馬建萍 馬芬蘭

不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征及預后的關系

馬建萍 馬芬蘭

目的探討乳腺癌分子分型與臨床病理特征及預后的關系。方法選擇126例乳腺癌患者，按孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和人類表皮生長因子受體-2(HER-2)的狀態(tài)分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型和Basal-like型，比較不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征、復發(fā)轉移及預后情況。結果156例乳腺癌患者中，Luminal A型68例(54.0%)、Luminal B型22例(17.5%)、HER-2過度表達型9例(7.1%)、Basal-like型27例(21.4%)。乳腺癌不同分子分型間絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、淋巴結轉移數(shù)目、臨床分期及組織學分級的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HER-2過度表達型與Basal-like型的局部復發(fā)率分別為33.3%和14.8%，遠處轉移率分別為55.6%和40.7%，均高于其他2種亞型，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。4組中位無瘤生存時間的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2過度表達型與Basal-like型的MPFS較短。結論HER-2過表達型和Basal-like型乳腺癌的病理學特征較差，且預后不良；而Luminal A型預后較好。

乳腺癌；分子分型；病理特征；預后

乳腺癌已成為嚴重威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2012 年全球乳腺癌新發(fā)病例為167 萬，約52萬例乳腺癌患者死亡[1]，且乳腺癌的發(fā)病近年來出現(xiàn)年輕化趨勢。乳腺癌具有不同組織亞型及高度異質性的特點，導致其臨床表現(xiàn)、治療及預后存在一定的差異[2-4]。孕激素受體(progesterone receptor，PR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)是廣泛應用于乳腺癌治療與預后評價的分子標志物[5-6]。利用這些分子標志物的表達可將乳腺癌分為不同分子亞型，研究乳腺癌分子分型與腫瘤生物學特征的關系，對于評估患者的預后有重要的意義。本研究探討本院2013年1月至2014年12月收治的126例乳腺癌病例的不同分子分型與臨床病理學特征及預后的關系，旨在為乳腺癌病例的個性化治療與預后評價提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2013年1月至2014年12月收治的126例女性乳腺癌病例的臨床資料，年齡22～73歲，中位年齡47歲。其中行標準根治術12例、改良根治術82例、保乳術24例，單純?nèi)橄偾谐g8例。浸潤性導管癌96 例，黏液癌22例，浸潤性小葉癌8例。按照2009年美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(AJCC)乳腺癌TNM分期標準：Ⅰ期48例，Ⅱ期57例，Ⅲ期21例。所有病例術后均接受了輔助治療，其中112例接受了化療、97例接受內(nèi)分泌治療、62例接受放療。

1.2 納入與排除標準

納入標準：所有病例均經(jīng)術后病理組織學確診為乳腺癌；既往均無惡性腫瘤病史；手術前圴未接受過任何內(nèi)分泌、化療、放療等治療；均具有完整的術后病理及免疫組化資料。排除標準：僅行乳腺癌腫物區(qū)段切除術的患者；乳腺Paget's病、原位癌及發(fā)生遠處轉移的乳腺癌病例。 研究獲醫(yī)院倫理評審委員會批準。

1.3 分子分型

依據(jù)免疫組織化學法(SP)檢測ER、PR及HER-2的狀態(tài)進行分型。陽性細胞為細胞核內(nèi)可見棕黃色顆粒沉淀，ER、PR陽性標準為陽性腫瘤細胞數(shù)>1%。采用熒光原位雜交法檢測HER-2，依據(jù)HER-2蛋白主要在細胞膜定位，HER-2陽性標準為浸潤性腫瘤細胞膜強陽性細胞數(shù)量>30%[7]。參照《St.Gallen共識》(2011年)[8]，將乳腺癌確定為4 種分子分型 ：① Luminal A型：ER(+)/PR(+)，HER-2(-)；②Luminal B型：ER(+)/PR(+)，HER-2(+)；③HER-2過度表達型：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (+)；④Basal-like型(三陰性乳腺癌)：ER(-) 、PR(-)、HER- 2 (-)。

