李 麗，周 彬

·論著·

·療效比較研究·

高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果及安全性研究

李 麗1*，周 彬2

目的探討高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床效果和安全性。方法選擇2014年8月—2016年8月洛陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)療保健中心收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純?04例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組52例。觀察組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間在30 min以上，24 h后維持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。對(duì)照組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間在30 min以上，24 h后維持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。觀察并記錄兩組患兒治療效果，治療第1天、第2天、第3天記錄呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分，用藥后可能發(fā)生的不良反應(yīng)，兩組呼吸機(jī)使用次數(shù)及使用時(shí)間。結(jié)果觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.717，P=0.007)。觀察組治療第1天、第2天、第3天呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組，呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患兒心動(dòng)過(guò)速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥、總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患兒呼吸機(jī)使用率低于對(duì)照組，呼吸機(jī)使用時(shí)間短于對(duì)照組(χ2=10.636，P<0.05；t=2.232，P<0.05)。結(jié)論高劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于低劑量，可減輕患兒臨床癥狀，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)，降低呼吸機(jī)使用率，值得臨床推廣。

呼吸暫停；嬰兒，早產(chǎn)，疾??；咖啡因；治療結(jié)果

本研究背景：

呼吸暫停是指呼吸停止時(shí)間持續(xù)在20 s以上，而早產(chǎn)兒呼吸停止時(shí)間即使在20 s以內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)血氧飽和度下降及行動(dòng)過(guò)緩現(xiàn)象。早產(chǎn)兒呼吸暫停產(chǎn)生的原因主要為不成熟的呼吸中樞引發(fā)的發(fā)育障礙，胎齡和出生體質(zhì)量均會(huì)對(duì)其發(fā)病率造成影響。通常胎齡在28周以內(nèi)或出生體質(zhì)量在1 kg以內(nèi)的早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒呼吸暫停的概率極高。對(duì)此類疾病主要采用藥物治療，自20世紀(jì)70年代起咖啡因、氨茶堿等藥物已應(yīng)用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中。隨后國(guó)外通過(guò)大量試驗(yàn)研究證實(shí)了上述甲基黃嘌呤類藥物的療效、不良反應(yīng)及療程等。而咖啡因的治療窗寬并且t1/2長(zhǎng)，因此治療安全性較高，在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中具有較好療效，但在實(shí)際臨床工作中使用劑量的高低仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停是一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)疾病，患兒若沒(méi)有得到有效處理會(huì)導(dǎo)致缺氧性損傷，病情嚴(yán)重者會(huì)引發(fā)猝死[1]。導(dǎo)致此類疾病產(chǎn)生的主要原因?yàn)榛純涸绠a(chǎn)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，并且與其對(duì)二氧化碳通氣反應(yīng)降低等原因有相關(guān)性。研究表明，早產(chǎn)兒胎齡在34周左右者發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停的概率為7%，而隨著早產(chǎn)兒胎齡的縮短，其原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生率也會(huì)顯著上升，胎齡在29周以下者的發(fā)病率達(dá)到98%左右[2]。目前對(duì)此類患兒主要采用藥物治療，咖啡因是治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭的有效藥物，但目前對(duì)臨床中使用劑量并未標(biāo)準(zhǔn)化[3]。為探究合理使用劑量，本研究對(duì)本院收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停患兒，分別給予高劑量和低劑量咖啡因治療，比較兩組治療效果，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月—2016年8月洛陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)療保健中心收治的早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫?；純?04例，其中男53例，女51例；胎齡為26～34周；出生體質(zhì)量為1 015～1 994 g。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 呼吸暫停>20 s，或者心率降低至100次/min以下；呼吸暫停發(fā)作次數(shù)≥3次/d，或者6 h內(nèi)持續(xù)發(fā)作2次；血氧飽和度和肌張力顯著降低；患兒家屬均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴隨遺傳代謝性疾?。幌忍旎?；發(fā)育異常；心血管畸形；原發(fā)性肺部疾??；阻塞性呼吸暫停；染色體異常；患兒家屬拒絕配合本研究。

