，，,3*

(1.中南大學湘雅藥學院藥理學系，長沙 410078；2.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部；3.心血管研究湖南省重點實驗室)

·講座與綜述·

炎癥在動脈性肺動脈高壓病理生理過程中的作用

葛曉月1，張衛(wèi)芳2，胡長平1,3*

(1.中南大學湘雅藥學院藥理學系，長沙 410078；2.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部；3.心血管研究湖南省重點實驗室)

炎癥在肺動脈高壓肺血管重構中發(fā)揮重要作用，如引起內(nèi)皮細胞功能障礙、中膜平滑肌細胞增殖及外膜成纖維細胞肌化，亦可促進損傷血管處原位血栓的形成及叢狀病變。損傷的血管細胞及活化的血小板可進一步產(chǎn)生炎癥因子，正反饋促進血管炎癥反應?；谘装Y靶點的抗炎治療將有望成為治療肺動脈高壓的新手段。

肺動脈高壓； 炎癥； 炎癥細胞； 促炎因子； 抗炎因子； 抗炎治療

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是臨床上常見的一種疾病，其發(fā)病機制復雜，至今在臨床上還沒有徹底的治愈方法。2013年第五屆世界PH會議將肺動脈高壓分為動脈性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病相關性PH、肺疾病或缺氧相關性PH、肺動脈血栓栓塞性PH、不明原因或多種機制所致PH五大類。PH主要發(fā)病機制包括：血栓形成、過度血管收縮、炎癥以及內(nèi)膜、中膜、外膜的細胞增殖與凋亡失衡。炎癥參與心血管疾病時內(nèi)皮損傷及動脈硬化，也與PH的發(fā)生發(fā)展密切相關[1]。在PH病理生理過程的早期，炎癥細胞可粘附在內(nèi)皮細胞上，分泌一些炎癥因子，導致內(nèi)皮損傷；中晚期，炎癥細胞分泌生長因子、趨化因子等可促進平滑肌細胞的遷移、增殖和纖維細胞的肌化。炎癥細胞通過與血管細胞相互作用，共同促進PH的發(fā)生發(fā)展。本文主要論述炎癥在第一類肺高壓即PAH發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 動脈性肺動脈高壓中的炎癥證據(jù)

PAH的發(fā)生與多種因素有關，如全身炎癥反應、門脈高壓、骨形成蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein receptor Ⅱ,BMPR Ⅱ)基因突變、服用食欲抑制藥、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等。炎癥參與PAH發(fā)生發(fā)展的證據(jù)可追溯到1994年，Tuder等人發(fā)現(xiàn)在PAH患者的肺動脈叢狀病變損傷血管周圍有巨噬細胞、T細胞、B細胞等炎癥細胞浸潤[1]，并且多項研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性PAH患者血液中炎癥標志物水平顯著升高，包括C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(interleukin,IL；如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素γ(interferon，INF)、高遷移率蛋白B1(high mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)及血小板源生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF-A)等[2]。以上研究提示，炎癥參與了PAH的發(fā)生發(fā)展(圖1)。

PAH肺血管內(nèi)膜層炎癥因子作用于內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮細胞功能紊亂；中膜平滑肌細胞層T細胞、B細胞等炎癥細胞浸潤，釋放炎癥因子，導致平滑肌細胞增殖；外膜纖維細胞層亦有免疫細胞粘附，使其肌化。

2 動脈性肺動脈高壓中的炎癥細胞

炎癥細胞對組成肺動脈的各種血管細胞均有影響。炎癥細胞可粘附在肺動脈內(nèi)皮上引起內(nèi)皮細胞功能紊亂，其分泌的細胞生長因子可促進平滑肌細胞和成纖維細胞增殖。炎癥細胞還可分泌眾多炎癥因子，正反饋促進炎癥的進一步發(fā)生發(fā)展。

