李學(xué)敏，王俊杰

北京大學(xué)第三醫(yī)院放療科，北京 100191

軟組織肉瘤是一組異質(zhì)性間葉來源的惡性腫瘤，其病理類型復(fù)雜，發(fā)病率低、致殘率和病死率高，臨床處理十分棘手。手術(shù)作為軟組織肉瘤的一線治療方式，在其治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用。隨著醫(yī)學(xué)、計算機(jī)科學(xué)和物理學(xué)的飛速發(fā)展，放射治療為越來越多的患者帶來福音。近距離治療是放射治療的重要組成部分，近年來獲得了極大的發(fā)展，且其臨床療效及安全性不斷提高，越來越廣泛地應(yīng)用于軟組織肉瘤的治療中。本文將對軟組織肉瘤近距離治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 軟組織肉瘤的臨床特征

軟組織肉瘤是一組具有不同臨床特征和病理學(xué)特征的罕見的間葉來源的惡性腫瘤，大約不超過成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的12%[1-3]。美國每年新診斷的軟組織肉瘤患者為12 390例，死亡患者為4990例[3]。軟組織肉瘤的病理學(xué)圖譜十分復(fù)雜，根據(jù)WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，軟組織肉瘤包含超過100種不同的組織學(xué)亞型，最常見的亞型包括未分化的軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤、促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤、血管肉瘤、孤立性纖維瘤、侵襲性纖維瘤病等[2]。目前有多個病理分級的評價系統(tǒng)。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推薦三級分類方法：“1級”為分化良好，低級別；“2級”為中等分化；“3級”為分化差，高級別[2,4]。

軟組織肉瘤最常見的臨床癥狀為逐漸增大的無痛性腫物，部分患者可能出現(xiàn)疼痛或腫瘤壓迫癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)熱、體重減輕。軟組織肉瘤可以發(fā)生于全身各部位，最常見的發(fā)生部位為四肢。美國外科醫(yī)師協(xié)會統(tǒng)計了4550例軟組織肉瘤患者的腫瘤發(fā)生部位，其中，發(fā)生于臀、股及腹股溝區(qū)的患者占46%，發(fā)生于上肢的患者占13%，發(fā)生于軀干的患者占18%，發(fā)生于腹膜后的患者占18%，發(fā)生于頭頸部的患者占9%[5]。約25%的軟組織肉瘤患者在接受了成功的原發(fā)腫瘤病灶的治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果患者的腫瘤直徑﹥5 cm，且腫瘤深達(dá)筋膜，病理分級為中或高級別，其軟組織肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率則將大大增加，可以達(dá)到40%～50%[6-7]。最常見的轉(zhuǎn)移方式是血行轉(zhuǎn)移，肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位。Christie-Large等[8]對1770例軟組織肉瘤患者進(jìn)行了為期7.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，首次診斷時，約10%的軟組織肉瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中，83%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生于肺；如果腫瘤深達(dá)筋膜、級別高，患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的概率將大大增高。

2 軟組織肉瘤的手術(shù)治療

手術(shù)是軟組織肉瘤的一線治療方式。對于位置表淺或深部的小病灶（腫瘤直徑﹤5 cm），如果能夠廣泛切除（切緣距離腫瘤邊緣﹥1 cm）或者存在筋膜屏障的完整切除，這些都是單純手術(shù)的指征[9-11]。如果受到解剖因素的限制，應(yīng)在充分權(quán)衡復(fù)發(fā)風(fēng)險及并發(fā)癥發(fā)生率的前提下盡可能實(shí)現(xiàn)根治手術(shù)，并對手術(shù)邊緣進(jìn)行預(yù)估[12]。如果腫瘤直徑大、有局部復(fù)發(fā)的危險因素、病理類型對放化療敏感，則應(yīng)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放療和（或）化療。術(shù)前放化療能夠起到降期、降低手術(shù)難度、降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用。如果術(shù)后病理提示切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性，如果存在再次手術(shù)可能且不明顯影響患者器官功能的情況下，強(qiáng)烈建議進(jìn)行二次手術(shù)治療以獲得陰性切緣。Zagars等[13]對666例接受手術(shù)治療的軟組織肉瘤患者進(jìn)行了研究，其中，295例患者經(jīng)術(shù)后二次手術(shù)治療，該研究發(fā)現(xiàn)二次手術(shù)可以明顯提高軟組織肉瘤患者的局部控制率。肉眼殘余病灶常常提示患者預(yù)后較差，術(shù)后輔助放療可以提高患者的局部控制率，但很難達(dá)到滿意的效果[14]。對于切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性，但因腫瘤鄰近重要血管、神經(jīng)或骨而無法進(jìn)行二次手術(shù)的患者，建議行術(shù)前新輔助放化療或術(shù)后輔助放療[15-16]。對于手術(shù)切緣不確切的患者，也建議行術(shù)后放療。是否進(jìn)行術(shù)前或術(shù)后放療也應(yīng)充分考慮腫瘤的病理類型，如黏液脂肪肉瘤對放療敏感，建議行常規(guī)術(shù)前新輔助放療[17]。

