嚴一成 周慶輝

摘要 癌因性疲乏是中晚期腫瘤患者最為困擾的癥狀之一，并且嚴重影響患者的機體功能和生活質量。針灸療法安全有效，不良反應少，簡便易行，近年來針灸在癌因性疲乏領域的應用逐步受到關注。本文通過收集和整理維普、知網、萬方、PubMed和Cochrane Library等國內外數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，綜述了近10年來國內外運用針灸干預癌因性疲乏基礎及臨床研究進展，客觀評價針灸治療的有效性，并初步分析其可能的作用機制；同時指出研究中存在的相關問題，有待進一步規(guī)范與研究。

關鍵詞 針灸療法；癌因性疲乏；綜述

Abstract Cancer-related fatigue is one of the most distressing symptoms which affects the functional status and quality of life of cancer patients in late stage.Acupuncture and moxibustion gain popularity in the management of cancer-related fatigue for its effective treatment with little side effect.By retrieving relevant medical literatures from VIP，CNKI，Wan Fang，PubMed and Cochrane Library databases，the article reviewed progress in basic and clinical research of acupuncture and moxibustion for cancer-related fatigue over the past decades and evaluated its efficacy.Meanwhile，this article also analyzed its potential mechanisms and pointed out the existing problems in the previous research，which needs further research and application.

Key Words Acupuncture and moxibustion； Cancer-Related Fatigue； Review

中圖分類號：R245.3；R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.053

疲乏是中晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一。2000年美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）將癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue，CRF）定義為一種由癌癥或癌癥治療引起的、擾亂機體正常功能的、持續(xù)存在的主觀感覺[1]，并且嚴重影響腫瘤患者的機體功能和生活質量。盡管CRF的發(fā)生率因腫瘤類型的不同而各有所異，但卻有超過40%經過明確診斷，90%接受放療以及80%接受化療的腫瘤患者容易出現(xiàn)明顯的疲乏[2]。目前癌因性疲乏的發(fā)病機制尚不明確，一般認為是由生理（貧血、腫瘤治療、腫瘤負荷、惡病質等）及社會心理（抑郁、焦慮、睡眠紊亂）等多重因素影響所致[3]。針對CRF的藥物治療主要包括精神類興奮藥、促紅細胞生成素以及抗抑郁藥等[4]，而非藥物干預手段主要涵蓋運動及心理干預、糾正睡眠紊亂及營養(yǎng)指導等[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在改善疲乏方面有其獨特優(yōu)勢，其中針灸治療簡便驗廉，綠色安全，不良反應少，其在CRF領域的應用逐步受到關注。本文就近年來針灸干預癌因性疲乏基礎及臨床研究進展作一綜述。

1 基礎研究

1.1 血清素 血清素，又名5-羥色胺（5-Hydroxytry-ptamine，5-HT），被認為在介導慢性疲乏過程中發(fā)揮重要作用[6]。惡性腫瘤以及慢性疲勞綜合征患者體內血清素水平升高[7]，過量的血清素使腦部功能活動受到抑制，這是基于血清素和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能而產生的。一般認為，針刺緩解化療后惡心嘔吐的機制在于調控5-HT等中樞神經遞質，而相關研究指出針刺后機體血清素水平發(fā)生變化[8]，這可能是針刺緩解CRF的作用機制之一。

1.2 細胞因子 細胞因子是由細胞分泌的具有生物學活性的小分子蛋白質的統(tǒng)稱。在腫瘤生長的微環(huán)境中存在多種促炎性細胞因子，如白細胞介素（Interleukin，IL）和腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）等。這些細胞因子通過直接作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸或通過誘發(fā)貧血、抑郁、厭食等介導CRF的產生[9]。針刺可以調節(jié)體內細胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α等的合成、分泌及其生物學活性[10]，從而緩解CRF。而艾灸對穴位表面直接或間接的熱刺激也有助于減少氧化應激并提升其免疫抑制狀態(tài)[11]，這可能與艾灸上調腦皮質IL-1β、IL-2 mRNA，而下調IL-6 mRNA表達有關[12-13]。艾灸還可以明顯提高CD3+、CD4+的轉化率，激活機體免疫系統(tǒng)，提高免疫應答水平，從而增強免疫功能[14]。以上效應可能是艾灸緩解CRF的潛在作用機制。

1.3 神經遞質 腫瘤本身及其治療可引起外周釋放神經活性物質，從而激發(fā)迷走傳入神經，導致機體骨骼肌活動受到抑制而產生疲乏感[15]。穴位按摩可通過釋放神經遞質，在神經元周圍傳遞信號或直接激活HPA軸來調控機體免疫功能[16]；與此同時，穴位按摩也可促進腦神經遞質、內啡肽以及其他影響神經系統(tǒng)化學物質的釋放，從而緩解疲乏等不適癥狀[17]。

