常曉松，甄鵬，王俊杰

1赤峰市二二〇醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 赤峰024006

2北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京100191

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，70%～80%的食管癌患者就診時(shí)已是中晚期，根治性放化療后仍然會(huì)出現(xiàn)局部未控制或復(fù)發(fā)，二者的總發(fā)生率高達(dá)80%，5年生存率不足10%[1]。眾多學(xué)者對(duì)食管癌患者局部復(fù)發(fā)后的再治療進(jìn)行了大量的研究和探索，如挽救性手術(shù)治療、再程放療、支架置入治療、光動(dòng)力挽救性治療、化學(xué)治療和靶向治療等，到目前為止尚未明確孰優(yōu)孰劣，本文將對(duì)這些治療方法進(jìn)行綜述。

1 挽救性手術(shù)治療

1.1 開(kāi)胸手術(shù)治療

食管癌根治性放化療后患者的局部復(fù)發(fā)，局部組織纖維化、血運(yùn)差，增加了手術(shù)治療的難度，但是也有研究者進(jìn)行了這方面的嘗試。Wu等[2]對(duì)2008年7月至2010年6月食管癌（cT1～3N0～1M0）根治性放化療后患者局部治療失敗后行挽救性手術(shù)治療的可行性和有效性進(jìn)行了分析。挽救性手術(shù)組（A組）26例，R0切除率為69.2%，無(wú)術(shù)后死亡病例，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為53.8%，其中肺部感染為30.8%、吻合口瘺為11.5%、心律失常為7.7%，中位生存期為11.1個(gè)月，2年生存率為23.1%；非手術(shù)組（B組）11例，給予二線化療和食管支架治療，患者的生存期為3.1～15.1個(gè)月，中位生存期為8.1個(gè)月。采用Kaplan-Meier法比較兩組患者的生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）。這提示對(duì)于首程根治性放化療后局部腫瘤殘留或局部復(fù)發(fā)的患者行挽救性手術(shù)可以使患者生存獲益，建議應(yīng)用于一般狀況好及局部腫瘤殘留或局部復(fù)發(fā)病灶可以完整切除的患者。Chen等[3]也對(duì)此進(jìn)行了研究，選取了95例I～Ⅲ期食管癌根治性放化療或單純放療后復(fù)發(fā)的患者，治療方法包括挽救性手術(shù)治療51例（其中41例行R0切除）、二程放化療36例、最佳支持治療8例。結(jié)果顯示，87例患者（包括挽救性手術(shù)51例、二程放化療36例）的5年總生存率為4.6%，手術(shù)組患者和放化療組患者1、3、5年的生存率分別為45.1%、20.0%、6.9%和51.7%、12.2%、3.1%，兩組患者的總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.697），但是放化療組患者氣管食管瘺和食管穿孔的發(fā)生率高，接受最佳支持治療的8例患者均在12個(gè)月內(nèi)死亡。Rice[4]的研究顯示，非M1、T4或淋巴結(jié)陽(yáng)性的小病灶的復(fù)發(fā)食管癌患者才能從挽救性食管切除術(shù)治療中獲益。Schmidt等[5]研究納入92例食管癌患者，其中73例行食管癌根治性放化療后接受挽救性手術(shù)治療的患者（挽救性手術(shù)組）和19例接受新輔助放化療后行手術(shù)治療的患者（新輔助手術(shù)組）的治療效果進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，挽救性手術(shù)組患者與新輔助手術(shù)組患者的中位生存期分別為24.2個(gè)月（95%CI：0.0～51.9）、30.7個(gè)月（95%CI：9.3～52.2），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、圍手術(shù)期病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Markar等[6]分析了食管癌放化療后患者立即行手術(shù)治療（立即手術(shù)組）與行挽救性手術(shù)的效果（挽救性手術(shù)組）。結(jié)果顯示，挽救性手術(shù)組308例患者中，腫瘤殘留234例，局部復(fù)發(fā)74例；立即手術(shù)組540例患者。挽救性手術(shù)組和立即手術(shù)組患者的3年無(wú)病生存率（39.2%vs32.8%）、3年總生存率（43.3%vs40.1%）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；挽救性手術(shù)組和立即手術(shù)組患者院內(nèi)病死率（8.4%vs9.3%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是挽救性手術(shù)組與立即手術(shù)組患者的吻合口瘺（17.2%vs10.7%）和手術(shù)部位感染的發(fā)生率（18.5%vs12.2%）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007、0.012）。分層分析顯示，局部復(fù)發(fā)患者的3年無(wú)病生存率（51.6%）高于局部腫瘤殘留患者（36.6%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095）；局部復(fù)發(fā)患者的3年總生存率（56.2%）高于局部腫瘤殘留患者（40.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。建議有經(jīng)驗(yàn)的治療中心可以對(duì)經(jīng)過(guò)選擇的食管癌患者行挽救性手術(shù)治療。Kumagai等[7]對(duì)根治性放化療后復(fù)發(fā)食管癌患者接受挽救性手術(shù)治療和再程放療的效果進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，結(jié)果顯示，接受挽救性手術(shù)治療的患者的生存期長(zhǎng)于接受再程放療的患者，死亡合并風(fēng)險(xiǎn)比為0.42（95%CI：0.21～0.86，P=0.017），但是接受挽救性手術(shù)治療的患者圍手術(shù)期病死率高達(dá)10.3%。Farinella等[8]對(duì)208例行食管癌切除術(shù)治療的患者進(jìn)行了分析，其中術(shù)前行放化療后立即手術(shù)32例，而根治性放化療后復(fù)發(fā)或失敗行挽救性手術(shù)16例，余160例患者行單純食管癌切除術(shù)，結(jié)果顯示，術(shù)前放化療后立即手術(shù)組和根治性放化療后挽救手術(shù)組患者均有較好的生存結(jié)果，而且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均較低。Xi等[9]對(duì)590例根治性放化療后食管癌患者（182例鱗狀細(xì)胞癌和408例腺癌）復(fù)發(fā)模式進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，腺癌患者的遠(yuǎn)處（如骨、腦、肝）轉(zhuǎn)移率更高，而鱗狀細(xì)胞癌患者的局部復(fù)發(fā)率更高，建議對(duì)根治性放化療后鱗狀細(xì)胞癌患者行挽救性食管切除術(shù)治療。

