包久銘

節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療對(duì)晚期卵巢癌患者血管生成的影響及療效觀察

包久銘

目的研究節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療對(duì)晚期卵巢癌患者血管生成的影響及臨床療效。方法選擇卵巢癌患者63例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組患者接受節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療，對(duì)照組患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療。分別于化療前后測(cè)定患者外周血和腹腔積液中的VEGF蛋白濃度，評(píng)估對(duì)血管生成的影響。對(duì)比兩組的近期療效、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果化療后，觀察組的外周血和腹腔積液中VEGF濃度顯著低于對(duì)照組(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)；觀察組總有效率為87.50%，顯著高于對(duì)照組總有效率62.50%(t=4.585，P=0.032)；觀察組總有效改善率為77.42%，顯著高于對(duì)照組的總有效改善率48.39%(t=4.729，P=0.030)；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療能顯著抑制腫瘤新生血管的生成，顯著改善患者的近期療效及生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。

節(jié)拍式化療；微波熱療；晚期卵巢癌；血管生成；療效

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，但其引起的死亡率卻居首位[1]，由于其病變隱匿，病理機(jī)制復(fù)雜，同時(shí)缺乏有效篩查手段等，約70%的患者確診時(shí)以屬于晚期，晚期卵巢癌存在嚴(yán)重的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及鄰近組織浸潤，導(dǎo)致晚期卵巢癌的治療和預(yù)后極差，文獻(xiàn)報(bào)道的其5年生存率僅為25%～30%[2]。目前，化療仍然是治療卵巢癌的主要手段，但是傳統(tǒng)化療具有不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制[3]。因此，積極尋找有效且副作用小的化療策略，對(duì)晚期卵巢癌的治療意義重大。本文研究了節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療對(duì)晚期卵巢癌的療效，并探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于2014年1月至2016年3月期間我院收治的卵巢癌患者63例，所有患者均經(jīng)病理檢查確診，符合FIGO 1986年臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ或Ⅳ期，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組患者32例，年齡25～68歲，平均年齡(40.25±8.36)歲；黏液性腺癌13例，漿液性腺癌11例，子宮內(nèi)膜樣癌5例，其他3例；Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；高分化9例，中分化13例，低分化10例。對(duì)照組患者31例，年齡23～71歲，平均年齡(41.37±9.45)歲；黏液性腺癌11例，漿液性腺癌14例，子宮內(nèi)膜樣癌3例，其他3例；Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；高分化7例，中分化15例，低分化9例。兩組患者的一般臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。所有患者均完全知情并自愿參與本次研究，且簽署知情同意書，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

對(duì)照組患者接受標(biāo)準(zhǔn)的卵巢癌化療方案：紫杉醇+卡鉑(TP)方案治療：第1 d，紫杉醇135 mg/m2持續(xù)靜脈滴注3 h；第1 d，靜脈滴注卡鉑AUC=5～6(與紫彬醇隔1 h后使用)；第15 d，紫杉醇腹腔輸注135 mg/m2，每3周為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。

觀察組患者接受節(jié)拍式紫杉醇+卡鉑(TP)聯(lián)合微波熱療治療，第1 d，紫杉醇80 mg/m2持續(xù)靜脈滴注3 h；第1 d，靜脈滴注卡鉑AUC=2～3(與紫彬醇隔1 h后使用)；第15 d，紫杉醇腹腔輸注80 mg/m2，每3個(gè)周為1個(gè)療程，共6個(gè)療程；在化療期間，每周2次應(yīng)用微波熱療儀進(jìn)行微波熱療，溫度42.5 ℃～43.5 ℃，45 min/次。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

血清和腹腔積液VEGF蛋白濃度測(cè)定：分別于化療前后抽取空腹患者前臂靜脈血3～4 ml于不加抗凝劑的試管中，抽取患者腹腔液5 ml，靜置30 min，于3000 rpm條件下離心10 min，得血清，-20 ℃保存，待測(cè)。應(yīng)用VEGF蛋白試劑盒(賽默飛公司)，測(cè)定VEGF蛋白濃度。