1.4 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組52例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、首次出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)間、Apgar評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.5 方法 將患兒均放置于暖箱中，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。并且給予刺激足底、吸氧及托背等干預(yù)。觀察組給予枸櫞酸咖啡因(意大利 Chiesi Farmaceutici SpA)，首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間在30 min以上，在24 h后維持15 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。對(duì)照組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間在30 min以上，在24 h后維持5 mg/kg，1次/d，在呼吸暫停消失7 d后停藥。在治療過(guò)程中患兒若仍然反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停，則可使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療，或給予呼吸機(jī)治療。本研究通過(guò)本院倫理學(xué)審核。

表1 兩組患兒一般資料比較

注：a為χ2值

1.6 觀察指標(biāo) (1)治療效果。治愈：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少90%及以上；顯效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少75%～89%；有效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少50%～74%；無(wú)效：患兒用藥治療72 h后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)減少50%以下，甚至增加[4]。(2)治療第1天、第2天、第3天記錄呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度。呼吸暫停嚴(yán)重程度：患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但能夠自行恢復(fù)，計(jì)1分；患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但無(wú)法自行恢復(fù)，需給予氧氣刺激，計(jì)2分；患兒出現(xiàn)呼吸暫停癥狀，但上述方法均無(wú)效，需要實(shí)施足底刺激方可恢復(fù)正常，計(jì)3分；患兒發(fā)生呼吸暫停癥狀上述方法均無(wú)效，需給予復(fù)蘇面罩加壓給氧通氣治療，計(jì)4分[5]。(3)兩組用藥后可能發(fā)生心動(dòng)過(guò)速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥等不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)并比較兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率。(4)對(duì)比兩組呼吸機(jī)使用次數(shù)及使用時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較 觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.717，P=0.007，見表2)。

表2 兩組患兒治療效果比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of treatment effect between the two groups of children

組別例數(shù)治愈顯效有效無(wú)效對(duì)照組5215(28.9)10(19.2)13(25.0)14(26.9)觀察組5222(42.3)15(28.9)14(26.9)1(1.9)

2.2 兩組患兒治療后不同時(shí)間呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分比較 治療方法與時(shí)間在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分上存在交互作用(P<0.05)；治療方法在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；時(shí)間在呼吸暫停發(fā)生次數(shù)及呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分上主效應(yīng)顯著(P<0.05)。其中觀察組治療第1天、第2天、第3天呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組，呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患兒心動(dòng)過(guò)速、煩躁不安、喂養(yǎng)困難、高血糖癥、低鉀血癥、總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

2.4 兩組患兒呼吸機(jī)使用情況比較 對(duì)照組14例(26.9%)患兒使用呼吸機(jī)，觀察組2例(3.8%)患兒使用呼吸機(jī)，觀察組患兒呼吸機(jī)使用率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.636，P<0.05)。對(duì)照組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間為(3.6±1.0)d，觀察組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間為(1.9±1.1)d，觀察組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.232，P<0.05)。

Table3 Comparison of frequency of apnea and apnea severity scores between the two groups of children at the 1st，2nd and 3rd days after treatment

組別例數(shù)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)(次)呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分(分)治療第1天治療第2天治療第3天治療第1天治療第2天治療第3天對(duì)照組528.8±2.37.6±2.36.1±1.63.8±1.23.2±1.13.0±1.0觀察組526.3±2.25.2±2.14.0±1.62.4±1.02.2±1.21.9±1.0F值F交互=3.225,F組間=5.612,F時(shí)間=5.558F交互=3.125,F組間=4.226,F時(shí)間=3.226P值P交互=0.033,P組間=0.017,P時(shí)間=0.019P交互=0.046,P組間=0.024,P時(shí)間=0.035

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups of children

組別例數(shù)心動(dòng)過(guò)速煩躁不安喂養(yǎng)困難高血糖癥低鉀血癥總不良反應(yīng)對(duì)照組522(3.8)3(5.8)1(1.9)1(1.9)2(3.8)9(17.3)觀察組523(5.8)2(3.8)1(1.9)01(1.9)7(13.5)χ2值0.2100.210000.3430.295P值0.6470.6471.0001.0000.5580.587

