江燕 江舸

(四川省食品藥品檢驗檢測院，四川 成都 611731)

電感耦合等離子質(zhì)譜法測定碳酸鑭中14種非稀土元素的含量

江燕 江舸

(四川省食品藥品檢驗檢測院，四川 成都 611731)

目的：建立高純度碳酸鑭(La2(CO3)3)中鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛14種非稀土元素含量測定方法。方法樣品加適量濃硝酸溶解后，用2%硝酸溶液稀釋后經(jīng)電感耦合等離子體質(zhì)譜儀檢測，通過在線內(nèi)標的方式消除基體效應(yīng)和漂移。結(jié)果14種元素的方法檢測限0.0064～0.5313 μg· kg-1，加樣回收率在82.9%～111.3%，RSD小于7%。結(jié)論電感耦合等離子體質(zhì)譜(Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)法測定碳酸鑭中非稀土元素準確、靈敏度高，可以為碳酸鑭質(zhì)量控制提供技術(shù)保障。

電感耦合等離子體質(zhì)譜；碳酸鑭；非稀土元素

碳酸鑭(Lanthanum carbonate)是一種口服的無鈣脂磷結(jié)合劑，首先由英國Shire公司開發(fā)，2004年在美國首次批準上市，商品名Fosrenol，劑型為咀嚼片。研究顯示碳酸鑭可有效治療高磷血癥，且耐受性好，并對血清鈣有輕微的降低趨勢[1-3]，避免了含鈣磷結(jié)合劑引起高鈣血癥等嚴重不良反應(yīng)[4]。目前，國內(nèi)的碳酸鑭咀嚼片為進口藥物，還沒有仿制藥獲得批準。為了加速碳酸鑭品種的開發(fā)，展開了對碳酸鑭質(zhì)量的研究。

碳酸鑭由氧化鑭經(jīng)鹽酸溶解后再經(jīng)反應(yīng)制得，由于氧化鑭中可能含有多種稀土元素和非稀土元素，再加上制備工藝中所接觸的試劑試藥、金屬管道等可能還會引入某些非稀土金屬元素，藥品原料藥時應(yīng)對該類元素進行控制。章新泉等[5-8]報道了氧化鑭中稀土及非稀土元素的測定方法，碳酸鑭中該兩類元素測定方法均未見相關(guān)報道。本文建立了采用ICP-MS法測定高純度碳酸鑭(La2(CO3)3)原料藥中14種(鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛)非稀土元素含量的方法。國際上對口服制劑元素雜質(zhì)限量進行了限制，本文列出《美國藥典》 40版及國際人用藥注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH)Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則中規(guī)定的口服制劑元素雜質(zhì)允許的每日最大暴露量(Permitted daily exposure，PDE)參考值[9-10]，見表1。

表1 部分國家或組織對口服制劑中元素限量規(guī)定

注：“―”表示未作規(guī)定。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器

Thermo Fisher ICP-MS( ICAP Q)、BP 211D型電子天平(德國 Sartorius公司)。

1.1.2 標準溶液

24種元素混合標準品溶液(SPEXertificate?)批號：30-031CR，包含Al、As、 B 、Ba、 Be、 Bi、 Ca、 Cd、 Co、 Cr、 Cu 、Fe、 K、 Li 、Mg、Mn、Na、 Ni 、P 、Pb、 Se、Sr、 V 、Zn元素，各元素濃度均為1000 μg·ml-1；Mo標準單標元素(SPEXertificate?)批號：212035101濃度：1000 μg·ml-1；Hg單元素標準溶液(Merck，批號：HC105994，濃度：1000 μg·ml-1)；Re、Ge、In、Sc、Rh單元素標準溶液(國家金屬及電子材料分析測試中心，濃度：1000 μg·ml-1，批號：10960，09010033，08090458，08051375，11542，106520)； Bi單元標準溶液(國家鋼鐵材料測試中心，批號：08051375，濃度：1000 μg·ml-1)。