1.2 微創(chuàng)手術(shù)治療

隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展和隨訪監(jiān)測(cè)的普及，越來(lái)越多的早期食管癌局部復(fù)發(fā)患者被發(fā)現(xiàn)，而采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)，可以降低開(kāi)胸手術(shù)所致的圍手術(shù)期病死率和縮短住院時(shí)間。Makazu等[10]對(duì)274例（Ib、Ⅱ、Ⅲ期，非T4）食管癌患者的治療效果進(jìn)行分析，其中9例在根治性放化療后獲得完全緩解的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，加上2例腫瘤殘留患者，均進(jìn)行EMR，挽救性手術(shù)后患者的5年生存率為41.6%，提示EMR治療可行。Hatogai等[11]報(bào)道了77例食管鱗癌患者在根治性化放療后行挽救性內(nèi)鏡治療的效果，其中行EMR治療（EMR組）39例，光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）（PDT組）38例。EMR組患者的腫瘤完整切除率為84.6%，PDT組患者的完全緩解率為65.8%。22例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。僅接受一次或者多次挽救性內(nèi)鏡治療的34例患者的生存期為5年。所有患者的5年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率為59.6%，病灶直徑≥1/4食管周徑是唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為3.10（95%CI：1.35～7.15，P=0.008）。所有患者的5年總生存率為48.4% ，風(fēng) 險(xiǎn) 比 為1.96（95%CI：0.98～3.92，P=0.055），放化療前T分期越晚，患者生存期越短。因此，對(duì)食管鱗癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)的患者行挽救性內(nèi)鏡治療，可以取得令人滿意的局部控制效果和生存結(jié)果；對(duì)放化療前T分期較高和挽救性內(nèi)鏡治療前大病灶（病灶直徑≥1/4食管周徑）的食管鱗癌患者，建議密切隨訪。Kondo等[12]對(duì)根治性放化療后復(fù)發(fā)食管癌患者行挽救性EMR后的預(yù)后因素進(jìn)行了探討，認(rèn)為EMR對(duì)控制殘留腫瘤或者復(fù)發(fā)表淺食管癌是安全、可行的，經(jīng)單因素和多因素分析證實(shí)放化療前臨床分期為T(mén)1～2N0是食管癌患者預(yù)后良好的重要預(yù)測(cè)因子。