3 討論

早產(chǎn)兒因?yàn)楹粑袠薪M織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元的關(guān)聯(lián)性尚未發(fā)育完全，神經(jīng)沖動(dòng)傳出弱，呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)也未發(fā)育完全，機(jī)體肺泡通氣量和潮氣量較低，肺代償能力弱，在呼吸負(fù)荷量提高后，無(wú)法增加吸氣時(shí)間，最終導(dǎo)致呼吸暫停[6]。原發(fā)性呼吸暫停會(huì)對(duì)患兒神經(jīng)功能發(fā)育造成較大負(fù)面影響，所以對(duì)此類患兒需盡早給予有效治療。氨茶堿、納洛酮、多沙普倫及枸櫞酸咖啡因等均為治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭的常用藥物，但多沙普倫作為二線藥物，僅在氨茶堿、咖啡因治療無(wú)效后使用，且其中含有苯甲乙醇，會(huì)對(duì)新生兒造成負(fù)面影響；納洛酮的治療效果一般；氨茶堿作為一線治療藥物，雖然具有較好治療效果，但患兒治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較高[7]。林法濤等[8]和張磊等[9]研究結(jié)果中均顯示，采用枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停治療效果優(yōu)于氨茶堿治療。盡管氨茶堿與咖啡因均為治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的主要藥物，茶堿類藥物可提高中樞化學(xué)感受器對(duì)二氧化碳的敏感性，抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解，促進(jìn)呼吸中樞興奮，提高心排出量，從而改善氧合，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)；但茶堿類藥物具有較多不良反應(yīng)，當(dāng)血藥濃度超過(guò)13 mg/L，極易出現(xiàn)胃潴留、腹脹、高血糖等一系列不良反應(yīng)，其適用范圍具有一定局限性。此外，枸櫞酸咖啡因中咖啡因成分為50%，呼吸興奮作用較強(qiáng)，t1/2較長(zhǎng)，具有較高生物利用率，所以藥物容易滲透入腦脊液[10]，但目前對(duì)咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的使用劑量上沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究著重探索不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效。

本研究中觀察組給予枸櫞酸咖啡因首次劑量為20 mg/kg，在24 h后維持15 mg/kg；對(duì)照組首次劑量為20 mg/kg，在24 h后維持5 mg/kg。而有相關(guān)研究結(jié)果顯示，枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停時(shí)，每日維持劑量可在5～20 mg/kg，患兒不會(huì)出現(xiàn)無(wú)法耐受狀況，可見咖啡因使用劑量的安全范圍較大[11-12]。本研究用藥范圍與其相一致。本研究結(jié)果可見觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。表明維持高劑量枸櫞酸咖啡因治療可顯著提升治療效果。原因主要為枸櫞酸咖啡因作為甲基黃嘌呤類藥物，其能夠顯著增加機(jī)體內(nèi)中樞化學(xué)感受器對(duì)二氧化碳的敏感度，起到阻斷腺苷受體及提高患兒呼吸功能的作用，在提高維持劑量后，效果更為顯著。本研究中，觀察組治療后各時(shí)間點(diǎn)呼吸暫停發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組，并且呼吸暫停嚴(yán)重程度評(píng)分低于對(duì)照組。其與趙穎等[13]研究結(jié)果相似，進(jìn)一步表明維持高劑量枸櫞酸咖啡因治療對(duì)改善患兒呼吸暫停具有顯著作用。雖然枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的有效性和安全性已基本確定，但在使用具體劑量上臨床仍有較大差異。本研究中觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.5%，相比于對(duì)照組的17.3%較低，但兩組無(wú)差異。表明增加枸櫞酸咖啡因的維持劑量并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，治療具有較好安全性，原因主要為枸櫞酸咖啡因在腸道內(nèi)具有較高吸收率，并且其t1/2長(zhǎng)，因此患兒接受治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較低[14]。而與STEER等[15]研究結(jié)果不一致，原因可能為其研究中所使用的藥物維持高劑量為20 mg/kg。此外，本研究中觀察組呼吸機(jī)使用率低于對(duì)照組，呼吸機(jī)使用時(shí)間短于對(duì)照組。表明給予患兒維持高劑量枸櫞酸咖啡因可降低呼吸機(jī)使用時(shí)間和頻率，其與高劑量枸櫞酸咖啡因明顯改善患兒呼吸暫停癥狀相關(guān)。

綜上所述，高劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效優(yōu)于低劑量，可減輕患兒臨床癥狀，減少呼吸暫停發(fā)生次數(shù)，降低呼吸機(jī)使用率，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣。但本研究中未對(duì)咖啡因的臨床獲益與其用藥時(shí)間的早晚相關(guān)性進(jìn)行研究，并且預(yù)防性使用咖啡因是否能夠取得更好療效尚未可知，今后需實(shí)施大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：李麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、整理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；周彬進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂；李麗、周彬撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

[1]齊榮，李園.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效比較[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39(3)：437-440.DOI：10.7501/j.issn.1674-6376.2016.03.022.

