吳寧

摘 要：阿莫西林克拉維酸鉀片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的有效落實(shí)，一方面能夠?yàn)橄嚓P(guān)藥品制備工作提供更加全面的質(zhì)量保障前提，由此增強(qiáng)藥品生產(chǎn)的可控性；另一方面能夠憑借藥品質(zhì)量影響因素，制定更完善的藥品產(chǎn)業(yè)鏈條，由此提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量水準(zhǔn)，以便為藥品服用患者提供更全面的質(zhì)量保障。所以，本文將著重對(duì)片接關(guān)鍵質(zhì)量屬性因素進(jìn)行著重分析，以便為藥品產(chǎn)業(yè)提供新的發(fā)展思路。

關(guān)鍵詞：阿莫西林克拉維酸鉀；片劑制備；關(guān)鍵屬性；質(zhì)量控制

1 阿莫西林克拉維酸鉀片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性探討的必要性

我國(guó)藥品安全管理體制隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展越發(fā)完善，傳統(tǒng)的藥品片劑制備技術(shù)早已無(wú)法滿足現(xiàn)階段市場(chǎng)藥品市場(chǎng)需求，特別是藥品質(zhì)量管控這一方面，更需要完善的管理措施與制備流程，才能確保藥品生產(chǎn)水準(zhǔn)能夠貼合藥品經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)可持續(xù)發(fā)展的需求。期間，基于阿莫西林克拉維酸鉀片劑藥品的臨床特性和以往的制備資料可知，此類藥品生產(chǎn)質(zhì)量水平的提升，需要從工藝路線、原輔料屬性與工藝參數(shù)等多方面分析，才能為后續(xù)藥品服用質(zhì)量提供保障。

2 實(shí)驗(yàn)材料與方法

2.1 儀器與樣品材料

實(shí)驗(yàn)儀器：真空烘箱、熱重分析儀、射線衍射儀、元素分析軟件、高效液相色譜儀、網(wǎng)絡(luò)工作站、水分活度儀、統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。

實(shí)驗(yàn)藥品：阿莫西林三水合物原料、阿莫西林克拉維酸鉀片劑、阿莫西林對(duì)照品、克拉維酸鉀對(duì)照品、阿莫西林噻唑酸對(duì)照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林對(duì)照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林對(duì)照品、阿莫西林閉環(huán)二聚體對(duì)照品和阿莫西林閉環(huán)三聚體對(duì)照品；色譜純?yōu)橐译媾c磷酸二氫鉀。

2.2 藥品色譜條件

色譜柱：C18（4.6mm×250mm，5μm）；流動(dòng)相：流動(dòng)相A：0.01mol·L-1KH2PO4（用2mol·L-1NaOH調(diào)節(jié)pH至6.0），流動(dòng)相B：0.01mol·L-1KH2PO4-CH3CN（20∶80）；流速：1.0mL·min-1；檢測(cè)器：紫外PDA；檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣器溫度：4℃；進(jìn)樣體積：20μL；梯度洗脫[0min（98%A～2%B）；20min（70%A～30%B）；22min（98%A～2%B）；32min（98%A～2%B）]。

2.3 雜質(zhì)的確認(rèn)方法

采用柱切換HPLCMS方法，色譜柱為C18（150mm×4.6mm，5μm）；切換閥：六通閥A和B；切換用定量環(huán)體積：500μL；流動(dòng)相：C相：含有0.5%甲酸的水溶液；D相：乙腈？0.5%甲酸溶液（90∶10）；梯度洗脫[0min（100%C～0%B）；5.5min（100%C～0%D）；25min（0%C～100%D）；30min（0%C～100%D）]。

（1）真空干燥法。根據(jù)阿莫西林克拉維酸鉀藥品特性，可將阿莫西林三水合物原料置于真空烘箱中，將溫度設(shè)為30℃，由此確保在恒溫環(huán)境中使藥品中含有水分不斷蒸發(fā)，以保持藥品的干燥性。期間，藥品需在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行規(guī)律性取樣，由此測(cè)定散失的重量，直至數(shù)據(jù)趨于恒重，且不同含水量的藥物具備對(duì)應(yīng)樣品，才能更細(xì)致的判別阿莫西林克拉維酸鉀片劑的質(zhì)量。（2）熱重分析法。在確定阿莫西林克拉維酸鉀片劑中結(jié)晶水的含量與質(zhì)量同時(shí)，需要以5℃/min逐步升溫至60℃，確保對(duì)期間結(jié)晶水蒸發(fā)速率能有效記錄，同時(shí)能細(xì)致判別熱重結(jié)晶水的靈敏度，以便判定片劑的穩(wěn)定性能。（3）水活度方法。在測(cè)定水活度之前，必須對(duì)檢測(cè)儀器的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值進(jìn)行校對(duì)，而后再取出定量藥品，將其置于水活度分析盒中，將盒敞口至儀器樣品倉(cāng)中，待防止20min左右，再對(duì)已經(jīng)反映平衡的藥品材料進(jìn)行測(cè)定，確保每種樣品均測(cè)定5次，取實(shí)驗(yàn)平均值。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1 雜質(zhì)譜分析