圖1 PAH肺血管炎癥改變

2.1 T細胞在動脈性肺動脈高壓中的作用T細胞包括輔助T細胞(Th)、細胞毒T細胞(Tc)及調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)，而Th細胞可進一步分為Th1、Th2和Th17。其中，Th17細胞可通過促進IL-17、IL-21和IL-22釋放發(fā)揮促炎作用，而Treg細胞可通過調(diào)節(jié)效應T細胞的功能維持免疫穩(wěn)態(tài)，抑制炎癥反應。生理條件時Th17和Treg處于動態(tài)平衡，Th細胞可刺激B細胞分化及巨噬細胞活化；Tc細胞可結合組織相容蛋白-1，清除被感染的細胞。Treg細胞主要調(diào)節(jié)Th17和Th2的平衡，保持自身的耐受性和自身免疫反應。PAH時Th17和Treg平衡被打破，表現(xiàn)為促炎作用的Th17細胞增多而發(fā)揮抗炎保護作用的Treg細胞活化減少、功能降低[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者及低氧誘導的PH小鼠肺動脈中T細胞浸潤增加，CD4+T細胞分化為Th17細胞增多[4]。在特發(fā)性/遺傳性/組織相關性PAH患者中，Treg細胞活化降低、功能失調(diào)[4]。敲除Th細胞可緩解野百合堿誘導的大鼠PH進程[3]。在低氧誘導的PH小鼠模型中，給予Treg細胞治療后能顯著降低PH小鼠右心室收縮壓，減少促炎因子的表達，增強抗炎因子如IL-10的表達，并且可以通過調(diào)節(jié)細胞增殖周期抑制肺動脈平滑肌細胞增殖[5]。這些均表明T細胞在PAH炎癥病理生理過程中起重要作用。

2.2 B細胞在動脈性肺動脈高壓中的作用在體液免疫過程中，抗原可激活B淋巴細胞分化為具有合成與分泌抗體功能的漿細胞。在細胞免疫過程中，B淋巴細胞具有提呈抗原、分泌各種細胞因子、誘導T淋巴細胞分化及輔助樹突狀細胞等功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者外周血及肺血管周圍均存在活化的B淋巴細胞[4]。鑒于PAH患者血液中B淋巴細胞被激活，有研究發(fā)現(xiàn)在人類皰疹病毒8引起的伴有淋巴結增生的PAH患者使用抗CD20抗體利妥昔單抗即可去除B淋巴細胞逆轉PAH[6]?；罨腂細胞可分泌多種自身抗體，如抗核抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體及抗成纖維細胞抗體等。自身抗體沉積到肺動脈內(nèi)膜，誘導黏附分子表達及內(nèi)皮細胞凋亡，進而誘導產(chǎn)生凋亡抵抗表型的內(nèi)皮細胞過度增殖，形成叢狀病變和肺血管閉塞，最終使PAH病情惡化。

2.3樹突狀細胞在動脈性肺動脈高壓中的作用樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)是目前已知功能最強大的專職抗原提呈細胞，也是目前發(fā)現(xiàn)唯一能激活初始型T淋巴細胞使其增殖并使其發(fā)揮效應T細胞作用的一種細胞類型。在特發(fā)性PAH患者損傷的肺血管中存在大量樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-grabbing nonintegrin，DC-SIGN)陽性細胞浸潤。在野百合堿誘導的PAH大鼠肺動脈中OX-62陽性DCs數(shù)顯著增加，DC-SIGN陽性細胞可與T細胞表面的黏附分子結合，進而參與T細胞的活化[7]。特發(fā)性/遺傳性PAH患者單核細胞來源的DCs可增強T細胞的遷移，促進T細胞增殖，且可增加CD4+T細胞向Th17分化[4]。而DCs作為機體免疫反應的始動者，其與T細胞之間的相互作用在人體免疫反應、炎癥及自身免疫性疾病中起著關鍵作用。也有學者發(fā)現(xiàn)DCs可分化為內(nèi)皮樣細胞從而促進腫瘤血管新生，從另一個側面提示DCs在PAH血管失穩(wěn)態(tài)中可能扮演著重要角色。

