王樹斌，袁飛，武云，王月麗

包頭市中心醫(yī)院1腫瘤科，4檢驗科，內(nèi)蒙古 包頭014040

2包頭醫(yī)學院腫瘤防治研究所，內(nèi)蒙古 包頭014040

3內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬包頭臨床學院放射腫瘤教研室，內(nèi)蒙古 包頭014040

放射治療對于不可手術的局部進展期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一種標準的治療方式，在肺部腫瘤的放射治療中，正常肺組織受到一定劑量的照射，就會造成不同程度的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）。典型的RP多發(fā)生在放療結束后的1～9個月，表現(xiàn)為干咳、低燒、胸痛和氣短，會出現(xiàn)缺氧、肺纖維化、炎癥、血管生成等病理過程[1]。RP是肺癌放射治療最關鍵的劑量限制因素，也是NSCLC預后的獨立負性因素[2]。臨床上由于RP的風險，限制肺癌的放射治療劑量，進而影響了治療效果。很多肺癌患者放療后會出現(xiàn)亞臨床的放射性肺損傷，包括肺功能減退和影像學改變，導致心肺功能儲備降低，影響預后。目前的研究發(fā)現(xiàn)患者自身的生物學因素如年齡、性別、吸煙狀態(tài)、基礎肺疾病、肺功能等與RP的發(fā)生密切相關[3-5]。本文針對肺癌患者的生物學因素與RP的關系進行綜述。

1 年齡

以往研究認為高齡患者的放射耐受性下降，從而一般給予損傷性更小的治療。Vogelius和Bentzen[4]對RP的危險因素進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，病變位置（左肺和右肺）、基礎病、性別與RP無相關性。但在兒童和青少年中，年齡與肺毒性顯著相關；而且對于年齡＜60歲或＜70歲的患者，相對年輕的患者出現(xiàn)RP的風險較低。

綜合2012年以前的13項研究的Meta分析顯示，高齡顯著增加了RP的風險[4]，但其他的一些研究卻未發(fā)現(xiàn)年齡與RP相關[5-9]。Schild等[10]對369例患者的研究發(fā)現(xiàn)，盡管放療后生存率相似，但年齡（≥70歲）是≥2級（OR=1.99）和≥3級（OR=8.90）RP預后的獨立影響因素。嚴重的RP（≥4級）一般多發(fā)生于老年人，年齡＜70歲RP發(fā)生率為1%，≥70歲RP發(fā)生率為6%。另一項研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥68歲出現(xiàn)3級以上RP的風險增加，聯(lián)合年齡、劑量學因素和肺纖維化評分，可以進一步提高預測嚴重RP的效力[11]。而Jin等[6]對576例NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，對于≤60歲和＞60歲患者，3級RP的發(fā)生率無差異。

所以目前認為年齡是NSCLC放射治療中發(fā)生RP的危險因素，由于患者的個體差異，很難得到明確的cut-off值。在放療前綜合評估其他危險因素如一般狀態(tài)評分（performance status，PS）、肺功能，能夠提高預測RP的力度。

2 性別

目前性別與RP的關系尚不完全明確。女性的肺體積較小，且易于發(fā)生造成肺損傷的自身免疫性疾病。受到＜5 Gy放射劑量的絕對體積（spared from 5 Gys，sV5），與RP的風險顯著相關[5]。相同的放射野，女性的sV5小于男性。但是女性的腫瘤平均體積較小[12]，會在一定程度抵消sV5的不利影響。另一方面女性大多不吸煙，具有更好的肺功能儲備。一項研究顯示性別是3級RP預后的獨立影響因素，女性風險為15%，男性風險為6%[7]。而另一項研究顯示女性出現(xiàn)≥2級RP的風險更高[13]。

但是目前主要的研究和Meta分析都未發(fā)現(xiàn)性別與RP的風險相關[1,5,11,14-15]。因此，目前性別因素不認為是RP的主要影響因素。

3 吸煙狀態(tài)

吸煙與RP之間的關系仍存在爭議。在一些研究和Meta分析中，吸煙是RP的保護性因素[4,7-8,10]。不間斷吸煙者[7]、目前吸煙者[8]和最近戒煙者[16]，出現(xiàn)RP的風險都低于不吸煙人群。Jin等[6]對576例患者的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙狀態(tài)是3級RP除劑量因素外唯一的生物學影響因素，未吸煙者出現(xiàn)RP的風險較高（37%），而在肺癌診斷時仍吸煙者出現(xiàn)RP的風險卻更低（14%）。

