姚啟鳳， 趙智明， 趙春江， 蔡 輝

(南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科， 江蘇 南京 210002)

文獻(xiàn)綜述

IgG4相關(guān)疾病診斷與治療進(jìn)展

姚啟鳳， 趙智明， 趙春江， 蔡 輝

(南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科， 江蘇 南京210002)

IgG4； 診 斷； 治療進(jìn)展

目前認(rèn)為IgG4-RD是一種以血清IgG4水平升高并伴有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤組織和器官為特征的，免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，可以影響多個器官，并致其腫大、組織破壞、甚至衰竭[1]。2003年Kamisawa等[2]首次引入IgG4相關(guān)性疾病概念。本病常累及胰腺、唾液腺和淚腺、膽道、腎臟、甲狀腺和肺[3]。目前關(guān)于IgG4-RD的研究多數(shù)是圍繞自身免疫性胰腺炎。該病較為罕見，一項(xiàng)來自日本的研究表明，自身免疫性胰腺炎的發(fā)病率和流行率分別為0.28～1.08/10萬和2.2/10萬[4,5]。患者見于50～70歲，男女比例約3:1[6]。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。Yamamoto等[7]研究發(fā)現(xiàn)T、B淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。自身免疫和過敏現(xiàn)象可能與IgG4-RD中的纖維蛋白炎癥反應(yīng)有關(guān)[8,9]。針對感染、過敏原或組織損傷等的異常免疫反應(yīng)可能是發(fā)病機(jī)制的起始因素，并可以激活T淋巴細(xì)胞[5,8]。活化的T細(xì)胞可產(chǎn)生包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的多種白介素(IL)，干擾素γ(IFN-γ)和轉(zhuǎn)錄生長因子β(TGF-b)[8,9]。IL-4和IL-10的主要功能是促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生IgE和IgG4，并促進(jìn)IgG4陽性漿細(xì)胞的分化[1,5]。IL-5、IL-13和TGF-b在嗜酸性粒細(xì)胞的募集及成纖維細(xì)胞活化中起主要作用，而IFN-γ可能有助于巨噬細(xì)胞的活化[8]?；罨某衫w維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可引起致密的纖維化和閉塞性靜脈炎。IgG4-RD組織損傷主要因?yàn)槌衫w維細(xì)胞的廣泛增殖；與唾液腺或淋巴結(jié)疾病相比，胰腺、膽道和腹膜后纖維化程度更高[4,10]?；罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞能夠促進(jìn)生發(fā)中心的形成和更多的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞募集到受累的器官中，導(dǎo)致典型的病理表現(xiàn)[11]。因?yàn)镮gG4抗體不能交聯(lián)抗原形成免疫復(fù)合物并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，所以目前關(guān)于IgG4是否能夠?qū)е录膊∵€是一個有爭議的問題[1,12]。

本病可能有一定的遺傳傾向。日本報(bào)道人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DRB1*0405和DQB1*0401可能和1型自身免疫性胰腺炎-IgG4相關(guān)胰腺炎發(fā)病有關(guān)[13]。于立杰等[14]報(bào)道IgG4-RD患者攜帶HLA-DRB1*3頻率較高，可能與疾病易感有關(guān)，不同臟器受累患者HLA-DR和HLA-DQ的基因亞型表達(dá)率不同。

Frulloni等[15]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的體內(nèi)能夠檢測出幽門螺旋桿菌纖溶酶原結(jié)合蛋白(PBP)的抗體。據(jù)此，有學(xué)者提出幽門螺桿菌PBP誘發(fā)AIP的假說。但一項(xiàng)關(guān)于英國患者的研究不支持該假說[16]。

2 臨床表現(xiàn)

IgG4-RD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者的癥狀跟發(fā)病部位有關(guān)(見表1)。疾病可能在早期隱匿發(fā)展，乏力和體重減輕常見，還有13%～15%的患者可能出現(xiàn)Sicca綜合征和呼吸道癥狀。腹部癥狀也很常見，疼痛、黃疸和腹瀉發(fā)生率分別40%、23%和6%。疾病累及頭頸部時(shí)，唾液腺和淚腺腫脹、淋巴結(jié)腫大是典型標(biāo)志。