1.1.3 試劑

超純水、濃硝酸(CNW公司，電子純)。

1.1.4 樣品

碳酸鑭(La2(CO3)3)原料藥(企業(yè)提供，批號： 160501、160601、160602、160603)。

1.2 方法

1.2.1 ICP-MS工作參數(shù)

以高純氦氣作為碰撞氣，采用KED碰撞模式，用10 μg·L-1調(diào)諧也調(diào)至儀器最佳狀態(tài)。同心霧化器；等離子體功率1550 W；冷卻氣流量14 L·min-1；霧化器流量1.0 L·min-1；輔助氣流量0.8 L·min-1；采樣深度5 mm；碰撞池聚焦電壓-9 V；提取電壓-88 V；動能歧視 -3。分析模式為全定量；在線內(nèi)標加入。

1.2.2 標準溶液的制備

精密量取各元素標準溶液(1000 μg·ml-1)適量，用2%硝酸溶液分別稀釋Mg、Al、Ca、V、Fe、Co、Ni、Cu、As、Se、Mo、Cd、Pb元素濃度為0.1、0.5、1、5、10、20、50 ng·L-1,Hg 元素0.1、0.2、0.5、1、2 ng·L-1的標準溶液。同法制備空白溶液。

1.2.3 內(nèi)標溶液的的制備

精密量取In、Ge、Re、Sc、Rh、Bi標準溶液(1000 μg·ml-1)適量，加2%硝酸制成濃度均為50 ng·L-1的溶液，作為內(nèi)標溶液。

1.2.4 供試品溶液的制備

取本品約0.1 g，精密稱定，置25 ml量瓶中，加0.5 ml濃硝酸使溶解，加超純水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 ml，置10 ml量瓶中，加2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，即得。同法制備空白溶液。

1.2.5 線性與范圍

在儀器優(yōu)化的條件下，采用蠕動泵進樣，通過在線加入內(nèi)標方式，測定標準空白溶液和系列標準溶液，以響應(yīng)對濃度繪制標準曲線，結(jié)果表明，各元素曲線線性良好，見表2。

表2 線性與范圍結(jié)果

1.2.6 精密度試驗

取適宜濃度的標準混合對照品溶液，蠕動泵連續(xù)進樣6次，以響應(yīng)值(Counts per second，CPS)計算各元素的精密度(Relative standard deviation，RSD)為5.10%(鎂)、4.56%(鋁)、7.17%(鈣)、3.60%(釩)、3.43%(鐵)、1.14%(鈷)、4.14%(鎳)、2.15%(銅)、4.98%(砷)、3.28%(硒)、1.26%(鉬)、5.21%(鎘)、2.23%(汞)、3.19%(鉛)。結(jié)果表明各元素精密度良好。

1.2.7 重復(fù)性度試驗

取樣品(批號：160501)，照“1.2.4”項下制備供試品溶液，平行制備5份。照“1.2.1”項下條件測定，計算重復(fù)性結(jié)果RSD為6.05%(鎂)、5.02%(鋁)、5.48%(鈣)、7.74%(鐵)、4.14%(銅)、6.52%(鉛)。由于樣品中釩、鈷、砷、硒、鉬、鎳、鎘、汞濃度小于對應(yīng)標線的最低點濃度，結(jié)果均報告為小于該最低點濃度對應(yīng)的含量值。

1.2.8 方法檢測限與定量限

取供試品空白溶液，蠕動泵連續(xù)進樣20次，取3倍和10倍測量響應(yīng)值的平均偏差除以標準曲線斜率，即得儀器檢測限和定量限。擬定方法中，取樣量為0.1 g，稀釋倍數(shù)為125倍，故方法檢測限見表3。