2 再程放療

在中國(guó)，由于大多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已處于疾病的中晚期，失去了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，或者因?yàn)槟挲g較大且合并心肺疾病而不能行手術(shù)治療，或者因?yàn)楸救说脑蚓芙^手術(shù)治療。絕大多數(shù)食管癌患者接受了根治性放化療，取得與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)男Ч渲蠷TOG85-01試驗(yàn)確立了食管癌根治性放化療的治療地位。研究結(jié)果顯示，接受放化療（放療劑量為50 Gy）和單純放療（放療劑量為64 Gy）的患者5年生存率分別為26%和0[13]。但是同手術(shù)一樣，食管癌根治性放化療后，大多數(shù)患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[14-16]，主要是食管病灶瘤床的局部復(fù)發(fā)率為44%～61%[17]，甚至高達(dá)86%[15]；還有異時(shí)性多原發(fā)腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)食管癌，尤其首程是常規(guī)根治性放療或者放化療的患者，病灶鄰近的正常組織，如雙肺、心、脊髓等，受到照射的體積大、劑量多，增加了再程放療的困難。在局部復(fù)發(fā)病灶的控制與正常組織的保護(hù)之間，如何權(quán)衡利弊，顯得尤為重要。很多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了探索和研究。

2.1 放療方式選擇

放療方式一般包括外照射、腔內(nèi)照射或外照射聯(lián)合腔內(nèi)照射。外照射可以分為常規(guī)外照射、三維適形（或調(diào)強(qiáng)）外照射。

2.1.1 單純外照射Fakhrian等[18]對(duì)54例復(fù)發(fā)食管癌（rcT1～4，rcN0～1或 cM0）（37 例鱗癌，17例腺癌）患者行挽救性放療的效果進(jìn)行了分析，其中根治性放化療后8例，單純外科手術(shù)治療33例，新輔助放化療后手術(shù)治療13例。從首程治療到復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間為4～79個(gè)月，中位間隔時(shí)間為19個(gè)月；局部吻合口復(fù)發(fā)率為63%、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為30%、吻合口和區(qū)域淋巴結(jié)同時(shí)復(fù)發(fā)的比例占7%；挽救性放療劑量為30～68 Gy，中位放療劑量為45 Gy。隨訪時(shí)間為10～105個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月；癥狀緩解率為68%；中位生存期為12個(gè)月（95%CI：7～17個(gè)月）；中位無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間為8個(gè)月（95%CI：4～12個(gè)月）；1、2、3年生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為（55±7）%、（29±6）%、（19±5）%和（44±7）%、（22±6）%、（15±5）%。放療劑量≥45 Gy、適形放療與更好的預(yù)后相關(guān)。因此，建議挽救性放療采取三維適形放療，放療劑量≥45 Gy。Zhou等[19]選取了114例食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)的患者，其中挽救性放療組55例，非挽救性放療組59例。挽救性放療組患者和非挽救性放療組患者的中位總生存期、1年生存率、2年生存率、3年生存率分別為20個(gè)月、83.6%、41.8%、21.8%和14個(gè)月、57.6%、16.9%、8.5%（P=0.003）。挽救性放療可以改善食管癌患者的總生存率和復(fù)發(fā)后的生存率，尤其是挽救性放療劑量＞50 Gy和復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞12個(gè)月的患者獲益更明顯。徐文靜等[20]報(bào)道了34例首程放療后局部復(fù)發(fā)的食管癌患者行常規(guī)分割的三維適形放射治療的效果，患者的癥狀緩解率為91.2%，1、2年生存率分別為35.3%、8.8%，提示二程三維適形放療是一種有效的食管癌治療方法，但二程放療后患者的并發(fā)癥發(fā)生率高，需要嚴(yán)格掌握放療的適應(yīng)證。Katano等[21]報(bào)道了6例食管癌患者放化療后局部復(fù)發(fā)再放療的效果。6例患者接受同步放化療，其中3例患者接受超分割放療，另外3例患者接受常規(guī)分割放療?；煼桨笧槟芜_(dá)鉑（第1天）和口服S-1（S-1是5-氟尿嘧啶口服制劑）（第1～14天）。6例再放療患者的生存期為1.9～33.3個(gè)月，中位生存期為13.6個(gè)月。這一結(jié)果提示，無(wú)論再放療聯(lián)合化療還是不聯(lián)合化療，均可以取得令人滿意的治療效果，不良反應(yīng)可耐受，是不能手術(shù)患者一種不錯(cuò)的治療選擇。