吸煙直接損傷肺臟，導致肺內(nèi)廣泛的纖維化和無功能區(qū)，其對射線損傷的敏感度比灌注正常的肺臟低。吸煙導致的免疫抑制可能也是一個保護因素[17-18]。但是不能根據(jù)這些結果就鼓勵患者吸煙，因為吸煙本身不僅是肺癌的致癌因素，也是預后的獨立危險因素[19-20]。

事實上，吸煙通常會降低肺功能的儲備能力，即使中等程度的肺功能減退，也會導致呼吸功能衰竭風險升高。

4 肺基礎疾病

現(xiàn)在有兩種肺基礎疾病可能影響RP的發(fā)生：間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），尤其是急性加重的肺基礎疾病可能會增加RP風險[21]。

放療前存在ILD，更容易導致急性放射性肺損傷，進一步導致ILD急性加重。有研究報道，放療前CT可見的肺間質(zhì)改變，出現(xiàn)≥3級RP的風險為26%，CT表現(xiàn)正?；颊邽?%[22]。另一項研究中，57%伴有肺間質(zhì)改變的RP患者發(fā)生了4～5級RP，無肺間質(zhì)改變的患者RP發(fā)生率只有2%[3]。Ueki等[23]研究報道，使用立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的 NSCLC 患者，ILD是有癥狀RP和嚴重RP的顯著危險因素。ILD患者中RP的發(fā)生風險顯著升高，伴有ILD和不伴有ILD的患者≥2級RP的發(fā)生率分別為55.0%和13.3%，≥3級RP的發(fā)生率分別為10.0%和1.5%。Yamaguchi等[24]報道亞臨床的ILD與SBRT治療后的RP無明顯關系，但亞臨床的ILD患者發(fā)生放射野外大面積RP的風險顯著升高。因此，對于放療前存在ILD的患者，特別是間質(zhì)性肺炎的患者要特別注意，常規(guī)的肺安全劑量對于這些患者并不是安全的。

目前沒有一致的結果認為COPD是RP的危險因素。一些研究顯示COPD顯著增加了RP的風險[25-26]，而其他研究則未發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系[5-6,27-28]。Kimura等[26]采用CT對肺氣腫分級，發(fā)現(xiàn)肺氣腫分級與RP分級呈正相關。肺氣腫分級為0、1、2、3級及以上患者發(fā)生RP的風險分別為16.5%、9.1%、8.6%、54.0%。也有學者使用肺功能指標[第1秒最大呼氣量（forced expiratory volume at the 1st second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）]對COPD進行分級。Takeda等[9]發(fā)現(xiàn)采用SBRT治療肺癌，嚴重的COPD并不增加2級以上RP的發(fā)生風險，COPD患者較正?；颊叩腞P更加輕微。

COPD對RP的影響包括兩方面：一方面，COPD的肺組織常處于過度充氣狀態(tài)，導致照射野內(nèi)肺實質(zhì)細胞更少，所以與ILD相反，COPD會提高放射的耐受性；另一方面，COPD患者肺功能本身處于臨界狀態(tài)，對于肺功能減退的耐受性較差，受到放射損傷后，更容易出現(xiàn)有癥狀的RP。綜合考慮，COPD并不是根治性放療的禁忌證，因COPD患者的耐受性與肺功能相關，故應在放療前考慮肺功能的狀態(tài)。

5 肺功能狀態(tài)

良好的肺功能是肺癌治療的基礎，可以減少治療后的肺部并發(fā)癥，肺功能很差的患者一般不適合進行積極的局部治療。在工作流程上，放療前需要進行肺功能檢查。一般選取FEV1、FVC、肺的一氧化碳彌散能力（diffusion capacity of lung for carbon monoxide，DLCO）作為反映肺功能的指標。

早期腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究推薦，放療患者的肺功能必須滿足FEV1＞0.85 L，后來改為FEV1＞0.75 L。目前關于肺功能與RP關系的問題存在爭議。一些研究報道肺功能基線（FEV1[7,29]，F(xiàn)EV1%[30]，DLCO%[31]或PaO2[32]）下降與有癥狀高風險的RP顯著相關；另一些研究未顯示出肺功能與RP之間的相關性[6,24,33-35]，例如一項260例患者的研究結果顯示，F(xiàn)EV1下降可能降低RP的風險，有輕微癥狀的RP的FEV1比無癥狀的RP更高，但差異無統(tǒng)計學意義（71.7%vs65.9%，P=0.077）[11]，進一步的單因素分析顯示，全肺平均劑量（mean lung dose，MLD）（P=0.008）與出現(xiàn)RP的風險相關。