3 軟組織肉瘤的外照射治療

外照射治療在軟組織肉瘤的治療中占重要地位。對于高齡、心肺功能差而不能耐受手術(shù)、腫瘤鄰近重要血管或臟器而手術(shù)風(fēng)險極高或因?yàn)楦鞣N原因不愿接受手術(shù)的軟組織肉瘤患者，外照射治療應(yīng)作為一線治療的最佳選擇。已有研究報道外照射治療對軟組織肉瘤的細(xì)胞毒性作用及其在軟組織肉瘤綜合治療中的地位[18-19]，尤其對于老年患者，外照射治療能夠帶來總生存率的獲益[20]。如果患者因身體狀況不能接受手術(shù)或拒絕手術(shù)，建議行單純外照射治療，局部控制率為30%～60%[21]。

對于大多數(shù)中、高級別的軟組織肉瘤患者而言，術(shù)前或術(shù)后放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇[22]。已有研究表明，保肢手術(shù)聯(lián)合放療與截肢手術(shù)的生存率相似[23-24]。如果患者有術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險因素，如切緣距離腫瘤邊緣近或切緣陽性、為既往手術(shù)后復(fù)發(fā)二次手術(shù)后、腫瘤直徑﹥5 cm、病變位于深部或突破表面筋膜、病理分級為高級別、年齡﹤50歲等，具有局部外照射治療指征[25]。對于位于四肢或軀干的高級別軟組織肉瘤，除非廣泛切除且切緣陰性，否則建議行術(shù)后外照射治療[26]。對于切緣陽性的中等分化的軟組織肉瘤，也建議患者行術(shù)后外照射治療[23]。對于低級別的軟組織肉瘤，外照射治療起到的作用十分有限，但如果出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，也可考慮外照射治療。

進(jìn)行外照射治療的時機(jī)仍充滿爭議。有研究顯示，相對于術(shù)后放療，術(shù)前放療能夠提高患者肢體功能的保留程度，但是傷口并發(fā)癥的發(fā)生率升高[27]。同時，推遲術(shù)后放療的時間并未明顯降低局部控制率[28]。術(shù)前放療因腫瘤病灶明確，可以實(shí)現(xiàn)更精確的放療計劃、更小的放療范圍和劑量，同時可以實(shí)現(xiàn)“氧增強(qiáng)效應(yīng)”。術(shù)前放療可以實(shí)現(xiàn)降期，降低手術(shù)難度，從而提高保肢率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[29]。但是術(shù)前放療可能影響患者手術(shù)傷口的愈合，因此，放療后應(yīng)間隔3～6周再進(jìn)行手術(shù)治療。對于切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性的中、高級別軟組織肉瘤，建議行術(shù)后放療[30]。通常于傷口愈合后進(jìn)行術(shù)后放療。相較于術(shù)前放療，術(shù)后放療的傷口并發(fā)癥少，術(shù)中腫瘤標(biāo)本完整且未經(jīng)放射線照射，病理診斷準(zhǔn)確。但是術(shù)后放療無明確的腫瘤病灶，照射范圍及劑量均較術(shù)前放療增加。已有研究證實(shí)，術(shù)后放療能夠提高患者的局部控制率[16]。但是，Al Yami等[31]研究顯示，對于低級別、高分化的脂肪肉瘤，術(shù)后放療并不能提高局部控制率。