2.1.2 單純腔內(nèi)照射 外照射后復(fù)發(fā)的食管癌患者，脊髓一般受到一定劑量的照射，采用支架置入后的后裝近距離放療具有腫瘤照射劑量大、周?chē)＝M織損傷小的特點(diǎn)，通過(guò)單次大劑量照射可以有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。劉連英[22]報(bào)道了32例單純行腔內(nèi)放療的食管癌患者，采用192Ir高劑量率后裝治療機(jī)，參考點(diǎn)選擇放射源軸中心線10 mm，參考點(diǎn)劑量為6 Gy，7天照射1次，總照射劑量為24 Gy；患者的平均生存期為9.8個(gè)月，食管壁外膜受侵襲的患者建議接受外照射治療。王若雨等[23]對(duì)12例外照射后復(fù)發(fā)的食管癌患者行支架置入加腔內(nèi)放療。采用192Ir高劑量率后裝治療機(jī)，參考點(diǎn)選擇黏膜下0.5 cm，參考點(diǎn)劑量為8～10 Gy，7～10天照射1次，總照射劑量為30～40 Gy；患者的生存期為4～18個(gè)月，平均生存期為11.7個(gè)月。孫云川等[24]應(yīng)用192Ir后裝機(jī)對(duì)18例食管癌首程放療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)的患者行腔內(nèi)放療，單次照射劑量為4～5 Gy，照射4～6次，總照射劑量為16～30 Gy；腔內(nèi)照射范圍為病灶上下外放1.0 cm，參考點(diǎn)選擇距中軸外10 mm。18例患者的總有效率為94%，臨床癥狀緩解率為81%；放射性食管炎2級(jí)4例、3級(jí)2例，放療后5個(gè)月出現(xiàn)食管狹窄行胃造瘺術(shù)治療1例；14例死亡，其中腫瘤相關(guān)死亡12例，非腫瘤相關(guān)死亡2例。18例患者的1、2、3年局部控制率和生存率分別為72%、44%、33%和61%、22%、17%；生存期為5.5～45.0個(gè)月，中位生存期為12個(gè)月。食管癌放療后局部復(fù)發(fā)的患者接受腔內(nèi)后裝治療的效果較好且可以明顯改善癥狀。德國(guó)Nicolay等[25]對(duì)原發(fā)和復(fù)發(fā)食管癌患者接受高劑量率腔內(nèi)近距離放療的效果和不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。這項(xiàng)研究中，36例食管癌患者接受了近距離放療。中位隨訪時(shí)間為3個(gè)月。隨訪期間內(nèi)鏡檢查顯示，18例患者獲得完全緩解；24例局部復(fù)發(fā)，原發(fā)腫瘤組患者和復(fù)發(fā)腫瘤組患者1、2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為51%、51%和11%、6%；18例患者的中位總生存期為18個(gè)月；原發(fā)腫瘤組患者和復(fù)發(fā)腫瘤組患者的1、2、3年生存率分別為63%、50%、30%和60%、25%、6%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕度吞咽困難，8例患者發(fā)生局部3級(jí)不良反應(yīng)，未見(jiàn)4級(jí)或5級(jí)不良反應(yīng)。腔內(nèi)近距離治療安全、有效；相對(duì)吞咽困難而言，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

