白 樺，孫 燕，宋亞京，鐘 文

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

論如何提高多中心臨床試驗(yàn)的審批效率

白 樺，孫 燕，宋亞京，鐘 文

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

目的分析多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審批環(huán)節(jié)的時(shí)間消耗情況，探討提高審批效率的手段。方法回顧性分析2012年以來我院批準(zhǔn)的多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目246項(xiàng)。我院為組長(zhǎng)單位的為A組，參加單位的為B組，根據(jù)是否采用快速審查方式將B組分為B1(會(huì)議審查)和B2(快速審查)組。分析各組倫理審查時(shí)間、簽署合同時(shí)間、啟動(dòng)試驗(yàn)時(shí)間和項(xiàng)目審批總時(shí)間，自組長(zhǎng)單位批準(zhǔn)后至參加單位材料遞交的時(shí)間。結(jié)果在多中心臨床試驗(yàn)審批中，簽署合同耗時(shí)最多，約占41%。是否組長(zhǎng)單位對(duì)審批環(huán)節(jié)的耗時(shí)未見明顯影響。B1組與B2組項(xiàng)目總時(shí)間的平均值分別為180.94天和140.36天(P<0.05)，B1組倫理審查的平均時(shí)間較B2組長(zhǎng)約20天(P<0.01)。組長(zhǎng)單位倫理批準(zhǔn)后約96.54天,才向參加單位遞交審查材料。結(jié)論對(duì)于組長(zhǎng)單位已經(jīng)審批通過的項(xiàng)目，盡快遞交參加單位，并且采用快速審查方式可能明顯縮短倫理審查時(shí)間，從而減少項(xiàng)目審批的總耗時(shí)。

多中心臨床試驗(yàn)；審查效率；倫理審查

多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)，由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者[1]。雖然多中心臨床試驗(yàn)具有減少資源浪費(fèi)、高效收集受試者、了解醫(yī)藥前沿成果、提高研究水平等優(yōu)勢(shì)[2]，但需要各中心分別審批，審批的效率一直是業(yè)內(nèi)共同關(guān)注的問題。從項(xiàng)目立項(xiàng)到受試者入組，中間需要經(jīng)歷的主要環(huán)節(jié)有倫理審查、合同審批、啟動(dòng)試驗(yàn)等。有學(xué)者提出多中心臨床試驗(yàn)中倫理審查耗時(shí)較長(zhǎng)[3]，但影響臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審批效率的并非倫理審查一個(gè)環(huán)節(jié)，其他環(huán)節(jié)對(duì)項(xiàng)目審批效率的影響鮮有研究。本研究旨在分析多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)審批環(huán)節(jié)對(duì)審批效率的影響，從而提出提高審批效率的對(duì)策。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究?jī)H涉及以注冊(cè)為目的的新藥及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，不包括體外診斷試劑的臨床研究。2012年以來，在本倫理委員會(huì)審查的符合上述條件的多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，剔除倫理審查未通過、尚未簽署合同或入組受試者、時(shí)間信息不完整的項(xiàng)目后，本研究共分析246項(xiàng)，含我院為組長(zhǎng)單位的項(xiàng)目74項(xiàng)，我院為參加單位的項(xiàng)目172項(xiàng)。我院為參加單位的項(xiàng)目中，采用會(huì)議審查方式的96項(xiàng)，采用快速審查方式的76項(xiàng)。

1.2 方法

1.2.1 分組。

回顧性分析多中心臨床試驗(yàn)的審批各個(gè)環(huán)節(jié)的耗時(shí)情況。以我院為組長(zhǎng)單位的項(xiàng)目為A組，我院作為參加單位的項(xiàng)目為B組。在B組中，采用會(huì)議審查方式的為B1組，采用快速審查方式的為B2組。項(xiàng)目一般情況信息來源于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)的臨床試驗(yàn)批件或我院藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)立項(xiàng)申請(qǐng)單。

1.2.2 項(xiàng)目審批的流程。

項(xiàng)目審批需經(jīng)歷立項(xiàng)、倫理審查、簽署合同、啟動(dòng)試驗(yàn)等流程。本研究中用于分析時(shí)間消耗的信息來源于我院臨床試驗(yàn)管理信息系統(tǒng)，項(xiàng)目審批總時(shí)間定義為從項(xiàng)目立項(xiàng)至首例受試者入組時(shí)間，倫理審查時(shí)間為立項(xiàng)至獲得倫理批準(zhǔn)的時(shí)間，簽署合同時(shí)間為倫理批準(zhǔn)至合同簽署完成的時(shí)間，啟動(dòng)試驗(yàn)時(shí)間為合同簽署完成至首例受試者入組時(shí)間(圖1)。