1.4 隨訪

隨訪時間從手術確診后第1天，截止時間為2016年10月31日，隨訪方式為門診、電話或住院隨訪。遠處轉移指經(jīng)病理、臨床或影像學檢查顯示出現(xiàn)遠處轉移病灶。如臨床、影像或病理顯示同側乳腺、胸壁或區(qū)域淋巴結復發(fā)為局部復發(fā)。無瘤生存時間(DFS)指從術后第1天至首次復發(fā)或轉移的時間。

1.5 統(tǒng)計分析

2 結果

2.1 分子分型情況

126例乳腺癌病例中，Luminal A型共68例(54.0%)、Luminal B型為22例(17.5%)、HER-2過度表達型為9例(7.1%)、Basal-like型為27例(21.4%)。

2.2 一般人口學特征與分子分型的關系

Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型與Basal-like型的平均年齡分別為(46.8±3.6)歲、(47.2±3.9)歲、(47.1±4.2)歲和(46.6±3.7)歲，差異無統(tǒng)計學意義(F=2.427，P>0.05)。由表1可見，乳腺癌不同分子分型間絕經(jīng)狀態(tài)的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而不同亞型患者的年齡構成、民族的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 腫瘤病理特征與分子分型的關系

由表2顯示，不同分子分型乳腺癌其腫瘤直徑、淋巴結轉移數(shù)目、臨床分期及組織學分級間均有顯著性差異(P<0.05)。

表2 不同分子分型乳腺癌患者的臨床病理特征比較(例，%)

2.4 不同分子分型腫瘤的復發(fā)轉移情況

全部126例患者均或隨訪，共12例出現(xiàn)局部復發(fā)，32例出現(xiàn)遠處轉移。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型與Basal-like型的局部復發(fā)率分別為4.4%、9.1%、33.3%和14.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。4種分子分型的遠處轉移率分別為14.7%、27.3%、55.6%和40.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同分子分型腫瘤患者的復發(fā)轉移情況(例，%)

2.5 不同分子分型腫瘤患者DFS比較

Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型與Basal-like型患者中位DFS(MPFS)分別為21個月、19個月、12個月和16個月，4組生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.002，P<0.05)，HER-2過度表達型與Basal-like型的預后生存情況較差，見圖1。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病受多種因素共同影響，轉歸及預后情況比較復雜。Perou等[9]于2000年首次依據(jù)基因檢測結果提出了乳腺癌分子分型的概念，為乳腺癌基因表達譜的深入研究與促進臨床腫瘤個體化治療提供了新的發(fā)展方向。由于腫瘤基因表達譜的技術復雜及價格高的特點，該技術并沒有廣泛應用于乳腺癌的臨床治療，目前臨床主要是采用免疫組化染色進行乳腺癌的分子分型[10]，不同乳腺癌亞型的臨床病理特征、治療效果與預后均存在一定的差異。

圖1 不同分子分型乳腺癌患者的DFS生存曲線

乳腺癌最常見的分子亞型是luminal A型，大多為早期，具有較低的復發(fā)風險，對內(nèi)分泌治療敏感，預后良好。luminalB型患者相對年齡較高，對化療的敏感性視患者個體情況而呈多樣性，但對內(nèi)分泌治療較為敏感。ER、PR均陽性的乳腺癌一般分化程度好、進展較慢,術后不易復發(fā),生存率較高； 且患者對激素治療的敏感性高，采用內(nèi)分泌治療能有明顯改善患者預后[11]。HER-2過度表達型乳腺癌以晚期為多，并且多有腋窩淋巴結轉移趨勢，惡性程度比較高，預后差；而basal-like型乳腺癌多見于年輕、絕經(jīng)前及晚期患者，具有易復發(fā)轉移的惡性特點[12]。