2.1.3 外照射聯(lián)合腔內(nèi)照射Tamaki等[26]比較了表淺食管癌患者外放療結(jié)束后低劑量率與高劑量率腔內(nèi)近距離加量治療的療效及安全性。這項(xiàng)研究納入54例I期表淺食管癌患者，外照射采用常規(guī)分割照射，照射劑量為56～60 Gy。低劑量率（low dose rate，LDR）組19例，單次照射劑量為5 Gy，放療2次；高劑量率（high dose rate，HDR）組35例，單次照射劑量為3 Gy，放療3次。兩組患者的放療均在2周內(nèi)完成。54例患者的5年總生存率、特異性生存率、局部控制率分別為61%、86%、79%。LDR組患者和HDR組患者的5年總生存率、特異性生存率、局部控制率分別為68%、83%、84%和58%、85%、75%，兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。54例患者中，8例局部復(fù)發(fā)患者接受了挽救性腔內(nèi)近距離治療，6例患者治愈。2級(jí)以上的食管晚期放射損傷：LDR組4例，HDR組1例；2級(jí)以上的心臟、肺晚期放射損傷：LDR組1例，HDR組1例。建議表淺食管癌患者在根治性放療后，因醫(yī)學(xué)原因或高齡不能接受手術(shù)治療時(shí)，可以給予高劑量率腔內(nèi)近距離治療。

2.2 放療劑量的探索

因患者既往放療是根治性治療，所以放療劑量較高，正常組織和器官也受到不同程度的照射，增加了二程放療照射劑量選擇的難度；同時(shí)，復(fù)發(fā)部位的解剖位置、復(fù)發(fā)病灶的長(zhǎng)度、既往有無(wú)化療、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間均會(huì)影響二程放療照射劑量的選擇。Shioyama等[27]發(fā)現(xiàn)，照射劑量≥60 Gy患者的2、5年生存率與照射劑量＜60 Gy的患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但是照射劑量≥50 Gy的患者2、5年生存率與照射劑量＜50 Gy的患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。盧馳等[28]對(duì)挽救性放療的照射劑量進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，照射劑量＜45 Gy組患者與照射劑量≥45 Gy組患者的中位生存期、3年生存率分別為9個(gè)月、5%和19個(gè)月、24%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。照射劑量≥45 Gy組患者的生存期更長(zhǎng)，建議三維適形放療和挽救性放療的總照射劑量＞45 Gy。Versteijne等[15]研究了不能接受手術(shù)治療和（或）不能接受食管癌切除術(shù)治療而行根治性放療患者的局部復(fù)發(fā)情況。結(jié)果顯示，根治性放療患者的復(fù)發(fā)部位主要位于腫瘤的原發(fā)病灶，而不是位于區(qū)域淋巴結(jié)，建議進(jìn)一步行局部高劑量照射治療的前瞻性研究。

2.3 放療適應(yīng)證的把握

食管癌局部原發(fā)灶復(fù)發(fā)的表現(xiàn)形式多樣，包括縮窄型、潰瘍型、腔內(nèi)型、偏心型；有的復(fù)發(fā)部位與鄰近組織器官關(guān)系密切，如氣管膜部、主動(dòng)脈等，再程放療有穿孔、大出血、氣管食管瘺、食管縱隔瘺、食管胸膜瘺等風(fēng)險(xiǎn)，因此需要聯(lián)合胃鏡檢查、腔內(nèi)超聲、食管鋇劑造影、食管計(jì)算機(jī)體層攝影（computerized tomography，CT）掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描術(shù)-計(jì)算機(jī)體層攝影（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）檢查；必要時(shí)活檢，進(jìn)行組織學(xué)檢查等，結(jié)合臨床癥狀，綜合分析，嚴(yán)格把握放療的適應(yīng)證。