2 臨床應用

2.1 針刺療法 針刺在治療中晚期惡性腫瘤并發(fā)癥，特別是針對癌痛及化療后惡心嘔吐等方面有著良好療效[18]。針刺治療有助于提升患者的生活質量，并減少CRF的誘因[19]，如睡眠紊亂、抑郁、焦慮等。自從Vicker[20]發(fā)表了第一篇針刺干預CRF的研究論文以后，針刺治療的有效性成為國內外研究的熱點。Balk等[21]論證了針刺干預放療后CRF的有效性。27例乳腺癌及子宮內膜癌患者接受每周1～2次的針刺或假針刺干預，選穴包括太溪、三陰交、合谷、足三里、氣海，采用慢性病治療功能評估-疲勞量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，F(xiàn)ACIT-F）進行評價。結果：盡管針刺與假針刺均有助于緩解癌性疲乏，改善抑郁狀態(tài)并提高患者生活質量，但組間比較并無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Johnson等[22]對13例乳腺癌術后CRF患者運用針刺配合護理宣教，取合谷、三陰交、足三里、太溪穴進行為期8周的治療，對照組則采用常規(guī)護理宣教。結果發(fā)現(xiàn)針刺配合護理宣教可以顯著改善患者簡易疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）評分。作者指出這項研究需要更多的樣本以得到更可靠的結論。Molassiotis等[23]則在此基礎上開展了一項多中心、大樣本臨床研究。302例乳腺癌患者被隨機分為針刺配合護理宣教組與常規(guī)護理組。治療組接受每周1次，持續(xù)6周的針刺治療，對照組則接受常規(guī)護理宣教。結果顯示治療組的疲乏、情緒以及生活質量評分均優(yōu)于對照組（P<0.001），提示針刺可能有助于緩解CRF并提升患者的生活質量。Smith等[24]比較了針刺、假針刺以及等待對照組干預CRF的療效差異。研究共納入30例乳腺癌術后出現(xiàn)疲乏的患者，對其施行6個療程持續(xù)8周的針刺治療。結果顯示，比較假針刺組與等待對照組而言，2周后針刺組患者的疲乏得到明顯緩解（P=0.05），6周后針刺組各項生活質量評分也有明顯提升（P<0.01）。

2.2 艾灸療法 艾灸也常被用于中晚期惡性腫瘤的姑息治療[25]。癌因性疲乏在傳統(tǒng)醫(yī)學中可歸為“虛勞”范疇。根據(jù)“虛則補之，損則益之，勞則溫之”的治療法則，艾灸是驅散疲乏、恢復元氣、調動和增強機體抗癌能力最有效的手段之一。聶斌等[26]選擇陽虛型CRF患者75例，隨機分為扶陽火艾灸組、單純火療組及常規(guī)對照組。結果證實3組治療方案在改善疲乏、生活質量、中醫(yī)證候方面均有效；扶陽組療效優(yōu)于單純火療組及常規(guī)對照組（P<0.01）。覃霄燕等[27]針對晚期腫瘤出現(xiàn)CRF的患者運用艾條溫和灸任督二脈、足陽明胃經諸穴，以20天為1個療程，并以常規(guī)對癥支持治療作對照。結果顯示治療組中有75%的患者疲乏得到緩解，生活質量也得以有效提升，而對照組中僅有36%的患者癥狀有所改善（P<0.05）。楊吉利等[28]將180例晚期腫瘤患者隨機分為對照組、艾灸組以及艾灸配合中藥組，采用Piper疲乏量表進行評估。作者指出艾灸以及艾灸聯(lián)合中藥可以明顯提高患者的生活質量，改善疲乏狀態(tài)（P<0.05），對于提升患者T淋巴細胞亞群百分率也有明顯作用，并且艾灸聯(lián)合中藥注射劑療效更為顯著。李靜等[29]探討了艾灸關元穴對Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌患者CRF的干預作用。艾灸4周時患者疲勞評分開始降低，8周時疲勞狀態(tài)得到持續(xù)改善，患者單核細胞計數(shù)也在艾灸4周后顯著提升。作者認為艾灸干預CRF的作用機制可能與其對免疫狀態(tài)的調節(jié)有關。