腫瘤直徑、部分及鄰近臟器結(jié)構(gòu)可能影響外照射劑量的分布，從而影響臨床療效，是否需要外照射治療聯(lián)合近距離治療目前仍未達(dá)成共識。美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）早期數(shù)據(jù)顯示，對于切緣陽性的軟組織肉瘤患者，外照射治療聯(lián)合近距離治療能夠獲得更好的局部控制率[32]，但是后續(xù)的一些研究并未發(fā)現(xiàn)局部控制率的差異[14]。對于切緣陽性的軟組織肉瘤患者，不同形式的放療均可能帶來局部控制的獲益[14]，可能影響應(yīng)用外照射治療以及近距離治療的因素包括腫瘤級別、手術(shù)情況以及腫瘤直徑[33]。近距離治療聯(lián)合外照射治療被推薦用于之前未接受過放療的疾病復(fù)發(fā)的患者[34-37]。同時，對于既往接受外照射治療、腫瘤病灶出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，再程放療的療效及風(fēng)險需要仔細(xì)評估。對于危及器官劑量已達(dá)上限或腫瘤區(qū)域劑量受限的患者，可考慮接受近距離治療。

4 軟組織肉瘤的近距離治療

近距離治療是放射治療的重要組成部分。相較于外照射治療，近距離治療可能存在以下優(yōu)勢：術(shù)中近距離治療可以在可視條件下對瘤床及高危區(qū)域進(jìn)行照射，劑量坡度更陡，從而在提高處方劑量的同時盡可能減少危及器官受量，術(shù)后近距離照射開始的時間更早，且治療周期短，花費(fèi)少[38]。目前尚無大規(guī)模隨機(jī)對照研究系統(tǒng)對兩種治療方式進(jìn)行比較，但并不是所有的病灶都適合采用近距離治療。單純近距離治療在周圍組織受量上存在優(yōu)勢，但是受限于受照體積[38]。對于一些腫瘤體積較大或需要進(jìn)行高危區(qū)域預(yù)防性照射的患者，以及可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)射野的病灶而言，應(yīng)用外照射治療更好。在某些情況下，可將兩種治療方式相結(jié)合，例如先進(jìn)行大野的外照射治療，之后對于特定區(qū)域利用近距離治療來局部推量。Cortesi等[39]回顧性研究了107例中-高危原發(fā)性或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者，外照射治療處方劑量為46 Gy，局部近距離治療推量為20 Gy，5年局部控制率為80.9%，5年總生存率為87.4%。

在近距離治療中，劑量率是一個重要的指標(biāo)。低劑量率（low dose rate，LDR）治療常常使用的是碘線或粒子。單純LDR治療的局部控制率在66%～96%，而有研究報道，LDR近距離治療聯(lián)合外照射治療的局部控制率在78%～100%。就并發(fā)癥發(fā)生率而言，單純LDR組的并發(fā)癥發(fā)生率在10%～12%，而近距離治療聯(lián)合外照射治療的并發(fā)癥發(fā)生率波動于 2.3%～13.8%[40]。Alekhteyar等[32]報道了105例廣泛切除術(shù)后的患者，包括接受單純LDR治療的患者和接受LDR聯(lián)合外照射治療的患者，兩組患者的2年局部控制率分別為90%和82%，兩組患者的2年局部控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。但是對于切緣陽性的患者而言，接受近距離治療聯(lián)合外照射治療的患者，其局部控制率為90%，高于接受單純近距離治療患者的59%；接受近距離治療聯(lián)合外照射治療的患者，其傷口并發(fā)癥的發(fā)生率為26%，接受單純近距離治療患者傷口并發(fā)癥的發(fā)生率為38%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。Laskar等[41]報道了50例廣泛切除術(shù)后的兒童患者，他們接受了近距離治療或近距離治療聯(lián)合外照射治療，接受近距離治療和近距離治療聯(lián)合外照射治療患者的局部控制率相當(dāng)（78%vs84%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。Andrews等[33]報道了86例患者的臨床資料，其中，接受單純外照射治療的患者有61例，接受近距離治療聯(lián)合外照射治療的患者有25例，采用近距離治療的決定因素是鏡下切緣陽性。兩組患者的5年總生存率分別為82%和72%，局部控制率分別為90%和83%，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。然而，在單因素分析中，Ⅲ期患者應(yīng)用外照射治療聯(lián)合近距離治療的局部控制率較其他期別患者有所提高（100%vs62%）。Laskar等[42]的一項(xiàng)回顧性研究中，共納入155例原發(fā)性腫瘤廣泛切除術(shù)后的患者，其中，55例患者采用單純近距離治療，100例患者采用近距離治療聯(lián)合外照射治療，無病生存率以及總生存率在位于淺表的腫瘤直徑﹤5 cm的腫瘤患者中最高，劑量﹥60 Gy是影響患者局部控制率、無病生存率、總生存率最顯著的因素。與外照射治療聯(lián)合近距離治療比較，單純采用近距離治療的患者，其并發(fā)癥較少。