3 支架置入治療

多數(shù)食管癌根治性治療后復(fù)發(fā)的患者，臨床表現(xiàn)為再次出現(xiàn)吞咽困難，導(dǎo)致進(jìn)食障礙。食管支架置入治療可以解決進(jìn)食障礙的問(wèn)題，進(jìn)而延長(zhǎng)食管癌患者的生存期。Kaneko等[29]對(duì)T3或T4期（含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的M1期）食管鱗癌根治性放化療失敗后惡性狹窄患者接受自膨式金屬支架置入治療的效果進(jìn)行了分析。40例嚴(yán)重吞咽困難的患者接受了同步放化療，其中13例患者獲得完全緩解；12例患者在放化療后再次出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難，其中疾病穩(wěn)定4例、局部進(jìn)展5例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫食管3例。12例再次出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難的患者均行金屬支架置入治療，其中10例患者吞咽困難的程度減輕。盡管支架置入早期有2例患者并發(fā)威脅生命的膿毒癥，但是在放化療后患者無(wú)吞咽困難的狀態(tài)可持續(xù)約200天。因此，自膨式金屬支架置入治療對(duì)食管癌患者放化療失敗所致的惡性狹窄是有效的，嚴(yán)重的并發(fā)癥可能發(fā)生在支架置入早期。Zhu等[30]報(bào)道了無(wú)法接受手術(shù)切除治療的食管癌患者接受125I粒子支架治療（放射性支架組）80例和普通支架治療（普通支架組）80例的效果分析（多中心、Ⅲ期臨床研究）。結(jié)果顯示，160例患者中，成功置入支架148例，其中放射性支架組73例，普通支架組75例；160例食管癌患者的隨訪時(shí)間為72～207天，中位隨訪時(shí)間為138天；放射性支架組患者和普通支架組患者的主要并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為嚴(yán)重胸痛（23%vs20%）、瘺形成（8%vs7%）、吸入性肺炎（15%vs19%）、出血（7%vs7%）、復(fù)發(fā)吞咽困難（28%vs27%）；放射性支架組患者的中位生存期為177天（95%CI：153～201），高于普通支架組患者的147天（95%CI：124～170），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。相比于接受普通覆膜自膨式支架治療，無(wú)法接受手術(shù)切除治療的食管癌患者接受125I粒子支架治療可以延長(zhǎng)生存期。Muto等[31]分析了13例初始放化療失敗患者接受自膨式支架置入術(shù)治療的效果。所有患者均有食管梗阻或惡性食管瘺。結(jié)果顯示，13例患者中，9例患者口服營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)在支架置入成功后得到改善；支架置入后，13例患者發(fā)熱（＞38℃）和胸痛的總發(fā)生率為85%；術(shù)后1周內(nèi)，13例患者的C反應(yīng)蛋白水平均升高；3例患者發(fā)生食管穿孔，6例患者發(fā)生縱隔炎，3例患者發(fā)生肺炎，7例患者死于支架相關(guān)性肺部并發(fā)癥。雖然食管支架治療改善了食管癌患者口服營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但同時(shí)也增加了威脅生命的肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Didden等[32]對(duì)13例食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)或腫瘤殘留的患者接受支架置入治療的安全性進(jìn)行了分析，認(rèn)為雖然食管癌患者的支架再通率較高，但是主要并發(fā)癥的發(fā)生率也高，尤其是肺部感染和食管瘺形成的總發(fā)生率達(dá)54%。