2.4單核細胞/巨噬細胞在動脈性肺動脈高壓中的作用巨噬細胞廣泛存在于人體的各種組織，可分化成不同亞型，在不同生理和病理狀態(tài)下發(fā)揮不同的作用。巨噬細胞根據(jù)不同的炎癥狀態(tài)被分為經(jīng)典激活巨噬細胞(M1)、替代激活巨噬細胞(M2)、調(diào)節(jié)巨噬細胞。M1由干擾素-γ和TNF-α激活，發(fā)揮殺滅微生物和抵抗腫瘤的作用。M2由IL-4和IL-13激活，可特異性表達精氨酸酶-1、炎癥區(qū)域分子-1、幾丁質酶-3、甘露糖受體及C-型血凝素。在血管損傷之初，單核細胞在損傷部位聚集分化為巨噬細胞，而在已損傷的血管部位原有巨噬細胞的自身增殖是巨噬細胞數(shù)量增加的主要途徑。在心肌梗死、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等慢性炎癥疾病過程中，巨噬細胞處于促炎狀態(tài)，當炎癥消退時，巨噬細胞轉向于促進損傷修復的狀態(tài)。PAH肺血管重構也是一種慢性炎癥過程。最近研究表明，在低氧誘導的PH小鼠模型中，M2型巨噬細胞可促進肺動脈平滑肌細胞增殖，參與肺血管重構[8]。

3 炎癥細胞因子在動脈性肺動脈高壓中的作用

3.1白介素-1/白介素-6 動物和臨床研究表明，IL-1/ IL-6在PAH發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。肺中IL-1受體通路的改變與PAH的發(fā)生密切相關，阻滯IL-1信號后可延緩PAH的發(fā)生發(fā)展[9]。在PAH患者血清及肺中IL-6水平增加，促進平均肺動脈壓升高和終末肺小動脈的肌化、增生[10]。IL-6可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及下調(diào)BMPR Ⅱ和轉化生長因子受體的表達，促進肺動脈平滑肌細胞增殖。此外，IL-6還可誘導內(nèi)皮細胞分泌趨化蛋白CX3CLl/fractalkine，促進炎癥細胞聚集。

3.2白介素-10 IL-10是由Th2淋巴細胞產(chǎn)生的一種多功能的抗炎因子。利用腺病毒轉染IL-10后可減少多種促炎因子如轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-6和IL-8的表達，增加肺中具有抑制血管重構功能的血紅素氧合酶-1的水平，減少巨噬細胞的浸潤和肺動脈平滑肌細胞增殖，進而抑制野百合堿誘導的大鼠PAH發(fā)生發(fā)展[11]。

3.3單核細胞趨化蛋白-1 MCP-1作為單核細胞和淋巴細胞的強力趨化激活因子，在PAH炎癥過程中發(fā)揮重要作用。研究表明，在膠原血管疾病相關PAH患者血漿及特發(fā)性PAH初期患者的血漿及肺組織中MCP-1水平顯著升高[12]。拮抗MCP-1后，可以減輕野百合堿誘導的小鼠PAH肺血管重構[12]。在損傷血管處，MCP-1可招募炎癥細胞，活化單核細胞及巨噬細胞，使其釋放大量炎癥因子。MCP-1亦可促進TGF-β和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達，參與肺血管重構。

3.4腫瘤壞死因子TNF-α在肺循環(huán)中發(fā)揮強大的炎癥調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者及嚴重肺高壓小鼠模型血漿中TNF-α水平增加[13]。給予TNF-α抗體可顯著改善野百合堿誘導大鼠PAH時血流動力學狀況及肺血管重構。研究表明。TNF-α抗體可以降低嗜中性粒細胞及內(nèi)皮細胞中黏附分子的表達，進而減少嗜中性粒細胞在血管中聚集，降低嗜中性粒細胞對血管及肺組織的損壞[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可誘導肺動脈平滑肌細胞生成前列環(huán)素，激活血小板活化因子進而誘導的血管收縮反應[14]，還可通過抑制肺動脈平滑肌細胞中BMPR2表達，參與PAH的進程[15]。

