韓幫嶺，汪亦民，薛英威

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，哈爾濱150081

消化系統(tǒng)腫瘤是指發(fā)生于食管、胃、肝臟、腸等消化器官的腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國，胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率分別居全國惡性腫瘤的第2、3、4位，肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌的病死率分別居全國惡性腫瘤的第2、3、4、5位，消化系統(tǒng)腫瘤仍然是威脅人類健康的嚴(yán)重疾病[1]。由于缺乏簡單有效的篩查方法，且部分消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、肝癌的早期癥狀不明顯，導(dǎo)致患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，嚴(yán)重影響患者的生存情況[2]。如何提高腫瘤的早期診斷率及針對進(jìn)展期腫瘤的綜合治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，腫瘤標(biāo)志物可以動態(tài)反映疾病的進(jìn)展程度，且具有非侵入性、簡單無創(chuàng)和可重復(fù)定量測定等優(yōu)點(diǎn)，因而備受關(guān)注。

鈣黏蛋白超家族是一類介導(dǎo)鈣依賴的細(xì)胞間黏附作用的跨膜糖蛋白，其在組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)維持中發(fā)揮重要作用[3]。經(jīng)典的鈣黏蛋白家族研究較多的主要包括以下3種：上皮鈣黏蛋白、胎盤鈣黏蛋白、神經(jīng)鈣黏蛋白，這些蛋白主要表達(dá)于多細(xì)胞生物的不同器官組織。相關(guān)研究表明，大多數(shù)的鈣黏蛋白家族成員具有相似的空間結(jié)構(gòu)與功能，但隨著肝腸鈣黏蛋白（liver-intestine cadherin protein，CDH17）的發(fā)現(xiàn)，改變了人們對鈣黏蛋白的認(rèn)識[4]。

1 CDH17的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 CDH17的結(jié)構(gòu)

CDH17基因定位于染色體8q22.1，主要表達(dá)于胚胎、成人腸上皮細(xì)胞和部分胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，在健康人群肝細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞及胃黏膜中幾乎不表達(dá)[5]。CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征，CDH17的胞外部分含有7個(gè)鈣黏蛋白重復(fù)區(qū)域，而經(jīng)典鈣黏蛋白和橋粒鈣黏蛋白的胞外部分含有5個(gè)鈣黏蛋白重復(fù)區(qū)域；另外，在CDH17氨基末端的細(xì)胞黏附識別區(qū)內(nèi)，決定細(xì)胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替[6]。除此之外，CDH17在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的結(jié)構(gòu)部分也不同于其他鈣黏蛋白，經(jīng)典鈣黏蛋白、原鈣黏蛋白以及橋粒鈣黏蛋白的細(xì)胞質(zhì)部分高度保守且含有150個(gè)氨基酸殘基，而CDH17的細(xì)胞質(zhì)部分僅含有20個(gè)氨基酸殘基，因此CDH17被劃分為經(jīng)典鈣黏蛋白的變異體[7]。

1.2 CDH17的功能

CDH17是黏附分子家族中的一員，在細(xì)胞黏附中發(fā)揮主導(dǎo)作用，在細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和生理功能的維持及腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用。研究顯示，CDH17在細(xì)胞黏附過程中充當(dāng)了與鈣黏蛋白同樣重要的角色，但是特別之處在于CDH17不通過胞內(nèi)鈣連環(huán)蛋白與細(xì)胞支架的肌動蛋白進(jìn)行緊密連接，而有可能是直接與細(xì)胞支架連接，發(fā)揮其細(xì)胞黏附作用[8]。與經(jīng)典鈣黏蛋白相反，CDH17的胞外部分可能獨(dú)自承擔(dān)調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附的作用。Wendeler等[9]研究顯示，CDH17可能扮演Ca2+調(diào)控開關(guān)的角色，從而影響腸上皮基底外側(cè)膜黏附系統(tǒng)，然而CDH17是如何彌補(bǔ)缺少的胞內(nèi)部分并且與細(xì)胞支架連接，這一機(jī)制仍不清楚。CDH17的生物學(xué)功能雖然未知，但研究已經(jīng)證實(shí)在多種人類惡性腫瘤中CDH17的表達(dá)水平升高，且可將其與預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)評估聯(lián)系起來[10]。