4 光動(dòng)力挽救性治療

Hatogai等[33]分析了113例食管鱗癌根治性放化療后原發(fā)腫瘤部位復(fù)發(fā)的患者接受挽救性光動(dòng)力治療的長(zhǎng)期生存結(jié)果和預(yù)后因素。結(jié)果顯示，完全緩解率為58.4%（95%CI：49.3%～67.5%）；無(wú)進(jìn)展生存率和5年生存率分別為22.1%（95%CI：14.3%～30.0%）、35.9%（95%CI：26.7%～45.1%）；放化療前臨床分期N0與總生存相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.54（95%CI：0.33～0.91，P=0.020）；放化療前T1或 T2對(duì)于無(wú)進(jìn)展生存期的影響、放化療與挽救性治療的間隔時(shí)間對(duì)總生存無(wú)影響，但處于臨界狀態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)比分別為 0.63（95%CI：0.38～1.04，P=0.068）、0.64（95%CI：0.39～1.05，P=0.078）；治療相關(guān)病死率為1.8%。光動(dòng)力挽救性治療的效果和安全性令人滿意，放化療前食管癌患者的臨床分期越早，放化療與挽救性治療的間隔時(shí)間越長(zhǎng)，這可能與生存期長(zhǎng)相關(guān)。日本學(xué)者Yano一直致力于光動(dòng)力挽救性治療復(fù)發(fā)食管癌，2011年Yano等[34]報(bào)道了37例光動(dòng)力挽救性治療放化療后局部復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者的長(zhǎng)期效果。結(jié)果顯示，37例食管鱗癌患者的完全緩解率為59.5%，挽救性治療后的5年無(wú)進(jìn)展生存率、5年總生存率分別為20.7%、36.1%。2012年Yano等[35]又報(bào)道了25例食管鱗癌放化療后局部復(fù)發(fā)患者接受光動(dòng)力挽救性治療的效果（Ⅱ期臨床研究）。結(jié)果顯示，25例患者的完全緩解率為76%（95%CI：55%～91%）；治療后33天，治療相關(guān)性死亡1例，3級(jí)或以上的不良反應(yīng)0例；治療后，中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月，3年中位無(wú)進(jìn)展生存率、3年總生存率分別為 40%（95%CI：21%～59%）、38%（95%CI：17%～60%）。因此認(rèn)為光動(dòng)力挽救性治療放化療后復(fù)發(fā)食管癌是安全、可耐受、有潛力的臨床治療方法。2017年Yano等[36]報(bào)道了26例食管癌放化療后或者放療后局部復(fù)發(fā)患者接受光動(dòng)力挽救性治療[他拉泊芬鈉（ME2906）和二極管激光器]的療效和安全性（Ⅱ期多中心、非隨機(jī)臨床研究）。結(jié)果顯示，26例食管癌患者中，23例患者（25處病變）獲得局部完全緩解，每例患者的局部完全緩解率為88.5%（95%CI：69.8%～97.6%），未見(jiàn)皮膚不良反應(yīng)及3級(jí)或以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)。采用他拉泊芬鈉和二極管激光器行光動(dòng)力挽救性治療放化療后或者放療后局部復(fù)發(fā)食管癌患者是安全、有效的。

5 化學(xué)治療

食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)的原因是局部組織纖維化，部分動(dòng)脈血管和組織微循環(huán)被破壞，導(dǎo)致血液循環(huán)差，復(fù)發(fā)病灶中心壞死區(qū)域多，乏氧細(xì)胞比例大，化療藥物難以達(dá)到腫瘤復(fù)發(fā)部位，單純化療效果差。首程化療用過(guò)一些化療藥物，增加了二線化療藥物選擇的困難，而且復(fù)發(fā)患者的一般狀況較差，耐受聯(lián)合化療的可能性較小。宋美芳等[37]報(bào)道了27例食管癌放療后復(fù)發(fā)的患者再放療的效果，其中4例患者的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間小于6個(gè)月，未行再程放療而行全身化療，均在3個(gè)月內(nèi)死亡。食管癌復(fù)發(fā)患者的化療效果不好，其原因與病灶中心缺氧有關(guān)。茅愛(ài)武等[38]報(bào)道了58例消化道惡性梗阻（食管、胃、十二指腸及空腸）患者接受動(dòng)脈介入化療的效果，58例患者的平均生存期為8.3個(gè)月。Nishimura等[39]探討了11例食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)患者接受全身化療（靜脈點(diǎn)滴順鉑和5-氟尿嘧啶，口服氟嘧啶和伊立替康）結(jié)合局部熱療（8 MHz高溫射頻電容加熱系統(tǒng)）的效果。結(jié)果顯示，11例食管癌患者中，3例患者完全緩解，5例患者疾病穩(wěn)定，其余3例患者癥狀改善；11例患者的生存期為3～88個(gè)月，中位生存期為12個(gè)月。對(duì)于根治性放化療后腫瘤殘留或者局部復(fù)發(fā)的患者，熱療聯(lián)合化療是一種可行、有潛力的挽救性治療方法。