采用雜質(zhì)對(duì)照品結(jié)合二維色譜-質(zhì)譜分析和文獻(xiàn)結(jié)果對(duì)諸雜質(zhì)峰的結(jié)構(gòu)進(jìn)行歸屬。雜質(zhì)峰1為α苯甘氨酸；雜質(zhì)峰2和雜質(zhì)峰3均為阿莫西林噻唑酸同分異構(gòu)體。雜質(zhì)2為S構(gòu)型，雜質(zhì)3為R構(gòu)型。雜質(zhì)峰5經(jīng)過(guò)二維色譜分離，發(fā)現(xiàn)其為含2個(gè)雜質(zhì)的共流出峰，分別稱雜質(zhì)5a和5b；雜質(zhì)5a為α苯甘氨酸和阿莫西林游離氨基發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成的副產(chǎn)物，雜質(zhì)5b為阿莫西林噻唑酸受熱脫羧形成的5S-阿莫西林脫羧青霉噻唑酸。雜質(zhì)峰6也為含雜質(zhì)6a和雜質(zhì)6b的共出峰；雜質(zhì)6a為阿莫西林開(kāi)環(huán)二聚體，雜質(zhì)6b為阿莫西林二聚體的脫羧產(chǎn)物。雜質(zhì)7為2'，5'-二酮哌嗪-2R-阿莫西林。雜質(zhì)8為5R-阿莫西林脫羧青霉噻唑酸。雜質(zhì)10為阿莫西林閉環(huán)二聚體；雜質(zhì)11為阿莫西林閉環(huán)三聚體。雜質(zhì)峰4、9、12和13的結(jié)構(gòu)也與阿莫西林有關(guān)，但目前無(wú)法準(zhǔn)確歸屬；其中雜質(zhì)9和雜質(zhì)13在樣品的諸加速降解試驗(yàn)中均不增加，提示其為來(lái)自原料的工藝雜質(zhì)。

3.2 片劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析

以雜質(zhì)譜為指針，分析阿莫西林克拉維酸鉀片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。大部分樣品的雜質(zhì)譜相似，阿莫西林閉環(huán)二聚體的標(biāo)準(zhǔn)偏差最大，說(shuō)明其在各企業(yè)樣品中的含量差異最大。以13個(gè)雜質(zhì)為指針，采用聚類方法對(duì)152批片劑進(jìn)行分析，全部樣品可分成5類：其中第Ⅴ類樣品中諸雜質(zhì)的含量均較低，代表了理想的情況；第Ⅳ類樣品中除雜質(zhì)10的含量較高外，雜質(zhì)9、13的含量也相對(duì)較高，由于雜質(zhì)9和13為工藝雜質(zhì)，提示該類產(chǎn)品中使用的阿莫西林原料含雜質(zhì)較多，而阿莫西林噻唑酸和阿莫西林脫羧青霉噻唑酸含量較高，提示工藝過(guò)程中伴隨阿莫西林水解并受熱脫羧情況；第Ⅲ類樣品中除雜質(zhì)10的含量較高外，雜質(zhì)3、8、9含量相對(duì)較高，同樣提示阿莫西林原料質(zhì)量不好，且工藝過(guò)程中伴隨有阿莫西林水解和受熱脫羧情況；第Ⅱ類樣品中只有雜質(zhì)10含量較高；第Ⅰ類樣品中雜質(zhì)10和雜質(zhì)6含量相對(duì)較高，即后兩類樣品中二聚體的含量均較高。上述結(jié)果揭示，生產(chǎn)過(guò)程中首先要防止阿莫西林的聚合，其次是抑制阿莫西林的水解。

3.3 藥品質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)

阿莫西林克拉維酸鉀片劑生產(chǎn)期間，通常需對(duì)輔料進(jìn)行精細(xì)化處理，確保稱量后能夠充分且均勻的混合，再將混合粉末以干法制粒，期間需保持適宜的溫度與濕度環(huán)境，對(duì)藥品進(jìn)行篩選整粒，才能更好的是顆粒與輔料進(jìn)行混合，并進(jìn)一步將其壓片，采取專業(yè)密封的包裝將其保管，才能進(jìn)一步銷往藥品市場(chǎng)。根據(jù)以往藥品制備方案可知，阿莫西林三水混合物最穩(wěn)定的形態(tài)為晶體形態(tài)，而片劑中的藥品目標(biāo)便是將其制備成三水混合物，但從實(shí)際制備結(jié)果來(lái)看，此措施會(huì)是樣品失水率極大增加，且藥品閉環(huán)二聚體含量也會(huì)逐漸增加，而藥品中雜質(zhì)含量并不會(huì)因此受到影響。但若是出現(xiàn)受潮等情況，則會(huì)導(dǎo)致片劑晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如此更促進(jìn)了閉環(huán)二聚體雜質(zhì)的產(chǎn)生，使藥品自身衍生出更難以處理的雜質(zhì)，更會(huì)影響整體藥品質(zhì)量的制備水準(zhǔn)。

另外，吸附在片劑表面的水分更易參與到藥物降解的反應(yīng)中。自由水在藥品制備過(guò)程中屬于流動(dòng)相，從阿莫西林克拉維酸鉀片劑制備流程與顆粒穩(wěn)定性角度來(lái)看，能夠極大影響藥品物理性，使部分藥性融于水分子內(nèi)，如此便改變了片劑在試驗(yàn)中的講解速率，是藥品制備的質(zhì)量水準(zhǔn)整體下滑。

4 結(jié)束語(yǔ)

阿莫西林克拉維酸鉀片劑生產(chǎn)中有效落實(shí)關(guān)鍵質(zhì)量屬性理念，不但能夠?yàn)樗幤分苽涔に囂峁└油晟频募夹g(shù)措施，增強(qiáng)藥品生產(chǎn)的可控性，同時(shí)更能提供完善的技術(shù)保障措施，提升整體藥品生產(chǎn)質(zhì)量，由此真正鞏固藥品企業(yè)在經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)環(huán)境中的地位。故而，在論述阿莫西林克拉維酸鉀片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與控制期間，必須明確藥品影響因素，并提供有效且可控的完善措施，才能為后續(xù)藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供延續(xù)性保障。

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