3.5干擾素INF是由病毒和其他種類的干擾素誘導劑刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞所產(chǎn)生的一種糖蛋白。INF可增強自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性硬皮病相關PAH患者血清中INF水平升高，INF-α和INF-β可以誘導內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)的表達；INF-γ可上調(diào)IFN誘導蛋白(interferon-inducible protein，IP-10)基因的表達[16]。ET-1可與主要分布在平滑肌細胞上的ET-A受體結合，導致平滑肌收縮；也可與主要分布在內(nèi)皮細胞上的ET-B受體結合，介導PGI2和NO的分泌；ET-1還有強大的促有絲分裂功能，可促進平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的增殖。IP-10可招募T細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞，從而引起血管損傷部位的炎癥浸潤[16]。硬皮病或HIV患者接受INF治療后，患PAH的幾率大大增加，而當患者停止INF治療后，患者血液動力學指標明顯改善[17]。

3.6 C-反應蛋白CRP屬于穿透素家族，是由5個亞基組合形成的一個圓盤狀或者環(huán)狀復合物，也是系統(tǒng)炎癥標志蛋白。在慢性心衰、心血管疾病及慢性阻塞性肺疾病中，高敏感CRP(high sensitive CRP，hsCRP)水平升高。在多種類型的PAH患者中亦發(fā)現(xiàn)血清hsCRP水平升高，其可通過促進平滑肌細胞增殖，增加ET-1的分泌，減少NO的產(chǎn)生而加劇肺血管收縮和重構；CRP也可直接導致血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎癥反應，釋放IL-6、MCP-1等[18]。這些結果提示，CRP在PAH病理生理過程中起重要作用，阻斷CRP通路有可能成為治療PAH的新靶點。

3.7高遷移率蛋白B1 HMGB是一族含量豐富的非組蛋白核蛋白，在細胞內(nèi)主要與DNA結合。HMGB 有三個成員，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的 同源性。HMGB1一旦被釋放到細胞外，可與膜上的Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)、TLR9、糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結合，活化NF-κB引起促炎因子的釋放，進而引起內(nèi)皮細胞損傷，炎癥細胞數(shù)目增加。在特發(fā)性PAH患者肺動脈中，同心血管損傷及叢狀血管損傷部位觀察到有核外HMGB1，而在正常人體內(nèi)HMGB1嚴格分布在核內(nèi)，且在患者血清中的濃度是正常對照組的6倍[19]。在野百合堿誘導的PAH大鼠和低氧誘導的PH小鼠模型的支氣管肺泡灌流液及血漿中，HMGB1水平升高。給予HMGB1的抗體之后可減緩肺部炎癥、肺血管壁增厚、右心室收縮壓的升高，進而提高野百合堿誘導的PAH大鼠的生存率[20]。

4 動脈性肺動脈高壓的抗炎治療

現(xiàn)在治療PAH的藥物主要有內(nèi)皮素受體拮抗藥、一氧化氮、磷酸二酯酶-5抑制藥、前列環(huán)素、血管緊張素轉化酶抑制藥等血管擴張藥，用于減輕肺血管阻力，緩解PAH。隨著PAH炎癥學說的提出，一些抗炎藥物相繼應用于PAH的臨床治療，如糖皮質激素類藥物、炎癥因子抑制藥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素等(圖2)。

圖2 臨床上常用抗炎及免疫抑制藥

環(huán)磷酰胺可直接抑制骨髓干細胞分化為B細胞和T細胞；環(huán)孢霉素可選擇性抑制T細胞的分化及活化，減少Th1、Th2、Th17的數(shù)目；糖皮質激素類藥物可抑制B細胞和T細胞分化及活化。

4.1糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物作為一類目前作用最強的抗炎藥物，對PAH具有一定的緩解作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，在野百合堿誘導的炎癥相關PAH小鼠肺組織中，血清糖皮質激素誘導型蛋白激酶-1(serum-glucocorticoid regulated kinase 1，SGK-1)水平顯著上調(diào)，而敲除SGK-1或者給予SGK-1的抑制劑均可阻止野百合堿誘導的PAH發(fā)生發(fā)展[21]。Sanches等人發(fā)現(xiàn)糖皮質激素可明顯改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并PAH患者的血流動力學指標，其機制可能與抑制肺動脈平滑肌細胞增殖有關。

