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(1.海南邊防總隊醫(yī)院內(nèi)科，海南 ?？?570208；2.海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

·臨床醫(yī)學·

艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷超重或肥胖2型糖尿病的療效及后續(xù)觀察

何煦芳1，全會標2*，魏偉平2，張華川2，陳道雄2，方團育2，陳開寧2

(1.海南邊防總隊醫(yī)院內(nèi)科，海南 ?？?570208；2.海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

目的評估艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷超重或肥胖2型糖尿病(T2DM)患者的療效及安全性，以及停用艾塞那肽12周后患者各項指標的變化。方法選取新診斷超重或肥胖T2DM患者50例為研究對象，檢測治療前及艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療12周后患者體重、血糖、C肽、胰島素、脂聯(lián)素、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及抵抗素以及其他血液生化指標，而后停用艾塞那肽12周，再重復檢測上述指標。結果艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療改善了患者胰島素抵抗和分泌功能，有效降低患者血糖(P<0.01)，安全性好，低血糖發(fā)生率低，同時可減輕患者體重(P<0.01)，升高患者脂聯(lián)素水平(P<0.05)，降低CRP(P<0.05)、TNF-α(P<0.01)及抵抗素水平(P<0.05)。即使停用艾塞那肽12周，患者體重也沒有明顯反彈(P>0.05)，除血糖較前稍升高外(P<0.01)，其余指標無顯著變化。結論對新診斷超重或肥胖T2DM患者，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍是安全、有效、優(yōu)化的治療方案，并且對患者體重及胰島素抵抗的改善可產(chǎn)生一定的后續(xù)效應。

2型糖尿病； 肥胖； 艾塞那肽； 二甲雙胍

近年來，中國糖尿病患病率迅速升高，20歲以上人群糖尿病患病率達到9.7%。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，超重和肥胖的人群明顯增加。肥胖與胰島素抵抗密切相關，是引發(fā)糖代謝紊亂的重要因素之一。肥胖的2型糖尿病患者可產(chǎn)生更多的游離脂肪酸、炎癥物質(zhì)，加劇胰島素抵抗，加重胰島細胞的負擔[1]，但有研究表明，肥胖T2DM患者通常具有較好的胰島分泌功能，因此與非肥胖者相比，肥胖患者在改善胰島細胞功能方面有更大的潛力[2]。近年來胰高血糖素肽-1(GLP-1)成為糖尿病治療研究的熱點，艾塞那肽(exenatide)是首個被美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于臨床的GLP-1受體激動劑，艾塞那肽具有一藥多效的臨床特點，呈葡萄糖依賴的方式降血糖、單藥使用極少發(fā)生低血糖，還可以降低T2DM患者的體重，改善脂代謝和改善胰島功能[3]，經(jīng)典降糖藥物二甲雙胍在降糖同時不增加體重，亦可改善患者的脂代謝，因此，本文采用艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍的方案，觀察該聯(lián)合治療方案對新診斷超重或肥胖T2DM患者的療效以及后續(xù)停用艾塞那肽后患者各指標的變化，以尋求針對這部分人群早期最合適的優(yōu)化降糖方案。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年2月～2015年8月在海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和海南邊防總隊醫(yī)院就診的新診斷2型糖尿病患者50例為研究對象。納入標準：2型糖尿病診斷標準符合1999年WHO糖尿病診斷標準，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2，腰圍男性>90 cm、女性>85 cm，糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～10.0%，未接受過降糖藥、降脂藥物治療，肝、腎功能正常。排除標準：高血壓未能控制；存在嚴重心臟病、血液或任何可能影響試驗結果的疾病或藥物；孕婦、哺乳期、有妊娠計劃的婦女及近期曾有應用減肥藥物者。