3 輔助檢查

3.1常規(guī)血液檢查:常規(guī)血液檢查一般對特定器官的損傷有提示作用，但對IgG4-RD的診斷意義不大。來自馬薩諸塞州的研究顯示，27%的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(平均1062個細(xì)胞/μL；正常計(jì)數(shù)<500個細(xì)胞/μL)[17]。部分患者炎性標(biāo)志物血沉和C反應(yīng)蛋白升高。

表1 IgG4-RD在不同器官中的表現(xiàn)

3.2免疫學(xué)檢測:84%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，但臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到測試的局限性，血清中IgG4水平升高的敏感性可能因?yàn)檫x擇性偏倚而擴(kuò)大。因?yàn)樵谝豁?xiàng)需要組織學(xué)證實(shí)IgG4相關(guān)疾病為納入標(biāo)準(zhǔn)的研究中，只有50%的患者在治療前血清IgG4水平升高[18]。

單獨(dú)升高的IgG4對本病診斷無特異性，但較高的血清濃度可能表明陽性診斷。閾值為正常上限的四倍，為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎的研究提供100%的陽性預(yù)測值。其他病癥中也可以出現(xiàn)IgG4水平升高，例如惡性腫瘤、自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和過敏性疾病。血清高濃度的IgG4可能與多器官受累有關(guān)，受累器官越多，血清濃度越高[19]。

61%的IgG4-RD患者血清中檢測到多克隆高丙種球蛋白(IgG)，58%的患者IgE水平升高。大多數(shù)IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)補(bǔ)體可降低。32%和20%的患者分別發(fā)現(xiàn)抗核抗體和類風(fēng)濕因子升高。特異性自身抗體的存在提示應(yīng)該考慮其他診斷。

3.3影像學(xué):了解受累器官的影像學(xué)表現(xiàn)對疾病診斷至關(guān)重要，CT、MRI有助于疾病的初步診斷，但目前只有自身免疫性胰腺炎的CT影像學(xué)表現(xiàn)(即胰腺周圍出現(xiàn)包殼狀低密度或暈征)比較有特征性。本病經(jīng)常出現(xiàn)多器官受累，PET/CT可有效地評估疾病的輕重程度，并在評估治療反應(yīng)及病情長期監(jiān)測中起著重要作用。超聲內(nèi)鏡檢查常用于對深處病變行組織活檢。

3.4組織學(xué):組織活檢對診斷有重要意義，并可以排除其他與IgG4-RD相似的疾病，特別是惡性病變。IgG4-RD的組織病理學(xué)特點(diǎn)是席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和伴有IgG4陽性漿細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤[20]。因此，組織IgG4免疫染色對疾病有診斷性意義。

除了經(jīng)典的三聯(lián)征之外，嗜酸粒細(xì)胞浸潤比較常見，嗜中性粒細(xì)胞浸潤和肉芽腫比較罕見。

病理結(jié)果和治療效果與疾病的階段有關(guān)。腹膜后疾病經(jīng)常發(fā)現(xiàn)較晚，組織學(xué)常表現(xiàn)為細(xì)胞相對較少和致密的纖維化，且糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。這類疾病的終末期或其他衰竭性疾病的晚期在其他不同臟器中表現(xiàn)各不相同，例如隱源性肝硬化、蜂窩肺、慢性胰腺炎[5]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IgG4-RD由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，容易造成漏診和誤診。目前IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠專家共識。一個國際專家協(xié)作組擬定IgG4診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)臨床檢查示1個或多個器官彌漫性/局限性腫大或伴腫塊形成；(2)血清IgG4升高(>1.35g/L)；(3)組織學(xué)檢查：①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴纖維化；②IgG4+漿細(xì)胞>10/HPF，IgG4+/IgG+>40%。滿足(1)+(2)+(3)為確診；滿足(1)+(3)為可能診斷；滿足(1)+(2)為可疑診斷[21]。