4.2炎癥因子抑制藥在多種類型的PAH中，存在TNF-α、IL-1、IL-6、和MCP-1等主要炎癥因子及TGF-β、VEGF、PDGF等信號通路的改變。多項研究表明，給予炎癥因子抑制藥可緩解PAH。如TNF-α抗體可預防和逆轉野百合堿誘導的PAH，減輕CD8+T細胞介導的氧化應激損傷[22]。在野百合堿誘導的PAH大鼠模型及低氧誘導的PH小鼠模型中，給予PDGF受體拮抗藥STl571-甲磺酸伊馬替尼后，肺動脈平滑肌細胞增殖減少，右心室收縮壓降低，右心肥厚減輕[23]。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用PDGF受體活性抑制藥伊馬替尼可使PAH患者血氧飽和度增加，肺血管壓力降低，心排血量增加[24]。在成人斯蒂爾病合并PAH患者，給予IL-6拮抗藥Tocilizumab后，患者血液動力學指標得到改善[25]。

4.3環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺是一種常用的烷化劑，可通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用：①通過與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結或使DNA烷化，進而抑制蛋白質合成，殺傷增殖期和/或某些靜止期淋巴細胞，最終導致循環(huán)中淋巴細胞數(shù)目減少；②可對骨髓細胞和成熟淋巴細胞產(chǎn)生直接的細胞毒性，使T細胞和B細胞數(shù)目減少；③可降低NK細胞活性，從而抑制炎癥反應。臨床上，環(huán)磷酰胺與類固醇糖皮質激素共同使用可用于治療組織性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病等)相關PAH[26]。而對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關PAH患者，使用環(huán)磷酰胺和血管舒張藥后可明顯降低肺動脈收縮壓和肺動脈平均壓，延緩PAH的發(fā)生發(fā)展[27]。

4.4環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素常與糖皮質激素類藥物共同用于治療免疫性疾病。環(huán)孢霉素可通過干擾T細胞的產(chǎn)生及Th細胞的分化和功能發(fā)揮免疫抑制作用。環(huán)孢霉素可抑制磷酸酶途徑，而磷酸酶是活化T細胞核因子(nuclear factor for activated T cells，NFAT)活化的重要分子。研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關PAH患者服用環(huán)孢霉素及霉酚酸酯后血液動力學指標明顯改善[28]。

5 結論與展望

PAH是進行性的肺血管重構性疾病，由于肺動脈壓力持續(xù)性增高，可誘發(fā)右心室衰竭，最終導致患者死亡。目前為止，PAH患者平均存活時間僅為3.6年。因此，深入探討PAH的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點，對于防治PAH具有重要意義。以往針對PAH的治療主要集中在舒張肺動脈血管方面如磷酸二脂酶抑制藥、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體拮抗藥的應用，而隨著研究的不斷深入，炎癥在PAH病理生理過程中的作用越來越突出。炎癥既可作為PAH誘因介導其發(fā)生(如病毒感染及自身免疫性疾病可誘導PAH的發(fā)生)，同時PAH本身亦可誘發(fā)炎癥反應，進一步加重PAH的進程。近些年一些抗炎藥物也相繼應用于PAH的臨床治療，取得了一定的療效。但由于炎癥在PAH發(fā)生發(fā)展中的機制尚未闡明，需要更深入的研究來闡明炎癥在PAH發(fā)生發(fā)展中的重要作用，，進而研發(fā)更加有效的藥物，從而提高PAH的臨床療效。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.001

2017-02-30；

2017-04-17

國家自然科學基金(91439105，81473209，81273512，81460010)；江西省科技廳青年科學基金(20142BAB215035)；江西省博士后科研擇優(yōu)資助項目(2016KY51).

*通訊作者，E-mail：huchangping@csu.edu.cn.

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秦旭平)