放射性粒子是低劑量率近距離治療的一種常用方式，能夠作為不可進(jìn)行手術(shù)的軟組織肉瘤患者的治療選擇。Yang等[43]報道了對于不能手術(shù)的腹膜后軟組織肉瘤患者，125I粒子植入治療能夠有效緩解患者的疼痛，該研究共入組23例患者，平均每例患者植入了70.87枚放射性粒子?；颊咝g(shù)前的VAS評分為7.4分，術(shù)后24 h以及1、3、6、12、24、36個月的VAS評分分別為7.6、2.3、2.0、1.2、1.5、1.4、2.5。因此，目前的結(jié)果顯示，對于不可進(jìn)行手術(shù)的軟組織肉瘤患者而言，125I粒子植入是一種有效的姑息治療選擇。放射性粒子挽救性治療復(fù)發(fā)軟組織肉瘤是安全有效的。Li等[44]回顧性分析了18例術(shù)后或放療后復(fù)發(fā)的軟組織肉瘤患者，全部患者均接受125I粒子植入，以此作為挽救性治療措施，中位隨訪時間為20個月，中位植入粒子數(shù)目為35枚，中位劑量為147.1 Gy；中位局部控制時間為41個月，1、2、3、4、5年局部控制率分別為 78.8%、78.8%、78.8%、26.3%、0；中位生存期為32個月，1、2、3、4、5年生存率分別為 76.6%、61.3%、39.4%、39.4%、39.4%。Yao等[45]回顧性分析了10例兒童復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤應(yīng)用125I粒子作為挽救性治療的病歷資料，其中位隨訪時間為27.5個月，中位植入粒子數(shù)目為34.5枚，中位劑量為170.3 Gy。所有患者的總緩解率為80%（8/10），其中，完全緩解率為20%（2/10），部分緩解率為60%（6/10）。1、2年的局部控制率分別為70.1%、62.3%，中位局部控制時間為70.6個月；1、2年的總生存率分別為68.6%、57.1%，中位生存時間為65.3個月。隨訪期間未觀察到嚴(yán)重的神經(jīng)及血管不良反應(yīng)。Ren等[46]回顧性研究了110例成年軟組織肉瘤患者的臨床資料，他們在保肢手術(shù)后接受了永久性125I粒子植入治療，患者的中位隨訪時間為43.7個月，局部控制率、無病生存率和總生存率分別為74%、54%和77%；嚴(yán)重的傷口并發(fā)癥需進(jìn)行二次手術(shù)的發(fā)生率為4.5%，神經(jīng)損傷的發(fā)生率為1.8%。Fairweather等[47]將125I粒子固定于網(wǎng)格上治療深部體腔軟組織腫瘤取得了較滿意的療效，共治療46例患者，其中位隨訪期為34.8個月，5年照射野內(nèi)復(fù)發(fā)率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別26.2%、54.2%、54.1%；5年總生存率為47.2%，中位生存時間為44個月。但是研究團(tuán)隊指出該療法并發(fā)癥的發(fā)生率較高，48%（22/46）的患者出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中，24%（11/46）的患者發(fā)生了3～4級并發(fā)癥，6例患者需要經(jīng)皮介入，5例患者需進(jìn)行再次手術(shù)治療。因此，使用該治療方式需要謹(jǐn)慎。