6 靶向治療

分子生物學(xué)研究的發(fā)展使新型分子靶向藥物用于食管癌治療成為可能，為改善復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌患者的預(yù)后提供了現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。目前靶向治療主要集中于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、人表皮生長(zhǎng)因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），還有雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）、細(xì)胞間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（cellular-mesenchymal to epithelial transition，c-MET）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的相關(guān)研究，以及潛在靶點(diǎn)密封蛋白（claudin 18.2，CLDN18.2）的研究[40]。而目前EGFR、VEGF、HER2的研究主要針對(duì)食管腺癌、胃食管結(jié)合部腺癌、胃腺癌，很少有針對(duì)食管鱗癌的研究，而這恰恰是中國(guó)食管癌患者的主要病理類型。雖然食管癌患者的EGFR過(guò)表達(dá)率為30%～90%[41-43]，食管鱗癌組織EGFR基因的擴(kuò)增率為7%～15%[44]，但是針對(duì)食管鱗癌的EGFR研究較少，對(duì)于食管鱗癌放療后局部復(fù)發(fā)的研究更少?；仡櫼寻l(fā)表的文獻(xiàn)，無(wú)論是EGFR的單克隆抗體，如西妥昔單抗[45-46]、帕尼單抗[47]，還是小分子酪氨酸激酶抑制藥，如吉非替尼[48]、厄洛替尼[49]，食管鱗癌患者尚未從這些藥物治療中明顯獲益，但可以作為姑息性治療的一種選擇。而針對(duì)VEGF、HER2、MTOR、c-MET、PARP靶點(diǎn)的藥物治療，大部分限于食管腺癌、胃食管結(jié)合部腺癌的研究。免疫治療在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮細(xì)胞癌等實(shí)體瘤治療中的出色表現(xiàn)，似乎為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌的治療提供轉(zhuǎn)機(jī)。已經(jīng)完成的食管癌I/Ⅱ期免疫治療研究，無(wú)論是二線治療，還是二線以上的治療，在客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期上食管癌患者均明顯獲益，相關(guān)的Ⅲ期研究（尤其一線治療研究）正在進(jìn)行中；此外，免疫藥物的聯(lián)合治療，免疫藥物與化療藥物、靶向藥物、局部治療（如放療、消融治療）的聯(lián)合治療的I/Ⅱ期研究也在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待[50]。

7 展望

食管癌在過(guò)去幾十年一直是以單純手術(shù)治療為主，其較高的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，促使研究者探索更多的食管癌復(fù)發(fā)后治療模式。迄今為止，食管癌根治性放化療后復(fù)發(fā)患者的治療模式尚未達(dá)成共識(shí)，但是多學(xué)科綜合治療是今后的發(fā)展方向。隨著放療物理技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，化療藥物和靶向分子藥物不斷被研發(fā)和實(shí)踐，免疫治療逐漸興起并被臨床應(yīng)用，內(nèi)窺鏡技術(shù)日臻完善，光敏劑研究逐漸深入，這些均會(huì)對(duì)食管癌復(fù)發(fā)患者的治療提供更佳的治療模式，相信未來(lái)這部分患者的生活質(zhì)量和生存期均會(huì)得到極大改善和提高。