圖1 多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審批流程

1.2.3 項(xiàng)目倫理審查方式。

所有項(xiàng)目均需經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審查。我院為組長(zhǎng)單位的項(xiàng)目均采用會(huì)議審查方式。按照我院倫理委員會(huì)的審查規(guī)定，我院為參加單位且組長(zhǎng)單位已審查通過的項(xiàng)目可采用快速審查方式，也可以應(yīng)申辦方要求或主審委員建議采用會(huì)議審查方式。

1.2.4 日期計(jì)算。

本研究中所有時(shí)間均根據(jù)自然日計(jì)算。時(shí)間比例為消耗時(shí)間占項(xiàng)目總時(shí)間的比例。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)方法。

2 結(jié)果

2.1 項(xiàng)目一般情況

A組與B組項(xiàng)目在試驗(yàn)類型、類別、期別等方面大致相同。新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目占本研究的絕大多數(shù)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)僅占10%～20%。試驗(yàn)藥物性質(zhì)大多為化學(xué)藥物，少數(shù)生物制品，極少數(shù)中藥/天然藥。兩組均以III期臨床試驗(yàn)為主，約占2/3，其次依次為II期、IV期和I期臨床試驗(yàn)。A組申辦方性質(zhì)為國(guó)內(nèi)企業(yè)的占58.1%，B組國(guó)內(nèi)企業(yè)占37.2%。我院作為參加單位的多中心臨床試驗(yàn)，44.2%的項(xiàng)目倫理審查采用快速審查的方式，具體見表1。

表1 項(xiàng)目一般情況[n(%)]

2.2 審查耗時(shí)情況

2.2.1 各階段審查時(shí)間。

對(duì)于本研究分析的所有項(xiàng)目，在審批過程的三個(gè)環(huán)節(jié)中，簽署合同耗費(fèi)的時(shí)間最長(zhǎng)，約占審批總時(shí)間的41%，倫理審查耗費(fèi)的時(shí)間最短，約占審批總時(shí)間的23.2%。無論是否組長(zhǎng)單位，各環(huán)節(jié)耗時(shí)的分布相似(圖2)。是否組長(zhǎng)單位對(duì)項(xiàng)目總時(shí)間、倫理審查、合同簽署以及項(xiàng)目啟動(dòng)所需時(shí)間未見顯著性影響 (表2) 。

圖2 各階段審查時(shí)間所占比例(%)

A組(x±s)B組(x±s)P倫理審查(天)39.46±37.0339.02±37.050.932簽署合同(天)78.04±87.6565.30±52.840.161啟動(dòng)試驗(yàn)(天)58.57±69.6160.90±104.480.861項(xiàng)目總時(shí)間(天)176.57±109.83165.22±125.140.501

2.2.2 不同倫理審查方式對(duì)項(xiàng)目審批效率的影響。

在B組的項(xiàng)目中，采用快速審查方式的項(xiàng)目總時(shí)間明顯縮短(P<0.05)。項(xiàng)目總時(shí)間的縮短主要是由于在倫理審查的環(huán)節(jié)，快速審查比會(huì)議審查耗時(shí)平均縮短20天，兩組間具有顯著性差異(P<0.01)，而簽署合同和啟動(dòng)項(xiàng)目的耗時(shí)與倫理審查方式無關(guān)(表3)。

表3 不同倫理審查方式對(duì)審查時(shí)間的影響

2.2.3 組長(zhǎng)單位審批通過至參加單位遞交的時(shí)間。

在B2組的項(xiàng)目中，自組長(zhǎng)單位倫理審查批準(zhǔn)到資料遞交至我院，平均耗時(shí)96.54天，相當(dāng)于項(xiàng)目在我院項(xiàng)目審批平均總時(shí)間的69%，明顯高于其他三個(gè)環(huán)節(jié)中的任何一個(gè)(圖3)。

圖3 參加單位倫理審查各階段耗時(shí)

3 討論

多中心試驗(yàn)中同一試驗(yàn)方案在不同中心進(jìn)行，審批過程中既要保證方案在各中心之間保持一致，又要兼顧各中心的特殊性，其審批復(fù)雜性無疑會(huì)大大高于單中心試驗(yàn)。既往的研究中對(duì)多中心臨床試驗(yàn)審批，大多重點(diǎn)關(guān)注倫理審查的環(huán)節(jié)。倫理審查固然是審批的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，但影響審查效率的還有合同審批和項(xiàng)目啟動(dòng)的環(huán)節(jié)。