肺癌放療患者的肺功能生理變化是十分復雜的，放療后腫瘤減小會減輕支氣管的壓迫和阻塞，提高肺通氣量。在早期的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，基礎FEV1更好的患者，在放療后肺功能下降明顯；而放療前FEV1較差的患者，放療后僅會出現(xiàn)中度的放射損傷，甚至會改善肺功能[36]?；A肺功能較差的患者，由于缺氧受到的放射損傷會比正?；颊吒?。

最新的研究顯示，放射治療后肺的彌散功能比通氣功能下降更加明顯[37]。大多數(shù)患者放療后都會出現(xiàn)DLCO的下降，放療前DLCO≤50%，放療后更容易出現(xiàn)DLCO的顯著下降。然而放療后FEV1/FVC出現(xiàn)上升和下降的比例相似，缺乏特異性?？偟姆喂δ苁撬芯植糠喂δ艿目偤?，放射治療導致肺功能紊亂和潛在的損傷修復。由于肺組織功能的異質(zhì)性，可以把全肺分成不同的區(qū)域：功能正常區(qū)、腫瘤導致的臨時肺功能障礙區(qū)、肺基礎疾病導致的低功能區(qū)、不可恢復的非功能區(qū)。Yuan等[38]研究提示，功能正常的肺組織更加容易受到放療的損傷，正常肺組織在放療后照射野的肺功能下降20.0%；由于肺基礎疾病導致的低功能區(qū)和不可恢復的非功能區(qū)本身已經(jīng)出現(xiàn)功能下降，受到放射損傷后，肺功能分別下降9.3%和3.6%。腫瘤引起的暫時性肺功能障礙約占55.0%，這部分肺功能經(jīng)過治療后可以部分或完全恢復正常。這些結果提示，肺并不是均一的器官，各個區(qū)域的功能是不一樣的，所以對于不同的功能區(qū)，同樣的放射劑量和體積，造成的肺損傷是不同的。

評估肺功能的影像也是研究的熱點，Bernchou等[39]通過分析調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）后局部肺組織CT密度的改變，間接研究肺功能的改變。目前單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）技術顯示肺局部的通氣（ventilation，V）和灌注（perfusion，P）功能圖像，通過定量顯示血管/肺泡單位的功能，可以更好地評估肺功能的分布和不同功能區(qū)的放射敏感性[40]。一些研究者在放療計劃中根據(jù)SPECT的結果，將肺功能異質(zhì)性的因素考慮進去[41]，盡可能減少放療計劃中肺功能區(qū)的照射劑量[42]。目前由于SPECT為基礎的肺功能體積的研究數(shù)據(jù)較少，雖然難以替代CT為基礎的肺物理體積評估方法，但是通過對肺功能劑量-體積參數(shù)的評估，可能進一步減少肺損傷的發(fā)生。

Kazerooni等[43]對71例患者的前瞻性研究證明，基于SPECT肺灌注為基礎的肺功能體積IMRT放療計劃，在降低RP風險方面，明顯優(yōu)于CT為基礎的放療計劃。通過對實驗結果進行多因素分析顯示，肺功能參數(shù)是一個獨立于腫瘤大小、腫瘤分期和總肺體積之外預后的獨立影響因素。而且加入肺功能參數(shù)后，可以提高RP預測的敏感度和特異度。根據(jù)肺的局部V/P功能得到的肺局部功能圖像[44]，進一步優(yōu)化治療計劃[45]，對減少RP發(fā)生是很有幫助的。

評估肺功能的影像手段除了SPECT外，還有超極化3He和129Xe核磁共振成像[46]，4D-CT[47]等。而治療前PET的氟代脫氧葡萄糖檢查會增加放療后的呼吸困難[47]。在目前RP的研究中，功能影像已經(jīng)顯示出優(yōu)越性，但對于相關影像檢查所造成的潛在醫(yī)源性損傷，在今后的研究中應該格外注意。

綜上所述，肺癌患者自身的個體化生物學因素如年齡、性別、吸煙狀態(tài)、基礎肺疾病、肺功能等，與RP的發(fā)生密切相關。通過對這些危險因素進行的綜合評估，能夠在放療前評估不同患者個體發(fā)生RP的風險，從中篩選出高?；颊?，減少嚴重RP的發(fā)生。隨著今后臨床數(shù)據(jù)的積累，通過綜合考慮患者生物學因素，選擇更個體化的放射治療靶區(qū)的體積和劑量，能夠在減少RP的前提下，進一步提高治療效果。