1.2.9 加標回收試驗

取樣品(批號：160501)約0.1 g，共計36份，精密稱定，其中27份精密加入適量1000 ng· L-1、100 ng·L-1上述13種元素的混合標準溶液，另外9份精密加入適量50 ng·L-1Hg 標準溶液，照“1.2.4 ”項下方法制備供試品溶液，分別制成加標量為0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、5.0、10.0、15.0 、20.0 ng·L-1的共計9個濃度的加標回收溶液(各元素選取其中三個合適的濃度點)，每個濃度各3份。泵入等離子質(zhì)譜儀，計算回收率，結(jié)果見表4。結(jié)果表明，回收率范圍在82.9% ～ 111.3%，RSD小于7%。

表3 方法檢測限與定量限(μg· kg-1)

表4 回收率試驗結(jié)果(n=9)

2 結(jié)果

取批號分別為160601、160602、160603的樣品，照“1.2.4”項下方法制備供試品溶液，對碳酸鑭中14種元素進行測定，測定結(jié)果見表5。

表5 碳酸鑭中14種元素測定結(jié)果(mg· kg-1)

3 討論

Hg元素易吸附且不穩(wěn)定，因此采用兩個系統(tǒng)對14種元素進行測定。Mg、Al、Ca、V、Fe、Co、Ni、Cu、As、Se、Mo、Cd、Pb 13個元素作為“系統(tǒng)一”同時測定，Hg元素作為“系統(tǒng)二”單獨測定。

為避免玻璃器皿中金屬離子遷移的干擾，試驗中除Hg元素測定外的所用器皿均為塑料制品(聚丙烯材質(zhì))。Hg元素易吸附在塑料制品上，Hg元素測定使用玻璃器皿。

樣品前處理的消解方式對于ICP-MS元素測定法至關(guān)重要。消解方式有多種：敞口容器消解法、密閉容器消解法和微波消解法。本品為碳酸鑭，小分子化合物，在水中不溶，在酸中溶解。前處理時，先加入少量的濃硝酸，短時超聲，即可使其迅速溶解，然后再用超純水或稀硝酸溶液稀釋至所需濃度直接進樣。此為敞口容器消解法，簡單易行，消耗試劑少，適用于該品種。

碳酸鑭中的鑭元素含量高，進入ICP-MS后，會產(chǎn)生基體效應(yīng)，對待測元素信號產(chǎn)生不同程度的抑制或增強。本方法在建立過程中進行了樣品濃度的考察，比較了稀釋倍數(shù)25～250倍的差異，考慮在滿足檢測靈敏度的同時，使碳酸鑭濃度降到最低。最后確定稀釋倍數(shù)為125倍。

本方法采用ICP-MS 測定碳酸鑭中的鎂、鋁、鈣、釩、鐵、鈷、鎳、銅、砷、硒、鉬、鎘、汞、鉛14 種元素的含量，操作簡單、快速、高效、準確度、靈敏度高，結(jié)果可靠，為碳酸鑭非稀土元素的檢測提供了技術(shù)支持，同時也為其他含稀土元素的化合物中金屬離子的測定提供了方法參考。

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10 USP40-NF35[S]. 2017.

Determinationoffourteennon-REEselementsinhighpurelanthanumcarbonatebyICP-MS

Jiang Yan, Jiang Ge

(Sichuan Institute for Food and Drug Control, Sichuan Chengdu 611731)

Objective： To develop a method for the determination of 14 Non-REEs elements such as Mg, Al, Ca, V, Fe, Co, Ni, Cu, As, Se, Mo, Cd, Hg and Pb in high pure lanthanum carbonate by ICP-MS.MethodsAfter resolved by concentrated nitric acid and diluted by 2%nitric acid solution, the samples were analyzed directly by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) with the online internal standard to reduce the interference of matrix elements and signal drifting.ResultsThe detection limits of the method were ranged from 0.0064 to 0.5313 μg· kg-1． The average recoveries were within the range of 82.9%-111.3% and RSDs were all less than 7%.ConclusionThe method is accurate and highly sensitive, which can provide technical support for the quality control of Lanthanum carbonate.

Inductively coupled plasma mass spectrometer; Lanthanum carbonate; Non-REEs elements

江燕，女，主管藥師，主要從事藥品質(zhì)量控制工作，Email：623828337@qq.com。

2017-6-30)