在納入本研究的項(xiàng)目審批過程的三個(gè)環(huán)節(jié)中，簽署合同耗費(fèi)的時(shí)間最長(zhǎng)，占項(xiàng)目審批總時(shí)間的41%，倫理審查耗費(fèi)的時(shí)間最短僅占23.2%。國(guó)外的一項(xiàng)回顧性研究也同樣發(fā)現(xiàn)簽署合同消耗的時(shí)間對(duì)研究啟動(dòng)延遲影響最大，而倫理審查耗時(shí)僅占項(xiàng)目啟動(dòng)總時(shí)間的25%[5]。因此，本研究的結(jié)果提示從審批環(huán)節(jié)中耗時(shí)最長(zhǎng)的環(huán)節(jié)入手，切實(shí)縮短合同審批耗時(shí)，可能對(duì)于提高項(xiàng)目審批效率起到事半功倍的作用。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以制定合同模板、提供合同審批注意事項(xiàng)、設(shè)立專人負(fù)責(zé)合同審批、優(yōu)化合同審批流程、建立良好的溝通反饋機(jī)制。同時(shí)申辦方或合同研究組織應(yīng)該關(guān)注各中心的合同審批要求、加強(qiáng)與機(jī)構(gòu)的溝通、改善內(nèi)部流程、減少無必要的反復(fù)修改以及在申辦方內(nèi)部的時(shí)間消耗，將會(huì)大大有利于縮短臨床試驗(yàn)耗時(shí)。

此外，項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)也不容忽視。在倫理審查已經(jīng)通過、合同已經(jīng)簽署的前提下，目前啟動(dòng)項(xiàng)目仍需較長(zhǎng)時(shí)間，成為項(xiàng)目審批中耗時(shí)第二多的環(huán)節(jié)，這往往是準(zhǔn)備不足造成的，而這部分時(shí)間應(yīng)該非常容易被縮短。只要申辦方和研究者在籌備項(xiàng)目的過程中做好充分準(zhǔn)備，以求在倫理和合同審批完成后盡快開始啟動(dòng)試驗(yàn)。

多中心臨床試驗(yàn)中，現(xiàn)有的倫理審查體系導(dǎo)致資源浪費(fèi)和審查延遲、審批效率不高一直被詬病[3]。甚至于在一項(xiàng)對(duì)于主要研究者的調(diào)查中，有1/3的研究者認(rèn)為倫理委員會(huì)阻礙了醫(yī)學(xué)創(chuàng)新[4]。因此，加速倫理審查，提高項(xiàng)目的審批效率成為研究參與各方的共同愿望。倫理審查是項(xiàng)目審批環(huán)節(jié)中的重要一環(huán)。多中心臨床試驗(yàn)采用何種倫理審查模式，在國(guó)內(nèi)外業(yè)界一直存在爭(zhēng)議且無統(tǒng)一的法規(guī)規(guī)定。中心倫理審查的模式有助于提高多中心臨床試驗(yàn)的審查效率并減少花費(fèi)[6]，而參加單位倫理委員會(huì)分別審查的最大優(yōu)勢(shì)就是熟悉本機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)實(shí)施環(huán)境和流程，了解負(fù)責(zé)或參與臨床試驗(yàn)研究者的資格與經(jīng)驗(yàn)、了解他們是否有充分的時(shí)間開展臨床試驗(yàn)、人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求[7]。中心倫理審查模式雖然效率較高，但難免有“一言堂”的嫌疑,不利于采納多方意見，在美國(guó)并未被廣泛采用[8]，國(guó)內(nèi)采用的也較少[9]。目前國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查模式主要有：各中心分別審查、組長(zhǎng)單位審批后分中心備案、組長(zhǎng)單位審批后分中心再審。它們各有利弊，并且分別適合不同規(guī)模和能力的倫理委員會(huì)，受篇幅和內(nèi)容的限制，本文不對(duì)哪種方式更為合理展開討論。