2.3 穴位按摩 穴位按摩簡便易行，不良反應少，更容易為患者接受；并且有助于改善中晚期腫瘤患者的睡眠質量及抑郁狀態(tài)，減少CRF的誘發(fā)因素[30]。Zick等[31]論證了高頻按摩、低頻按摩或放松式穴位按摩對中重度CRF患者的不同影響。放松式穴位按摩組選用三陰交、神門、太沖、安眠、印堂穴；而低頻和高頻組則選用中脘、合谷、足三里、太溪、神門、太沖、安眠、四神聰、印堂穴。以12周為1個療程，以BFI量表作為主要評價指標。結果顯示3組患者治療前后BFI評分有明顯差異，而放松式穴位按摩療效尤為顯著。Molassiotis等[32]則比較了不同針刺方法干預CRF的療效差異。47名化療后CRF患者被隨機分為針刺組、指壓組及假指壓對照組。針刺組接受為期2周共6次針灸治療，取穴為合谷、三陰交及足三里，而其余2組則接受培訓，每天自行對指定穴位進行按摩，采用多維疲乏量表（Multidimentional Fatigue Inventory，MFI）在治療前后評價療效。結果：針刺及穴位按摩可顯著改善患者MFI評分（分別為36%和19%），甚至在治療結束2周后評分也有提升，針刺較指壓及假指壓更為有效。

2.4 耳穴貼壓 耳者，宗脈之所聚也[33]。手足三陰三陽經皆上循于耳或別絡于耳，刺激耳穴有助于激發(fā)經絡感傳，調節(jié)臟腑功能，從而使機體趨向平衡。耳穴可通過調節(jié)神經體液內分泌系統(tǒng)，緩解慢性疲勞[34]。余蘭芳等[35]將80例乳腺癌術后化療出現(xiàn)CRF的患者隨機分為2組。對照組實施常規(guī)護理，觀察組在此基礎上選取耳穴肝、脾、胃、神門、內分泌為主穴進行貼壓，15天后以BFI量表及生活質量問卷加以評價。結果證實觀察組患者的疲乏程度低于對照組，各項生活質量評分也優(yōu)于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。劉瓊等[36]將72例卵巢癌化療后CRF患者隨機分為2組，對照組接受常規(guī)護理宣教，觀察組在此基礎上給予耳穴貼壓及有氧運動干預，運用BFI量表及Spitzer生活質量指數(shù)進行評價。結果顯示干預后觀察組疲乏程度顯著輕于對照組，生活質量評分顯著高于對照組（P<0.05，P<0.01）。

2.5 經皮穴位電刺激 經穴電刺激（Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation，TEAS）在疲勞的康復治療上具有一定應用價值[37]。孫秋子[38]采用TEAS干預消化道腫瘤患者CRF，通過Piper疲乏量表評定療效。結果顯示觀察組軀體疲乏和行為疲乏維度在治療前后進行比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

癌因性疲乏是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的乏力感，并且容易引發(fā)患者機體和心理一系列變化。針灸干預CRF易為患者接受，不良反應少，應用前景廣闊。通過對已有文獻的初步回顧分析，尚不足以得出可靠的結論，有待進一步深入研究。針灸干預CRF的作用機制仍不明確。目前學術界一般認為可能與其下調炎性反應因子表達以及提高T淋巴細胞百分比有關[39]，也有學者指出這可能與針灸的安慰劑效應有關[40]。

盡管國內外研究大多證實了針灸干預CRF的良好療效，我們也必須清楚地認識到研究過程中仍然存在著不少問題。首先，有不少隨機對照研究樣本量偏少，方法學質量不高，很難得出可靠的結論。其次，由于疲乏本身就是一種主觀癥狀，很難用客觀的評價指標準確地反映患者的疲乏程度。目前國際上通用的疲乏評估量表也容易受到患者對療效的預期以及對治療方式有所偏好的影響，對于患者生活質量的評估也存在同樣的問題。再者，針對CRF的研究容易受到患者自身因素及病情的影響，基線資料不一致會在很大程度上增加研究結果的偏倚風險。而大部分國內研究未能公開相應的基線資料，合理地進行隨機分組并對盲法進行具體描述，這很有可能影響療效評價的準確性。此外，有關針灸治療的不良反應事件也鮮有報道，這并不代表針灸干預CRF就是安全有效的。最后，值得注意的是，目前針對CRF的相關研究在國內尚處于起步階段，國外研究也則主要圍繞針刺和穴位按摩展開，有關CRF的作用機制研究更是相對滯后，由此制約了針灸干預CRF的臨床應用。

針對以上問題，今后的研究應從以下幾個方面加以改進：1）臨床研究應著力于加大樣本量，提高方法學質量，參照《針灸臨床研究規(guī)范》[41]加強多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究；2）論文撰寫方面也應參考《針刺臨床試驗干預措施報告標準修訂版：CONSORT聲明的擴展》[42-43]，切實提高國內臨床研究報道質量；3）由于現(xiàn)行的疲乏評估量表很難排除患者主觀因素的影響，在臨床研究中設立盲法是有必要的。而有關艾灸的安慰劑對照組設置始終是該領域研究的瓶頸問題，目前已有國外學者對假艾灸裝置進行了前期探索[44]，值得借鑒應用；4）對于針灸干預CRF的安全性評價也不容忽視；5）應重視臨床試驗與基礎研究相結合。

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