參照相關(guān)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)兩組的近期療效[4]：①完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，胸腹腔積液完全消退，且持續(xù)4周以上；②部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%，胸腹腔積液減少≥50%，無新發(fā)病灶出現(xiàn)，且持續(xù)4周以上；③穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<50%，胸腹腔積液減少<50%，無新發(fā)病灶出現(xiàn)，且持續(xù)4周以上；④進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新的病灶，或病灶增大≥25%，或胸腹腔積液增多>25%?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

生活質(zhì)量改善：以卡氏評(píng)分(KPS)為標(biāo)準(zhǔn)，得分越高，表示生活質(zhì)量越好。①顯效：得分提高>20分；②有效：得分提高10～20分；③穩(wěn)定：分?jǐn)?shù)波動(dòng)在10分以內(nèi)；④無效：得分下降10分以上?？傆行Ц纳坡?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO抗腫瘤藥急性和亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，主要包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心/嘔吐、過敏、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血和腹腔積液中VEGF濃度的對(duì)比

化療前，兩組外周血和腹腔積液中的VEGF濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組和對(duì)照組化療前后外周血和腹腔積液中的VEGF濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；化療后，觀察組的外周血和腹腔積液中VEGF濃度與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)，觀察組的VEGF濃度顯著低于對(duì)照組，見表1。

表1 兩組外周血和腹腔積液中VEGF濃度對(duì)比

2.2 兩組患者近期療效及生活質(zhì)量改善對(duì)比

化療后，觀察組14例完全緩解(CR)，12例部分緩解(PR)，4例穩(wěn)定(SD)，2例進(jìn)展(PD)，總有效28例(87.50%)，對(duì)照組11例完全緩解(CR)，9例部分緩解(PR)，7例穩(wěn)定(SD)，4例進(jìn)展(PD)，總有效20例(62.50%)，兩組總有效數(shù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.585，P=0.032)，觀察組顯著多于對(duì)照組。

化療后的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，觀察組顯效12例，有效12例，穩(wěn)定5例，無效3例，總有效改善24例(77.42%)，對(duì)照組顯效8例，有效7例，穩(wěn)定9例，無效7例，總有效改善15例(48.39%)，兩組總有效改善數(shù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.729，P=0.030)，觀察組顯著多于對(duì)照組，見表2。

表2 兩組患者近期療效及生活質(zhì)量改善對(duì)比/例

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3，觀察組患者只出現(xiàn)輕微貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少及惡心/嘔吐，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

血管生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。Harlozinska等[5]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤一方面通過新生血管從宿主獲取營養(yǎng)，另一方面又通過血管轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞。腫瘤血管的形成途徑主要包括：周圍血管出芽形成新血管，以及動(dòng)員骨髓或血管內(nèi)壁上的內(nèi)皮祖細(xì)胞。但是與正常血管相比，新生的腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)徑不一、扭曲、膨脹，并出現(xiàn)大量分支，血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、間距增大、基底膜不連續(xù)或缺損，從而引起腫瘤血流改變；同時(shí)，隨著腫瘤組織的增長，外壓血管和淋巴管，改變腫瘤微環(huán)境，反過來又促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子和血管抑制因子的分泌改變，增加腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，如此形成惡性循環(huán)[6]。而內(nèi)皮細(xì)胞的激活與否，與血管生長因子和血管抑制因子之間的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)，當(dāng)平衡趨向于血管生成時(shí)，新生血管開始形成。而代謝變化、機(jī)械壓力、免疫炎癥反應(yīng)等引起的血管生成因子的改變，包括VEGF、纖維蛋白生長因子、血管抑素等，都有可能活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的生成。其中VEGF是最強(qiáng)且特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子[7]，廣泛表達(dá)于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞，但只有血管內(nèi)皮細(xì)胞上分布其受體。目前研究已經(jīng)證實(shí)，腫瘤細(xì)胞可以合成并分泌VEGF，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比/例