由于在我中心，所有項(xiàng)目均需經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審查，同時(shí)為了在保證審查質(zhì)量的前提下，提高審查效率，允許對(duì)已經(jīng)被組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)的項(xiàng)目采用快速審查，因此分析在這種審查模式下，是否能提高審批效率，可為探索多中心試驗(yàn)的審查提供一定依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于組長(zhǎng)單位已經(jīng)批準(zhǔn)通過的項(xiàng)目，參加單位如果需要再審查，不同的倫理審查方式對(duì)項(xiàng)目的審批效率可產(chǎn)生顯著的影響。在B組的172個(gè)項(xiàng)目中，有55.8%的項(xiàng)目采用會(huì)議審查，44.2 %的項(xiàng)目采用快速審查。而采用快速審查方式的項(xiàng)目，平均倫理審查時(shí)間比會(huì)議審查項(xiàng)目縮短20天，從而顯著提高了總審查效率(P<0.05)。目前國(guó)內(nèi)的法規(guī)對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查方式未做出明確規(guī)定。雖然2010版《藥物臨床試驗(yàn)倫理審工作指導(dǎo)原則》中規(guī)定的可采用快速審查方式的情形中并未包含這一情況[10]，但在2016年頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查則規(guī)定，“參加試驗(yàn)的其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)在接受牽頭單位倫理委員會(huì)審查意見的前提下，可以采用會(huì)議審查或者文件審查的方式”[11]，從而使參加單位在倫理審查時(shí)選擇不同的審查方式有了一定的法規(guī)依據(jù)。我院倫理委員會(huì)依據(jù)法規(guī)的規(guī)定，結(jié)合審查項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)程度確定審查方式。國(guó)外的研究證實(shí)，多中心臨床試驗(yàn)方案在不同中心分別審查時(shí)，幾乎不會(huì)或很少對(duì)方案進(jìn)行修改，我們也認(rèn)為組長(zhǎng)單位審查通過的項(xiàng)目，其科學(xué)性和倫理性應(yīng)該已經(jīng)有了基本的保證，因此，為簡(jiǎn)化審查流程、提高審查效率，對(duì)這類項(xiàng)目進(jìn)行快速審查，在審查質(zhì)量上，可以避免不審查直接備案帶來的由于單中心審查局限性而導(dǎo)致的擔(dān)憂，在審查效率上，又可以避免重復(fù)會(huì)議審查帶來的時(shí)間浪費(fèi)。

我們的研究中還發(fā)現(xiàn)，在我們醫(yī)院作為參加單位的項(xiàng)目中，組長(zhǎng)單位倫理審查批準(zhǔn)后，平均需要 96.54天項(xiàng)目資料才遞交到我院。這段時(shí)間雖然不是我中心可以控制的，但耗時(shí)之長(zhǎng)，已相當(dāng)于該類項(xiàng)目在我院總審批時(shí)間的2/3，顯著長(zhǎng)于項(xiàng)目到達(dá)我院后任何一個(gè)審批環(huán)節(jié)的耗時(shí)。既然組長(zhǎng)單位倫理已經(jīng)批準(zhǔn)，說明項(xiàng)目的前期準(zhǔn)備工作已經(jīng)全部完成，在這個(gè)環(huán)節(jié)消耗時(shí)間完全沒有必要，而這部分時(shí)間在既往的各種分析討論中幾乎從未被提及。無論是組長(zhǎng)單位還是參加單位，申辦方應(yīng)該了解各分中心的遞交要求，做好充分的準(zhǔn)備，前期準(zhǔn)備工作完成后及時(shí)遞交倫理審查，也可以大大提高試驗(yàn)審批效率。

總之，多中心臨床試驗(yàn)的審批環(huán)節(jié)中耗時(shí)最多的合同審批對(duì)于提高效率不容忽視。盡管多中心臨床試驗(yàn)的倫理審批有其特殊性，哪種審查模式最優(yōu)尚無定論，但在組長(zhǎng)單位倫理批準(zhǔn)后，各參加單位如果采用快速審查的方式，同時(shí)敦促申辦方在準(zhǔn)備工作完成后盡快提交審查將有望提高審查效率。

[1] 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(2003)[EB/OL].(2003-08-06)[2016-12-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1031/24473.html.

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DiscussiononHowtoImprovetheApprovalEfficiencyofMulticenterClinicalTrials

BAIHua,SUNYan,SONGYajing,ZHONGWen

(ClinicalPharmacologyResearchCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100032,China,E-mail:baih@pumch.cn)

Objective: To analyze the time consumption in the review of multicenter clinical trials and to explore the methods of improving the approval efficiency.MethodsWe retrospectively analyzed 246 multicenter clinical trials approved by our hospital from 2012. Group A were trials that our hospital was the leading site while group B were those not. In group B, trials were divided into group B1 (conference review) and B2 (expeditedreview)according to the ethical review methods. Each group’s ethical review time, contract signature time, starting experiment time, the total time consumption of review, and the time from the leading site approving to the participating site submitting application were analyzed.ResultsIn the review of multicenter clinical trials, contract signature cost the most time, accounting for 41%.There was no significant difference in terms of whether to be the leading site. The total time consumption of group B1 and group B2 was 180.94 days and 140.36 days (P<0.05), respectively. The average ethical review time of group B1 was about 20 days longer than group B2 (P<0.01). There were 96.54 days that the leading site submitted review materials to the participating site after approved.ConclusionsIn multicenter clinical trials, for those the leading site has already approved, immediate submission to participating site and choosing the expedited review method may improve the ethical review efficiency, thereby shorten the total approval time consumption.

Multicenter Clinical Trials; Approval Efficiency; Ethical Review

R197.32

A

1001-8565(2017)07-0859-05

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.07.15

2017-03-31〕

2017-05-20〕

〔編 輯 吉鵬程〕