高劑量率后裝機(jī)治療在近些年越來越普遍，隨著步進(jìn)源技術(shù)的進(jìn)步，高劑量率（high dose rate，HDR）近距離治療的安全性及劑量分布均得到很大的改善。有研究報道了單獨(dú)應(yīng)用HDR的治療效果[34,36,48-51]。Itami等[36]報道了25例患者共26處病灶接受HDR治療，總劑量為36 Gy，共6次，患者的5年局部控制率為78%，其中，切緣陽性患者的局部控制率約為43.8%，切緣陰性或無手術(shù)史患者的局部控制率約為93%。所有的局部復(fù)發(fā)都在治療體積之外。因此，如果患者切緣陽性，在應(yīng)用HDR治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合外照射治療存在獲益可能。Koizumi等[50]報道了16處病變應(yīng)用HDR治療，劑量為40～50 Gy，共7～10次，每日2次，總療程為4～7 d，局部控制率為50%。在8處未被控制的病灶中，63%是肉眼可見的陽性切緣。Nag等[51]回顧性分析了15例兒童應(yīng)用HDR單純治療的臨床資料，總劑量為36 Gy，共12次，局部控制率為80%，3～4級遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率為20%。大部分研究報道都是外照射聯(lián)合HDR治療的效果[34-35,37,49,52-54]。Sharma等[55]回顧性分析了52例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的軟組織腫瘤患者，全部患者均接受了手術(shù)及術(shù)后輔助放療，在圍術(shù)期接受了HDR近距離治療，總劑量為16 Gy，共4次，每日2次。中位隨訪期為46個月，無患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，12例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率為67%，5年無病生存率為63%；3例患者（5.7%）發(fā)生了傷口并發(fā)癥，5例患者（9.6%）發(fā)生了皮膚/皮下軟組織纖維化[55]。Petera等[34]回顧性研究了45例軟組織腫瘤患者，其中一部分患者接受單純HDR治療（30～45 Gy），另一部分患者接受HDR（15～30 Gy）聯(lián)合外照射治療（40～50 Gy），結(jié)果顯示HDR聯(lián)合外照射治療的局部控制率優(yōu)于單純HDR治療。San Mignel等[35]在應(yīng)用外照射45 Gy的基礎(chǔ)上，依據(jù)切緣情況對患者聯(lián)合應(yīng)用16 Gy或24 Gy的HDR，9年局部控制率為77.4%。切緣陽性患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險為切緣陰性患者的4.4倍；3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率為30%，主要與傷口愈合有關(guān)。

目前，尚無隨機(jī)對照研究比較HDR和LDR近距離治療的療效。Pohar等[56]發(fā)表了一項(xiàng)回顧性對照研究，共納入37例患者，其中，27例患者接受了LDR治療，17例患者接受了HDR治療。平均外照射劑量約為50 Gy，LDR處方劑量為15 Gy，HDR平均劑量為13 Gy，共3～4次，每日2次。LDR的局部控制率為90%，HDR的局部控制率為94%。HDR組嚴(yán)重并發(fā)癥（3～4級）的發(fā)生率為6%，低于LDR組的30%。Laskar等[41]回顧性研究了接受原發(fā)病灶廣泛切除的兒童患者的臨床資料，全部患者均接受了近距離治療，但并未全部接受外照射治療。單純LDR組患者的局部控制率為77%，單純HDR組患者的局部控制率為92%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。

近距離治療能夠在提高處方劑量的同時盡可能減少危及器官的受量，是一種安全有效的治療方式，目前多應(yīng)用于術(shù)中治療、外照射治療后局部推量、既往放療后的復(fù)發(fā)挽救性治療等[38-39,43-45]。對于初始治療的患者，首選單純外照射治療、單純近距離治療還是兩者聯(lián)合治療尚無大規(guī)模的臨床試驗(yàn)支持；同時對于近距離治療時機(jī)及劑量率的選擇，也有待新的臨床研究數(shù)據(jù)提供指導(dǎo)。

5 小結(jié)