但是有些患者無法行組織活檢，不符合特異性血清學(xué)和/或組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。為此，幾個日本醫(yī)學(xué)會制定了IgG4-RD的器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，每個標(biāo)準(zhǔn)包含器官特異性的臨床癥狀和IgG4-RD特征性的影像學(xué)表現(xiàn)。有專家認(rèn)為使用上述兩種標(biāo)準(zhǔn)的組合是目前診斷IgG4-RD的最佳方式[22]。

5 治 療

IgG4-RD管理和治療的共識指南[21]指出，有癥狀、病情活動的IgG4-RD患者均需治療，病情嚴(yán)重者需積極治療。然而，并非所有IgG4-RD均需立即治療，如無癥狀性淋巴結(jié)病或輕度頜下腺增大的患者，可以定期隨訪；高度纖維化性疾病對當(dāng)前可用的所有藥物反應(yīng)均較差，可選擇手術(shù)切除。急性自身免疫性胰腺炎或膽管病有時(shí)可能需要機(jī)械性膽汁引流。

5.1誘導(dǎo)緩解:IgG4-RD對糖皮質(zhì)激素治療敏感，它是推薦的一線治療藥物，推薦的起始劑量為30～40mg/d[23]。指南[21]建議在誘導(dǎo)給藥2～4周后根據(jù)患者的反應(yīng)開始逐漸減量，直至最小維持量或停藥。很多日本醫(yī)師推薦使用低劑量的糖皮質(zhì)激素維持3年[23]。糖皮質(zhì)激減量或最小劑量維持期間疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。AIP患者的回顧性研究中，96例使用低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療的患者，38例(40%)病情復(fù)發(fā)[23]。另一項(xiàng)研究中，54%(14/26)的患者停用潑尼松龍后復(fù)發(fā)[6]。因此，聯(lián)合使用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤，6-巰嘌呤或霉酚酸酯)的做法仍然很常見，但仍不能避免復(fù)發(fā)[24]。利妥昔單抗能去除B細(xì)胞，靶向性抑制IgG4的表達(dá)，可以有效緩解病情，并且它可以作為對類固醇耐藥的替代治療[21]。

5.2維持治療:多器官受累、血清IgG4濃度顯著升高、有疾病復(fù)發(fā)史可能與疾病再發(fā)有關(guān)[21]。自身免疫性胰腺炎患者膽道受累、并發(fā)糖尿病或IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎復(fù)發(fā)率較高[23]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，使用小劑量潑尼松龍(2.5～5mg/d)維持治療與未接受免疫抑制劑維持治療的患者相比，復(fù)發(fā)率從34%降低到23%。但最佳維持治療時(shí)間需要進(jìn)一步評估。維持治療藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、上述免疫抑制劑，或兩者聯(lián)合使用；利妥昔單抗也可用于維持治療，但對于使用頻率和療程尚無定論[21]。

5.3治療效果的評定:目前還沒有評定治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。血清IgG4水平不能有效反映病情的活動，而且血清IgG4陽性漿細(xì)胞濃度和IgG4應(yīng)答指數(shù)的應(yīng)用有待驗(yàn)證。臨床醫(yī)生需根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查來判定治療情況。通常在2～4周內(nèi)觀察治療效果，如果在此時(shí)間段內(nèi)未見明顯改善，提示需要考慮診斷證據(jù)是否充分，是否為衰竭性疾病或其他疾病，尤其是惡性腫瘤的可能。

6 結(jié) 語

近年來，國內(nèi)外對IgG4-RD的研究不斷增加。關(guān)于該疾病管理和治療的首個國際共識指南已于2015年3月發(fā)表，這對指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要意義。但是該共識的有一定的局限性，實(shí)用性和有效性也有待于評估和驗(yàn)證。這需要我們廣泛開展對IgG4-RD的基礎(chǔ)和臨床研究，如對診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)等。只有對該疾引起重視，了解它的病因、發(fā)病機(jī)制、治療和管理方法，才能對疾病早期治療，改善預(yù)后。

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1006-6233(2017)12-2098-04

蔡 輝，E-mailnjzy_caihui@163.com

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.050