retrospective way.The conditions of blood glucose(including fasting blood glucose[FBG],2-hour plasma glucose[2 hPG],hemoglobin A1c[HbA1c]),islet beta cell function related indicators(including fasting insulin[FINS],homeostasis model assessment insulin resistance[HOMA-IR],homeostasis model assessment insulin resistance β[HOMA-β],insulin sensitivity index[ISI]),peripheral serum oxidation related substances(including glutathione peroxidase[GSH-PX],superoxide dismutase[SOD],reactive oxygen species[ROS],malondialdehyde[MDA]),pregnancy outcome and the incidence of adverse reactions of three groups during the treatment were recorded and compared.ResultsCompared with before the treatment,the FBG,2 hPG and HbA1c of the three groups of patients were significantly reduced after the treatment,and the FBG,2 hPG and HbA1c of patients in A and B group were significantly lower than C group(P＜0.05).The FBG,2 hPG and HbA1c of patients in the A group compared with the B group were not significantly different(P＞0.05).Compared with before the treatment,the FINS,HOMA-IR and ROS of the patients in three groups decreased significant-ly after the treatment,while HOMA-β,ISI,GSH-PX,SOD of the patients in three groups increased significantly.The improvement of FINS,HOMA-IR,HOMA-β and ISI of patients in A group was significantly better than that in B and C group(P＜0.05).The difference of FINS,HOMA-IR,HOMA-β and ISI after treatment in B and C group were not significant(P＞0.05).Only the MDA of the B group significantly reduced after the treatment(P＜0.05).The incidence rate of cesarean section of patients in A and B group were significantly lower than that in C group(P＜0.05).The cesarean section,placental abruption,neonatal asphyxia,low birth weight,jaundice,death rate of patients in the A group were slightly lower than group B,and fetal distress,postpartum hemorrhage rate were slightly higher than those in B group(P＞0.05).ConclusionMetformin hydrochloride and biosynthetic human insulin combined with insulin aspart can effectively control the blood glucose of GDM,with no significant difference in the pregnancy outcome,while metformin hydrochloride combined with insulin aspart has the significant advantage in islet β cell function index improvement,which is worthy of clinical application.

鄧棋芳。E-mail：caixichao2015@163.com

Metformin hydrochloride;Biosynthetic human insulin;Insulin aspart;Gestational diabetes mellitus(GDM);Pregnancy outcome

R714.256

A

1003—6350（2017）23—3816—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.23.011

2017-06-08)