1.2方法由專職人員對患者進行飲食、運動教育，培訓指尖血糖監(jiān)測、艾塞那肽(商品名：百泌達，劑型為5 μg與10 μg)及胰島素注射技術，不良事件、低血糖事件識別及處理并正確記錄。在飲食控制，適量鍛煉的基礎上，50例患者均一開始就給予艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍(Metformin，MET)治療。二甲雙胍(商品名：格華止，施貴寶公司)0.5 (每天2次，早晚餐后服用)；艾塞那肽(商品名：百泌達，美國禮來制藥公司)開始5 μg ，每天2次，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射4周，接著10 μg， 每天2次，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射8周，治療12周后，停用艾塞那肽繼續(xù)二甲雙胍0.5 (每天2次，早晚餐后服用)治療12周。

觀察指標：(1)體重指標：所有研究對象分別在治療前、治療后4、8、12、24周檢測體重、腰圍和身高，計算BMI。(2)實驗室指標：所有研究對象分別在治療前、治療后4、8、12、24周檢測：① 血脂全項、肝腎功能、空腹血糖、餐后2小時血糖、空腹胰島素、空腹C肽及餐后2小時胰島素、餐后2小時C肽、糖化血紅蛋白。所有生化檢查均在BeckmanAU5400自動分析儀(美國貝克曼公司)上完成，采用比色法檢測LDL-C、HDL-C，酶法檢測TC、TG、ALT、AST、BUN、Cr和靜脈血糖。 HbA1c采用免疫聚集法(美國BAYER公司DCA2000HbA1c測定儀及HbA1c試劑盒)。② 按HOMA模型計算胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5和胰島素分泌指數(shù)HOMA-IS=20×FINS/(FBG-3.5)。③ 炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫法測定CRP、抵抗素、脂聯(lián)素和TNF-a。

2 結 果

2.1人口統(tǒng)計學及臨床特征共50例受試者符合人選條件，均為初發(fā)2型糖尿病。年齡 48±10歲，共48例完成臨床觀察(男/女：25/23例)。退出試驗的2例均因反復出現(xiàn)惡心、嘔吐無法耐受繼續(xù)用藥，于第2周中止試驗。

2.2體重指標12周時，受試者BMI較前明顯下降(P<0.01)，45例體質(zhì)量減輕達(3.2±1.6)kg，3例體質(zhì)量無明顯變化，無受試者體質(zhì)量增加；停用艾塞那肽12周后(24周時)，受試者BMI與12周時比較，有下降趨勢，但差異無顯著性(P>0.05)。

2.3 HbA1c、血糖比較經(jīng)治療12周后，患者血糖控制理想，治療后FPG、2hPG、HbA1c均較前顯著下降(P均<0.01)；停用艾塞那肽12周后(24周時)，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c均較前上升，差異有顯著性(P均<0.01)。見表1。

2.4血脂的比較經(jīng)12周的治療后患者的血脂代謝紊亂得到改善，治療后的TG、TC、LDL較治療前降低(P<0.05)，HDL較治療前無顯著差異(P>0.05)；停用艾塞那肽12周后(24周時)，TG、TC、LDL較12周時有上升趨勢，但差異無顯著性(P>0.05)，HDL較12周時無變化(P>0.05)。

2.5胰島功能比較治療12周后空腹胰島素水平較前有所下降，但差異無顯著性(P>0.05)，治療后空腹C肽水平及餐后2小時C肽水平較治療前無明顯改變(P>0.05)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較前下降，差異有顯著性(P<0.05)，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-Is)較前升高，差異有顯著性(P<0.05)。

停用艾塞那肽12周后(24周時)：空腹胰島素水平、空腹C肽水平及餐后2小時C肽水平較12周時無明顯改變(P>0.05)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較12周時上升，差異有顯著性(P<0.05)，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-Is)較12周時下降，差異有顯著性(P<0.05)。

2.6炎癥因子改變治療12周后脂聯(lián)素水平較前上升(P<0.01)；C反應蛋白水平下降(P>0.05)；抵抗素水平下降(P<0.01)；TNF-a水平下降(P<0.01)。停用艾塞那肽12周后(24周時)：脂聯(lián)素、抵抗素、CRP水平與12周時比較，差異無顯著性(P>0.05)，但TNF-a水平升高(P<0.05)。