QI R，LI Y.Comparison on clinical effects of caffeine citrate and aminophylline on premature infant with apnea[J].Drug Evaluation Research，2016，39(3)：437-440.DOI：10.7501/j.issn.1674-6376.2016.03.022.

[2]賈小紅，張倩，高紅霞，等.不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2017，17(5)：658-660.DOI：10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.031.

JIA X H，ZHANG Q，GAO H X，et al.Comparison on efficacy of different doses of caffeine in treatment of primary apnea in premature infants[J].Evaluation and Analysis of Drug-use in Hospitals of China，2017，17(5)：658-660.DOI：10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.031.

[3]MOHAMMED S，NOUR I，SHABAAN A E，et al.High versus low-dose caffeine for apnea of prematurity：a randomized controlled trial[J].Eur J Pediatr，2015，174(7)：949-956.DOI：10.1007/s0043-0l5-2494-8.

[4]趙麗娟.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床研究分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11(27)：1-3.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001.

ZHAO L J.Analysis of clinical research of caffeine citrate and aminophylline in the treatment of primary apnea of prematurity[J].China Practical Medical，2016，11(27)：1-3.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.27.001.

[5]趙強(qiáng)，宋紅，李志潔.枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32(7)：588-590.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.07.004.

ZHAO Q，SONG H，LI Z J.Clinical effect of caffeine citrate on primary premature apnea in premature infants[J].The Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2016，32(7)：588-590.DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.07.004.

[6]MAITRE N L，CHAN J，STARK A R，et al.Effects of caffeine treatment for apnea of prematurity on cortical speech-sound differentiation in preterm infants[J].J Child Neurol，2015，30(3)：307-313.DOI：10.1177/0883073814538500.

[7]周曉媚，南李，林應(yīng)榮.枸櫞酸咖啡因聯(lián)合持續(xù)正壓通氣治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效研究[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2016，23(8)：1133-1136.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2016.08.004.

ZHOU X M，NAN L，LIN Y R.Clinical effect of caffeine citrate combined with CPAP in the treatment of primary apnea of prematurity[J].Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy，2016，23(8)：1133-1136.DOI：10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2016.08.004.

[8]林法濤，宋燕燕，張騰偉，等.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效及其智能發(fā)育比較[J].中國(guó)新生兒科雜志，2016，11(5)：325-329.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2016.05.002.

LIN F T，SONG Y Y，ZHANG T W，et al.Efficacy and mental development comparison of caffeine citrate and aminophylline for treating primary apnea in premature infants[J].Chinese Journal of Neonatology，2016，11(5)：325-329.DOI：10.3969/j.issn.1673-6710.2016.05.002.

[9]張磊，高瑛，孫建偉，等.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30(8)：789-791.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2016.08.022.

ZHANG L，GAO Y，SUN J W，et al.Effect of caffeine citrate and aminophylline on primary apnea of prematurity[J].Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy，2016，30(8)：789-791.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2016.08.022.

[10]吳春艷,王曉嬌,王媛媛,等.枸椽酸咖啡因?qū)π律鷥汉粑鼤和Ｑ獨(dú)庵笜?biāo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,21(11):1539-1541.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20150529.013.

WU C Y,WANG X J,WANG Y Y,et al.Effect of caffeine citrate on the blood gas indexes in newborns with apnea[J].Journal of Hainan Medical University,2015,21(11):1539-1541.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20150529.013.

[11]ULANOVSKY I，HALEHYA N S，BLAZER S，et al.The effects of caffeine on heart rate variability in newborns with apnea of promaturity[J].J Perinatol，2014，34(8)：620-623.DOI：10.1038/jp.2014.60.

[12]范莉莉,王婷,王佐,等.不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2017,20(10):1204-1207.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013.