2 CDH17與食管癌

中國是世界上食管癌的高發(fā)國家，也是世界上食管癌高病死率的國家之一，病理類型中鱗狀細(xì)胞癌最多見，腺癌較少見。其中，食管腺癌是一種預(yù)后不良的腫瘤，術(shù)前預(yù)測腫瘤的聚集性或潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移十分重要，在術(shù)前評估醫(yī)療干預(yù)可能產(chǎn)生的結(jié)果時(shí)，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的檢測是必要的[11]。CDH17是同源框轉(zhuǎn)錄因子2（caudal-type homeobox transcription factor 2，CDX2）的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)之一，在早期分化和維持腸道上皮細(xì)胞正常生理功能中具有重要作用[12]。有研究分析食管癌組織中CDH17的表達(dá)情況與食管癌患者臨床特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在分化良好的食管癌組織中有較高的CDH17免疫反應(yīng)[13]。另有研究表明，分化良好的食管腺癌組織中CDH17的表達(dá)水平較高，而低分化的食管腺癌組織中CDH17的表達(dá)水平較低或表達(dá)不明顯，證明食管腺癌的CDH17免疫反應(yīng)與患者的臨床特征具有一定的關(guān)系[14]。在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中，CDH17CpG島甲基化狀態(tài)增強(qiáng)，CDH17表達(dá)水平降低，CDH17CpG島的甲基化狀態(tài)與CDH17的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[15]。CDH17啟動子的甲基化與ESCC中部分基因表達(dá)沉默有關(guān)，然而具體基因在腫瘤中的功能暫不清楚，在原發(fā)性ESCC患者中，CDH17基因沉默與ESCC細(xì)胞的分化狀態(tài)較差有關(guān)，并且可能與該腫瘤的亞組預(yù)后有關(guān)[15]。因此CDH17可成為一種新的反映食管癌生物學(xué)行為的客觀指標(biāo)，并有望成為食管癌治療的新靶點(diǎn)。

3 CDH17與胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均較高。目前隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，胃癌的早期診斷及治療取得了重大進(jìn)展，但進(jìn)展期胃癌的治療及預(yù)后尚不理想[16]。造成患者預(yù)后不佳的主要原因是腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，某些黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附力降低是其中的一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在眾多細(xì)胞間黏附分子中，鈣黏蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附在胃癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[12]，CDH17作為近年來新發(fā)現(xiàn)的一種鈣黏蛋白，在胃癌中的作用己經(jīng)成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)之一。

CDH17具有調(diào)節(jié)Ca2+依賴性細(xì)胞黏連的作用，而不依賴于細(xì)胞骨架的相互作用，這表明它可能在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮核心作用[9]。研究表明，通過激活NF-κB信號通路，CDH17誘導(dǎo)了胃癌的發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。研究發(fā)現(xiàn)，CDH17是一種致癌基因，通過整合Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，在胃癌細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長中發(fā)揮重要作用[18]。據(jù)報(bào)道，CDH17基因表達(dá)受到抑制可能導(dǎo)致Wnt信號通路失活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲[19]。研究表明，CDH17的缺失可能導(dǎo)致胎盤生長因子和金屬反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子-1的表達(dá)增加，增加腫瘤的侵襲性，從而調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽管癌的血管生成[20]。臨床研究證實(shí)，CDH17的表達(dá)水平與胃癌的組織學(xué)類型、腫瘤侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)[21]，表明CDH17可能是預(yù)測胃癌進(jìn)展和預(yù)后的有效指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，CDH17在不同分化程度的胃癌組織中表達(dá)水平不同，在高分化和中度分化的胃癌組織中表達(dá)水平較高，在低分化的胃癌組織中表達(dá)水平相對較低，在正常胃組織中幾乎不表達(dá)[22]，表明CDH17參與了胃癌的發(fā)展，有可能成為胃癌早期診斷的一種腫瘤標(biāo)志物。根據(jù)以上結(jié)論推測，CDH17的表達(dá)在整個(gè)胃癌的發(fā)生和發(fā)展中是動態(tài)變化的，在早期胃癌中，CDH17在低分化胃癌中的表達(dá)水平較低，在高分化胃癌中的表達(dá)水平較高；在進(jìn)展期胃癌中，CDH17在惡性程度高的胃癌中的表達(dá)水平升高，且與不良預(yù)后有關(guān)，說明CDH17不僅與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，而且在胃癌的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。綜上可知，CDH17在胃癌組織中異常表達(dá)，并且與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有關(guān)。