軟組織肉瘤是一組異質(zhì)性間葉來源腫瘤，手術(shù)治療是其一線治療方式。但常常由于腫瘤位置、直徑等原因，難以達(dá)到廣泛切除。已有研究證實(shí)，保肢手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療與截肢手術(shù)生存率相當(dāng)，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。近距離治療作為軟組織腫瘤綜合治療的重要組成部分，其安全性和有效性已得到證實(shí)。近距離治療也可作為復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的挽救性治療方式。目前關(guān)于近距離治療與外照射治療應(yīng)該在何種情況下聯(lián)合使用、HDR與LDR治療的對比及聯(lián)合應(yīng)用仍缺乏相關(guān)研究。我們期待著近距離治療在軟組織腫瘤中的作用得到充分發(fā)揮。

[1]Miller RW,Young JL Jr,Novakovic B.Childhood cancer[J].Cancer,1995,75(1 Suppl):395-405.

[2]Jo VY,Fletcher CD.WHO classification of soft tissue tumours:an update based on the 2013(4th)edition[J].Pathology,2014,46(2):95-104.

[3]Siege RL,Miller KD,Fedewa SA,et al.Colorectal cancer statistics,2017[J].Ca A Cancer Journal for Clinicians,2017,67(3):177.

[4]Deyrup AT,Weiss SW.Grading of soft tissue sarcomas:the challenge of providing precise information in an imprecise world[J].Histopathology,2006,48(1):42-50.

[5]Lawrence W Jr,Donegan WL,Natarajan N.Adult soft tissue sarcomas.A pattern of care survey of the American College of Surgeons[J].Ann Surg,1987,205(4):349-359.

[6]Lindberg RD,Martin RG,Romsdahl MM,et al.Conservative surgery and postoperative radiotherapy in 300 adults with soft-tissue sarcomas[J].Cancer,1981,47(10):2391-2397.

[7]Weitz J,Antonescu CR,Brennan MF.Localized extremity soft tissue sarcoma:improved knowledge with unchanged survival over time[J].J Clin Oncol,2003,21(14):2719-2725.

[8]Christie-Large M,James SL,Tiessen L,et al.Imaging strategy for detecting lung metastases at presentation in patients with soft tissue sarcomas[J].Eur J Cancer,2008,44(13):1841-1845.

[9]Baldini EH,Goldberg J,Jenner C,et al.Long-term outcomes after function-sparing surgery without radiotherapy for soft tissue sarcoma of the extremities and trunk[J].J Clin Oncol,1999,17(10):3252-3259.

[10]Pisters PW,Pollock RE,Lewis VO,et al.Long-term results of prospective trial of surgery alone with selective use of radiation for patients with T1 extremity and trunk soft tissue sarcomas[J].Ann Surg,2007,246(4):675-681.

[11]Rydholm A,Gustafson P,R??ser B,et al.Limb-sparing surgery without radiotherapy based on anatomic location of soft tissue sarcoma[J].J Clin Oncol,1991,9(10):1757-1765.

[12]Gerrand CH,Wunder JS,Kandel RA,et al.Classification of positive margins after resection of soft-tissue sarcoma of the limb predicts the risk of local recurrence[J].J Bone Joint Surg Br,2001,83(8):1149-1155.

[13]Zagars GK,Ballo MT,Pisters PW,et al.Surgical margins and reresection in the management of patients with soft tissue sarcoma using conservative surgery and radiation therapy[J].Cancer,2003,97(10):2544-2553.

[14]Alektiar KM,Velasco J,Zelefsky MJ,et al.Adjuvant radiotherapy for margin-positive high-grade soft tissue sarcoma of the extremity[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48(4):1051-1058.

[15]le Grange F,Cassoni AM,Seddon BM.Tumour volume changes following pre-operative radiotherapy in borderline resectable limb and trunk soft tissue sarcoma[J].Eur J Surg Oncol,2014,40(4):394-401.

[16]Delaney TF,Kepka L,Goldberg SI,et al.Radiation therapy for control of soft-tissue sarcomas resected with positive margins[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(5):1460-1469.

[17]Roberge D,Skamene T,Nahal A,et al.Radiological and pathological response following pre-operative radiotherapy for soft-tissue sarcoma[J].Radiother Oncol,2010,97(3):404-407.

[18]Lichter AS,Lawrence TS.Medical progress:recent advances in radiation oncology[J].N Engl J Med,1995,332(6):371-379.