FAN L L,WANG T,WANG Z,et al.Clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea[J].Chinese General Practice,2017,20(10):1204-1207.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013.

[13]趙穎，田秀英，劉鴿.不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停臨床效果評(píng)估[J].中華兒科雜志，2016，54(1)：33-36.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.01.008.

ZHAO Y，TIAN X Y，LIU G.Clinical effectiveness of different doses of caffeine for primary apnea in preterm infants[J].Chinese Journal of Pediatrics，2016，54(1)：33-36.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.01.008.

[14]查琳,劉偉.枸櫞酸咖啡因和氨茶堿對(duì)極低出生體重早產(chǎn)兒臨床預(yù)后及腦神經(jīng)發(fā)育的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,21(3):421-423,426.DOI:46.1049.R.20150121.1259.009.

ZHA L,LIU W.Effect of caffeine citrate and aminophylline on clinical prognosis and brain neurodevelopment outcome in very low birth weight premature infants[J].Journal of Hainan Medical University,2015,21(3):421-423,426.DOI:46.1049.R.20150121.1259.009.

[15]STEER P，F(xiàn)LENADY V，SHEARMAN A，et al.High dose caffeine citrate for extubafion of preterm infants：a randomised controlled trial[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89(6)：F499-503.DOI：10.1136/adc.2002.0231432.

EffectandSafetyofHigh-doseversusLow-doseCaffeineCitrateforPrimaryApneainPretermInfants

LILi1*，ZHOUBin2

1.DepartmentofNeonatal，LuoyangWomenandChildren′sHealthCareCenter，Luoyang471000，China2.DepartmentofPediatrics，XuzhouCentralHospital，Xuzhou221009，China

*Correspondingauthor：LILi，Associatechiefphysician；E-mail：gggyk35@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate in the treatment of primary apnea in premature infants.MethodsWe enrolled 104 premature infants with primary apnea who

treatment in Luoyang Women and Children′s Health Care Center from August 2014 to August 2016 and equally divided them into the control group and observation group based on the random number table.Patients in the observation group received high-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then changed to a maintenance dose of 15 mg/kg after 24 h，and this treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.Those in the control group received low-dose caffeine citrate treatment：infusing caffeine citrate 20 mg/kg for over 30 min on the first day，then the dose was changed to a maintenance dose of 5 mg/kg after 24 h，and the treatment stopped at 7 days after the disappearance of apnea.The treatment effects achieved in both groups were observed and compared.We calculated the number and evaluated the severity of apnea occurring in both groups at the 1st，2nd and 3rd days after treatment.And the incidence of adverse reactions，frequency and duration of ventilator treatment were compared between the two groups after treatment.ResultsThe treatment effect achieved in the observation group was better than that in the control group(u=-2.717，P=0.007).Less number of apnea and lower apnea severity scores were found in the observation group than in the control group at the 1st，2nd and 3rd days after treatment(P<0.05).There were no significant differences in the incidence of tachycardia，dysphoria，feeding difficulties，hyperglycemia，hypokalemia，and total adverse reactions between the two groups(P>0.05).Compared with the control group，the observation group had lower rate of ventilator treatment(χ2=10.636，P<0.05) and shorter duration of ventilator treatment(t=2.232，P<0.05).ConclusionFor premature infants with primary apnea，by using high-dose caffeine citrate，better treatment effect can be achieved，which is mainly reflected in that the clinical symptoms can be alleviated，the frequency of apnea can be reduced，and the rate of ventilator treatment can be lowered，so the therapy is worthy of clinical promotion.

Apnea；Infant，premature，diseases；Caffeine；Treatment outcome

R 722.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.010

李麗，周彬.高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果及安全性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(35)：4442-4446.[www.chinagp.net]

LI L，ZHOU B.Effect and safety of high-dose versus low-dose caffeine citrate for primary apnea in preterm infants[J].Chinese General Practice，2017，20(35)：4442-4446.

徐州市科技項(xiàng)目(社會(huì)發(fā)展)(KC14SH025)

1.471000河南省洛陽(yáng)市婦女兒童醫(yī)療保健中心新生兒科

2.221009江蘇省徐州市中心醫(yī)院兒科

*通信作者：李麗，副主任醫(yī)師；E-mail：gggyk35@163.com

2017-01-16；

2017-07-24)

陳素芳)