本研究利用ER、PR、HER-2等免疫組織化學指標將乳腺癌分為4種分子亞型，結果顯示，Luminal A型的構成比最高，達54.0%，與丘秀娟等報道一致[13]；其次為Basal-like型(21.4%)，而HER-2過度表達型比例最低(7.1%)。本研究顯示，不同分子分型乳腺癌患者的絕經(jīng)狀態(tài)的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中以Basal-like型的未絕經(jīng)患者比例最高；而不同亞型患者的年齡構成與民族的差異未顯示統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究還顯示，不同分子分型乳腺癌患者的腫瘤直徑、淋巴結轉移數(shù)目、臨床分期及組織學分級的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與國內(nèi)同類研究結果一致[14]。研究顯示，乳腺癌的分子分型與腫瘤的局部復發(fā)與遠處轉移關系密切[15]，其中 basal-like型是預測腫瘤遠處轉移的獨立影響因素，其遠處轉移率較其他亞型高[16]。本研究顯示， HER-2過度表達型與Basal-like型的局部復發(fā)率與遠處轉移率均較高，各組的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。從MPFS來看，HER-2過度表達型預后最差，其次是Basal-like型。Carey等[17]對496例乳腺癌患者隨訪8～11年，結果顯示HER-2過表達型和Basal-like型預后最差，Luminal A型預后最佳，本研究結果與之類似。

綜上所述，本研究通過分析乳腺癌患者的分子分型與患者的臨床病理特征及預后的關系，明確了分子分型為HER-2過表達型和Basal-like型的乳腺癌的病理學特征較差，并且預后不良；而Luminal A型預后較好。應根據(jù)乳腺癌分子分型的特點，制定出與患者分子分型相符的個性化治療方案，以盡力改善患者的預后。今后，本研究將增大樣本量，并延長隨訪時間以進一步明確乳腺癌分子分型以患者遠期預后的影響。

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ClinicopathologicalFeaturesandPrognosisofDifferentMolecularTypesofBreastCancer

MAJianping,MAFenlan.

QinghaiFifthPeople'sHospital(QinghaiCancerHospital),Xining,810007

ObjectiveTo investigate the relationship between molecular typing and clinicopathological features and prognosis of breast cancer.Methods126 patients with breast cancer were divided into Luminal type A,Luminal type B,HER-2 overexpression type and Basal-like type according to progesterone receptor (PR),estrogen receptor (ER) and human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2). Clinicopathological features,recurrence,metastasis and prognosis of patients with different molecular types of breast cancer were compared.ResultsIn 156 cases of breast cancer,there were 68 cases (54.0%) of Luminal A type,22 cases (17.5%) of Luminal B type,9 cases (7.1%) of HER-2 overexpression type and 27 cases (21.4%) of Basal-like type.There were significant differences in the menopausal status,tumor diameter,lymph node metastasis,clinical stage and histological grade between different molecular types of breast cancer (P<0.05).The local recurrence rates of HER-2 overexpression type and Basal-like type were 33.3% and 14.8%,respectively.The distant metastasis rates were 55.6% and 40.7%,respectively,which were higher than those of the other 2 subtypes,the differences were statistically significant (P<0.05).(P<0.05).The HER-2 overexpression type was shorter than that of Basal-like type (P<0.05).There was a significant difference between the 2 groups (P<0.05).ConclusionHER-2 overexpression and Basal-like breast cancer pathology is poor with poor prognosis;and Luminal A type has better prognosis.

Breast cancer;Molecular subtypes;Clinicopathological character;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2041～2044)

810007 青海省第五人民醫(yī)院，青海省腫瘤醫(yī)院(馬建萍)；810001 青海省西寧市第一人民醫(yī)院(馬芬蘭)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.039

R737.9

A

1001-5930(2017)12-2041-04

2017-01-09

2017-09-25)

(編輯：吳小紅)