4 CDH17與肝癌

肝癌是致命性較高的腫瘤之一，因?yàn)槠渚哂懈咔忠u力，導(dǎo)致其發(fā)病率與病死率非常相似[23]。探討肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的相關(guān)分子機(jī)制，尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)已經(jīng)成為肝癌研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。肝癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中細(xì)胞間黏附作用的破壞是重要的原因之一。Qiu等[24]對CDH17在肝癌組織和正常肝組織中的表達(dá)情況進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示CDH17在肝癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于正常肝組織，說明CDH17與肝癌的發(fā)生有關(guān)，因此CDH17可能作為早期診斷肝癌的腫瘤標(biāo)志物[25]。研究發(fā)現(xiàn)，CDH17mRNA過表達(dá)與肝癌的發(fā)生及侵襲密切相關(guān)，應(yīng)用RNA干擾技術(shù)使CDH17基因沉默，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wnt/βcatenin信號通路失活，腫瘤生長受到抑制，因此推測CDH17可能通過滅活Wnt信號通路并激活抑癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[26]。Wang等[27]研究表明，肝細(xì)胞癌中CDH17的陽性表達(dá)率越高，預(yù)后越差，提示CDH17可以監(jiān)測腫瘤的進(jìn)展及復(fù)發(fā)，可能成為肝細(xì)胞癌預(yù)后預(yù)測的標(biāo)志物。綜上可知，CDH17是一種癌基因，制作針對CDH17的單克隆抗體是治療肝癌的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

5 CDH17與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率和病死率均逐漸上升，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康[28]。結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展涉及多個(gè)生物學(xué)過程和分子反應(yīng)，如腫瘤細(xì)胞間黏附特性的改變，包括惡性腫瘤細(xì)胞間的同質(zhì)性黏附改變和惡性腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞間的異質(zhì)性黏附改變。研究表明，結(jié)直腸癌組織中CDH17處于低表達(dá)狀態(tài)，使得腫瘤發(fā)生及進(jìn)展時(shí)腫瘤細(xì)胞間的黏附減弱，導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，CDH17的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者的病理類型有關(guān)，CDH17在原發(fā)性結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平較低，且CDH17的低水平表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的去分化、腫瘤的侵襲以及腫瘤分期較高有關(guān)，但CDH17的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者的生存率并無明顯關(guān)聯(lián)[30]。Han等[29]應(yīng)用RNA干擾技術(shù)下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中CDH17基因的表達(dá)水平，并分析CDH17的表達(dá)水平對細(xì)胞遷移、侵襲和黏附的影響，發(fā)現(xiàn)沉默CDH17基因的表達(dá)可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。這些研究均證實(shí)了CDH17在結(jié)直腸癌中表達(dá)減少，且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

6 小結(jié)

CDH17作為鈣黏蛋白超家族的特殊成員，具有功能性Ca2+依賴性黏附分子的作用，可以連接相鄰細(xì)胞，在多種疾病中均發(fā)現(xiàn)CDH17的異常表達(dá)。CDH17的功能紊亂與腫瘤細(xì)胞的外周浸潤及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，對腫瘤的復(fù)發(fā)及患者的生存率均有影響。多項(xiàng)研究提示CDH17可能成為胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，可以監(jiān)測腫瘤的進(jìn)展及復(fù)發(fā)。然而目前CDH17與腫瘤分化程度、腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系及其作用機(jī)制尚未闡明，對其進(jìn)行的后續(xù)研究包括該蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用以及表達(dá)情況與腫瘤的指示相關(guān)性等，有望對腫瘤發(fā)病的復(fù)雜機(jī)制闡釋提供一定的理論依據(jù)或?yàn)槟[瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。