[19]Strander H,Turesson I,Cavallin-St?hl E.A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas[J].Acta Oncol,2003,42(5-6):516-531.

[20]Yuen NK,Li CS,Monjazeb AM,et al.Older age impacts radiotherapy-related outcomes in soft tissue sarcoma[J]J Surg Res,2015,199(2):494-504.

[21]Tepper JE,Suit HD.Radiation therapy alone for sarcoma of soft tissue[J].Cancer,1985,56(3):475-479.

[22]Dangoor A,Seddon B,Gerrand C,et al.UK guidelines for the management of soft tissue sarcomas[J].Clin Sarcoma Res,2016,6(1):20.

[23]Mccarter MD,Jaques DP,Brennan MF.Randomized clinical trials in soft tissue sarcoma[J].Surg Oncol Clin N Am,2002,11(1):11-22.

[24]Rosenberg SA,Tepper J,Glatstein E,et al.The treatment of soft-tissue sarcomas of the extremities:prospective randomized evaluations of(1)limb-sparing surgery plus radiation therapy compared with amputation and(2)the role of adjuvant chemotherapy[J].Ann Surg,1982,196(3):305-315.

[25]Cahlon O,Brennan MF,Jia X,et al.Apostoperative nomogram for local recurrence risk in extremity soft tissue sarcomas after limb-sparing surgery without adjuvant radiation[J].Ann Surg,2012,255(2):343-347.

[26]Alektiar KM,Leung D,Zelefsky MJ,et al.Adjuvant brachytherapy for primary high-grade soft tissue sarcoma of the extremity[J].Ann Surg Oncol,2002,9(1):48-56.

[27]O’Sullivan B,Davis AM,Turcotte R,et al.Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs:a randomised trial[J].Lancet,2002,359(9325):2235-2241.

[28]Ballo MT,Zagars GK,Cormier JN,et al.Interval between surgery and radiotherapy:effect on local control of soft tissue sarcoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(5):1461-1467.

[29]Al-Absi E,Farrokhyar F,Sharma R,et al.A systematic review and meta-analysis of oncologic outcomes of pre-versus postoperative radiation in localized resectable soft-tissue sarcoma[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1367-1374.

[30]Clark MA,Fisher C,Judson I,et al.Soft-tissue sarcomas in adults[J].N Engl J Med,2005,353(7):701-711.

[31]Al Yami A,Griffin AM,Ferguson PC,et al.Positive surgical margins in soft tissue sarcoma treated with preoperative radiation:is a postoperative boost necessary?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(4):1191-1197.

[32]Alekhteyar KM,Leung DH,Brennan MF,et al.The effect of combined external beam radiotherapy and brachytherapy on local control and wound complications in patients with high-grade soft tissue sarcomas of the extremity with positive microscopic margin[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,36(2):321-324.

[33]Andrews SF,Anderson PR,Eisenberg BL,et al.Soft tissue sarcomas treated with postoperative external beam radiotherapy with and without low-dose-rate brachytherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(2):475-480.

[34]Petera J,Soumarová R,R?zicková J,et al.Perioperative hyperfractionated high-dose rate brachytherapy for the treatment of soft tissue sarcomas:multicentric experience[J].Ann Surg Oncol,2010,17(1):206-210.

[35]San Miguel I,San Julián M,Cambeiro M,et al.Determinants of toxicity,patterns of failure,and outcome among adult patients with soft tissue sarcomas of the extremity and superficial trunk treated with greater than conventional doses of perioperative high-dose-rate brachytherapy and external beam radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(4):e529-539.

[36]Itami J,Sumi M,Beppu Y,et al.High-dose rate brachytherapy alone in postoperative soft tissue sarcomas with close or positive margins[J].Brachytherapy,2010,9(4):349-353.

[37]Chun M,Kang S,Kim BS,et al.High dose rate interstitial brachytherapy in soft tissue sarcoma:technical aspects and results[J].Jpn J Clin Oncol,2001,31(6):279-283.

[38]Naghavi AO,Fernandez DC,Mesko N,et al.American Brachytherapy Society consensus statement for soft tissue sarcoma brachytherapy[J].Brachytherapy,2017,16(3):466-489.