2.7安全性50例患者中共4例發(fā)生12例次低血糖事件(低血糖事件：血糖≤3.9 mmol/L，無論是否有低血糖癥狀，或出現(xiàn)低血糖癥狀，但沒有測血糖)，無重大低血糖事件發(fā)生(嚴重低血糖事件：血糖≤2.8 mmol/L，無論是否有低血糖癥狀，或出現(xiàn)了嚴重低血糖癥狀，需要旁人幫助，出現(xiàn)意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn))。9例(34%)患者出現(xiàn)輕中度消化道反應，最常見為惡心(22%)，其次為腹脹(16%)，腹瀉(4%)，多以用藥初始時明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀不同程度的緩和或消失。治療過程中未觀察到淀粉酶、脂肪酶、肝腎功能的明顯改變。

表1 2型糖尿病患者在不同時間各項指標的比較

與同指標治療前比較，a:P<0.01，b:P<0.05；與同指標治療12周時比較，c:P<0.01，d:P<0.05；FBG:空腹血糖；2hPG:餐后2小時血糖；HbAlc:糖化血紅蛋白；BMI:身高體重指數(shù)；TG:甘油三酯；TC:總膽固醇；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白；Fins:空腹胰島素；HOMA-IR:胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-IS:胰島素分泌指數(shù)

3 討 論

肥胖是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立環(huán)境危險因素，肥胖誘發(fā)的高胰島素血癥，脂代謝紊亂，全身炎癥狀態(tài)是促進胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要因素[1，4]。目前我國現(xiàn)有2型糖尿病患者中約有58.3%的患者超重[5]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，在初發(fā)的T2DM患者中，肥胖患者雖然處于更強的胰島素抵抗狀態(tài)，但胰島分泌功能通常優(yōu)于非肥胖者，在改善胰島細胞功能方面潛力更大。因此，在控制血糖的同時能最大限度地控制體重，改善胰島素抵抗、延緩β細胞功能衰退將成為肥胖型的T2DM患者治療的理想方案。

胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是一種進食后腸道分泌的激素，具有增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，降低胃排空速率、促進飽食感等多種生理活性，以調(diào)節(jié)血糖代謝。艾塞那肽治療除了可幫助糖尿病患者更好地控制血糖外，還可改善胰島β細胞功能，刺激胰島β細胞的增殖與分化[6-7]。二甲雙胍可改善糖代謝，增加胰島素敏感性，同時有不增加患者體重，改善脂代謝等作用，是肥胖T2DM患者的一線降糖藥物。本研究聯(lián)合艾塞那肽與二甲雙胍對肥胖初發(fā)2型糖尿病患者進行治療，結果顯示，聯(lián)合治療12周后，患者的FPG、2hPG及HbA1c明顯下降，餐后2小時血糖的降低幅度大于空腹血糖，可能與艾塞那肽的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用以及延緩胃排空、降低食欲等作用有關[8]。治療過程中僅4例(9%)發(fā)生低血糖事件，無重大低血糖事件發(fā)生，提示該治療方案安全性較好。12周的治療雖然對空腹C肽水平無明顯改善，餐后2小時C肽水平有輕度升高趨勢，差異無統(tǒng)計學意義，但胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較前明顯降低，胰島素釋放指數(shù)(HOMA-IS)較前升高，提示聯(lián)合治療減輕胰島素抵抗，增加機體對胰島素的敏感性，提高外周組織對胰島素的使用效率。

艾塞那肽治療可顯著降低患者的體重、BMI及腰圍，這種作用在治療的第2周就開始顯現(xiàn)， 且這種降低體重的作用與患者基線時的體重指數(shù)(BMI)呈正相關，在超重及肥胖患者中表現(xiàn)更明顯[9-12]?；颊叩腡G、TC、LDL均有降低，提示該治療方案還可以在一定程度上改善血脂代謝紊亂，與國外研究相符[12]。降低體重可減輕胰島抵抗，減少胰島β細胞的負擔，增加外周組織對胰島素的敏感性，血脂的改善可以減少脂毒性對胰島功能的損傷，延緩胰島β細胞的衰竭。