節(jié)拍式化療又稱抗腫瘤血管生成治療，最早是由Browder和Hanadan等提出[8-9]，是采用持續(xù)性、高頻率、低劑量地給予常規(guī)化療藥物，通常劑量為1/3～1/10最大耐受劑量，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)抑制腫瘤生長，降低不良反應(yīng)和耐藥性[10]。多項(xiàng)臨床前研究顯示：節(jié)拍式化療可以通過抑制腫瘤組織中活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓來源的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞，抑制促腫瘤血管生長因子(如VEGF)，促進(jìn)抗腫瘤血管生成因子及血管抑制素的生成，以及降低循環(huán)前體內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量和活力等，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，減少腫瘤微血管密度，減少腫瘤的氧氣供應(yīng)和營養(yǎng)支持，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[11-12]。此外，Hamano等[13]研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)拍式化療可以抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)活化的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin1,TSP1)的表達(dá)。TPS1是1種血管生成抑制因子，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的分化抗原36受體結(jié)合，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并促使其凋亡，或促進(jìn)VEGF與其受體結(jié)合，間接抑制血管生成。節(jié)拍式化療在晚期卵巢癌治療中已取得一定成效，多項(xiàng)臨床研究顯示，奧拉帕尼節(jié)拍式化療治療后，患者的中位總生存期和疾病無進(jìn)展生存期均顯著延長，并且進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)性顯著降低[14-15]。此外，節(jié)拍式化療聯(lián)合抗血管治療已逐步應(yīng)用于卵巢癌的治療，并取得一定成效[16-17]。微波熱療是通過微波的熱效應(yīng)使腫瘤或全身的溫度上升至42.5 ℃～43.5 ℃范圍，并維持一定時(shí)間(60～120 min)，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[18]。其殺滅腫瘤的機(jī)制主要有，直接殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、提高機(jī)體免疫功能等[19]。

化療仍然是治療卵巢癌的主要方法，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生殺傷作用，引起機(jī)體多種不良反應(yīng)[20]，及腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，從而使臨床應(yīng)用受到一定的限制。而節(jié)拍式化療具有不易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)輕微、增強(qiáng)免疫功能等優(yōu)勢(shì)，其在卵巢癌治療中的應(yīng)用逐漸受到重視[21-23]。本文研究了節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療對(duì)晚期卵巢癌患者血管生成及療效，化療后，觀察組的外周血和腹腔積液中VEGF濃度顯著低于對(duì)照組(t=11.624，P=0.007 &t=21.470，P=0.002)；觀察組近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，總有效(率)為28例(87.50%)，顯著高于對(duì)照組總有效(率)20例(62.50%)(t=4.585，P=0.032)；化療后的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：觀察組總有效改善(率)為24例(77.42%)顯著高于對(duì)照組的總有效改善(率)15例(48.39%)(t=4.729，P=0.030)；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上所述，節(jié)拍式化療聯(lián)合微波熱療可以顯著抑制晚期卵巢癌患者外周血和腹水中的VEGF濃度，顯著改善患者的近期療效和生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。

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TheEffectofRhythmicChemotherapyCombinedwithMicrowaveHyperthermiaonAngiogenesisandClinicalEfficacyinPatientswithAdvancedOvarianCancer

BAOJiuming.

NanpingPeoplesHospitalAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanping,353000

ObjectiveTo study the effect of rhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia on angiogenesis and clinical efficacy in patients with advanced ovarian cancer.Methods63 patients with ovarian cancer were randomly divided into the observation group and the control group.Patients in the observation group

rhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia,and patients in the control group received standard chemotherapy.The levels of VEGF protein in peripheral blood and ascites were measured before and after chemotherapy to evaluate the effect on angiogenesis.Compared the short-term efficacy,improvement of quality of life and the occurrence of adverse reactions of the 2 groups.ResultsThe levels of VEGF in peripheral blood and ascites of the observation group were significantly lower than those of the control group (t=11.624,P=0.007 &t=21.470,P=0.002).The total effective case (rate) was 28 (87.50%) of the observation group,and was significantly higher than that of the control group (20,62.50%) (t=4.585,P=0.032).The total effective improvement case (rate) of the observation group was 24 (77.42%),and was significantly higher than that of the control group (15,48.39%) (t=4.729,P=0.030).The incidence of adverse reactions of the observation group were significantly lower than those of the control group (P<0.05).ConclusionRhythmic chemotherapy combined with microwave hyperthermia can significantly inhibit tumor neovascularization,improve the patient's recent efficacy and life quality significantly with less adverse reactions.

Rhythmic chemotherapy;Microwave hyperthermia;Advanced ovarian cancer;Angiogenesis;Efficacy

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1882～1885)

353000 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.042

R737.31

A

1001-5930(2017)11-1882-04

2017-04-24

2017-06-12)

(編輯：吳小紅)