[39]Cortesi A,Galuppi A,Frakulli R,et al.Adjuvant radiotherapy with brachytherapy boost in soft tissue sarcomas[J]J Contemp Brachytherapy,2017,9(3):256-262.

[40]Holloway CL,Delaney TF,Alektiar KM,et al.American Brachytherapy Society(ABS)consensus statement for sarcoma brachytherapy[J].Brachytherapy,2013,12(3):179-190.

[41]Laskar S,Bahl G,Ann Muckaden M,et al.Interstitial brachytherapy for childhood soft tissue sarcoma[J].Pediatr Blood Cancer,2007,49(5):649-655.

[42]Laskar S,Bahl G,Puri A,et al.Perioperative interstitial brachytherapy for soft tissue sarcomas:prognostic factors and long-term results of 155 patients[J].Ann Surg Oncol,2007,14(2):560-567.

[43]Yang B,Guo WH,Lan T,et al.CT-guided125I seed implantation for inoperable retroperitoneal sarcoma:a technique for delivery of local tumor brachytherapy[J].Exp Ther Med,2016,12(6):3843-3850.

[44]Li J,Wang J,Meng N,et al.Image-guided percutaneous(125)I seed implantation as a salvage treatment for recurrent soft tissue sarcomas after surgery and radiotherapy[J].Cancer Biother Radiopharm,2011,26(1):113-120.

[45]Yao L,Wang J,Jiang Y,et al.Permanent interstitial 125I seed implantation as a salvage therapy for pediatric recurrent or metastatic soft tissue sarcoma after multidisciplinary treatment[J].World J Surg Oncol,2015,13(1):335.

[46]Ren C,Shi R,Min L,et al.Experience of interstitial permanent i(125)brachytherapy for extremity soft tissue sarcomas[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2014,26(4):230-235.

[47]Fairweather M,Wang J,Devlin PM,et al.Safety and efficacy of radiation dose delivered via iodine-125 brachytherapy mesh implantation for deep cavity sarcomas[J].Ann Surg Oncol,2015,22(5):1455-1463.

[48]Kubo T,Sugita T,Shimose S,et al.Nerve tolerance to high-dose-rate brachytherapy in patients with soft tissue sarcoma:a retrospective study[J].BMC Cancer,2005,5(1):79.

[49]Emory CL,Montgomery CO,Potter BK,et al.Early complications of high-dose-rate brachytherapy in soft tissue sarcoma:a comparison with traditional external-beam radiotherapy[J].Clin Orthop Relat Res,2012,470(3):751-758.

[50]Koizumi M,Inoue T,Yamazaki H,et al.Perioperative fractionated high-dose rate brachytherapy for malignant bone and soft tissue tumors[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,43(5):989-993.

[51]Nag S,Tippin D,Ruymann FB.Long-term morbidity in children treated with fractionated high-dose-rate brachytherapy for soft tissue sarcomas[J].J Pediatr Hematol Oncol,2003,25(6):448-452.

[52]Rosenblatt E,Meushar N,Bar-Deroma R,et al.Interstitial brachytherapy in soft tissue sarcomas:the Rambam experience[J].Isr Med Assoc J,2003,5(8):547-551.

[53]Martínez-Monge R,San Julián M,Amillo S,et al.Perioperative high-dose-rate brachytherapy in soft tissue sarcomas of the extremity and superficial trunk in adults:initial results of a pilot study[J].Brachytherapy,2005,4(4):264-270.

[54]Aronowitz JN,Pohar SS,Liu L,et al.Adjuvant high dose rate brachytherapy in the management of soft tissue sarcoma:a dose-toxicity analysis[J].Am J Clin Oncol,2006,29(5):508-513.

[55]Sharma DN,Deo SV,Rath GK,et al.Perioperative highdose-rate interstitial brachytherapy combined with external beam radiation therapy for soft tissue sarcoma[J].Brachytherapy,2015,14(4):571-577.

[56]Pohar S,Haq R,Liu L,et al.Adjuvant high-dose-rate and low-dose-rate brachytherapy with external beam radiation in soft tissue sarcoma:a comparison of outcomes[J].Brachytherapy,2007,6(1):53-57.