近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅可以作為能量儲存器官，還可以分泌激素以及多種生物活性物質(zhì)[13]。脂聯(lián)素對糖、脂代謝有影響，與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化有密切聯(lián)系[14-17]，改善胰島分泌功能[18]。艾塞那肽可以通過促進脂聯(lián)素的合成，抑制CRP的生成[19-20]，從而增加小鼠胰島β細胞的數(shù)量。二甲雙胍治療對脂聯(lián)素分泌的影響，目前尚存在爭議[21]，但Adamia[22]認為其對脂聯(lián)素有改善作用。本研究中，經(jīng)過12周艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍的治療后，體內(nèi)脂聯(lián)素的水平較前顯著增加。本研究還發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療可以降低抵抗素和TNF-a水平，與國外研究相符[23-24]。

國外有研究表明，艾塞那肽聯(lián)用二甲雙胍的方案在血糖、體重、血脂等各方面獲益要明顯優(yōu)于單用二甲雙胍，且單用二甲雙胍對于炎癥因子影響不大，進一步證實了艾塞那肽在該治療方案中所起的主導地位[23]。本文觀察了停用艾塞那肽，單用二甲雙胍治療12周后患者的各項指標，結果顯示，停用艾塞那肽后，患者的整體血糖水平較前升高，體重雖有上升趨勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義，C肽水平較前無明顯變化，TG，TC，LDL較前有上升趨勢但無統(tǒng)計學意義，HDL無明顯變化，炎癥因子方面，除TNF較前升高外，脂聯(lián)素、抵抗素、CRP均較前無明顯變化。而上述指標的穩(wěn)定，則為患者進一步調(diào)整降糖方案奠定了堅實的基礎，也為患者帶來更為長久的獲益。

綜上所述，對于肥胖的初發(fā)的2型糖尿病患者，經(jīng)過艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍的治療，可帶來良好的血糖控制，其胰島β細胞功能、脂代謝紊亂、體重均可獲得持久改善，該方案可通過調(diào)節(jié)部分脂肪因子，以達到改善胰島素抵抗的作用，而上述的獲益，即使在停用艾塞那肽后仍可以在一定時間內(nèi)持續(xù)存在。

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Observationoncombinationofexenatideandmetformintreatingnewly-diagnosedtype2diabeticpatientsthatareoverweightorobese

HE Xufang,Quan Huibiao,Zhang Huachuan,et al

(DepartmentofInternalmedicine,HainanfrontiercorpshospitalofArmedPolice，Haikou570208，Hainan，China)

ObjectiveObjective This study evaluates the efficacy and safety of combination of Exenatide and metformin in the treatment of newly-diagnosed type 2 diabetic patients with overweight or obesity,and the change of indicators in patients after 12 weeks of withdrawal of Exenatide.Methods50 overweight or obese patients were chosen to detect body weight,blood glucose,C-peptide,Insulin,adiponectin,C-reactive protein,Tumor Necrosis Factor-а,resistin and other biochemical markers in blood before and 12 weeks after treatment.Detection were also repeated after 12 weeks of Exenatide withdrawal.ResultsInsulin resistance and secreting function were well-improved with the treatment of Exenatide and metformin.Blood glucose was reduced effectively and safely with low incidence of hypoglycemia(P<0.01).at the same time,weight loss(P<0.01),increase of adiponectin(P<0.05),decrease of CRP(P<0.05),TNF-α(P<0.01)and resistin(P<0.05) were also displayed during observation.There was no obvious weight regain or changes in other indicators even after 12 weeks of Exenatide withdrawal except a slight rise in blood glucose(P<0.01).ConclusionThe combination of Exenatide and Metformin is a safe,effective and optimized treatment for type 2 diabetic patients that are either overweight or obese.It also demonstrates legacy effects on weight management and improvement of insulin resistance.

type 2 diabetes mellitus; obesity; Metformin

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.010

2016-12-29；

2017-05-30

海南省重點科技計劃項目資助ZDXM20120046.

*通訊作者，E-mail:quanhuibiao@aliyun.com.

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蔣湘蓮)