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(1.南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院疾病控制評價(jià)中心，湖南 衡陽 421001;2.衡陽市中醫(yī)醫(yī)院)

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

血清微量元素水平與肝癌相關(guān)性的Meta分析

翦耀文1，熊文婧2，劉也1，劉洋1，付由戶1，王雷1，讓蔚清1*

(1.南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院疾病控制評價(jià)中心，湖南 衡陽 421001;2.衡陽市中醫(yī)醫(yī)院)

目的采用Meta分析法探討肝癌患者血清微量元素水平。方法系統(tǒng)檢索建庫以來2016年6月前有關(guān)肝癌與血清微量元素水平的文獻(xiàn)資料，采用RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)驗(yàn)證異質(zhì)性大小，采用敏感性分析和亞組分析探討異質(zhì)性的來源，采用漏斗圖法識別發(fā)表偏倚。結(jié)果共納入文獻(xiàn)14篇，肝癌組636例，對照組851例，血清銅、鋅、鐵水平合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差和95%可信區(qū)間分別為(1.65,1.28～2.03)、(-1.52,-2.14～-0.91)、(-1.21,-1.79～-0.63)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z分別為8.69、4.85、2.70，P<0.001)，Mn、Mg水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論肝癌患者存在微量元素異常，血清Cu升高，血清Zn、Fe降低，Mn、Mg表現(xiàn)為不平衡狀態(tài)，說明肝癌與微量元素水平有關(guān)，有必要開展更廣泛和深入的微量元素研究。

肝癌； 微量元素； Meta分析

《2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)》資料顯示：全世界約有78.2萬肝癌新發(fā)病例，74.5萬死亡病例，且已成為全球惡性腫瘤第3位的死因[1]，其中，中國的新發(fā)病例及死亡病例數(shù)均約占50%。2015年中國癌癥登記中心數(shù)據(jù)報(bào)告顯示：肝癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤13.84%，死亡率為20.4/10萬，占所有惡性腫瘤死亡的19.6%[2]。近年來研究證實(shí)，微量元素的貯積在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。但一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清微量元素與腫瘤之間成負(fù)相關(guān)[3]，與健康對照組相比，腫瘤患者血清微量元素含量較低，血清微量元素可能具有抗腫瘤作用；而某些研究表明，血清微量元素水平與腫瘤之間不相關(guān)[4-5]。因而血清微量元素在肝癌的病因?qū)W及其病程進(jìn)展仍存在爭議[6-7]。同時(shí)，肝患者體內(nèi)微量元素代謝是否異常，從而影響患者的治療、預(yù)后，也亟待深入研究。本文通過查詢國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，采用Meta分析法探求血清微量元素水平與肝癌關(guān)系，可為進(jìn)一步探討血清微量元素在肝癌發(fā)生中的作用機(jī)理、病因研究提供一個(gè)較為可靠的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1材料來源及檢索方法檢索數(shù)據(jù)為Embase、Science direct、Medline、萬方、中國知網(wǎng)﹑維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。語言限定為中文和英文。系統(tǒng)檢索2016年6月前有關(guān)肝癌與血清微量元素的相關(guān)研究文獻(xiàn)。檢索策略：以中文“原發(fā)性肝癌、肝癌、微量元素、銅、鋅、鐵、錳、鎂”為檢索詞，英文“Primary carcinoma of the liver、hepatic carcinoma、Liver cancer、Trace element、Copper、Zinc、Mn、Fe、Mg”為檢索詞。

1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①選擇國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)血清微量元素水平與肝癌的文獻(xiàn)；②納入文獻(xiàn)有肝癌患者和正常人血清微量元素的檢測；③多次發(fā)表的文獻(xiàn)選擇最新發(fā)表論文；④血清微量元素的檢測結(jié)果均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單位統(tǒng)一用μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)中所列要求；②測定細(xì)胞內(nèi)或其他組織的微量元素研究；③質(zhì)量差，存在設(shè)計(jì)缺陷、信息、數(shù)據(jù)缺失的論文；④系統(tǒng)綜述性、非病例對照研究文獻(xiàn)；⑤重復(fù)報(bào)道的研究論文則排除質(zhì)量較差和數(shù)據(jù)不完整的研究論文。

1.3資料提取和質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行查閱及篩選文獻(xiàn)資料，并按評價(jià)方法進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，如存在分歧討論不能解決，與第三研究者共同商討。納入文獻(xiàn)資料提取包括作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表雜志、研究地區(qū)、設(shè)計(jì)類型、病例-對照例數(shù)、血清微量元素種類、檢測方法基本信息。根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型選擇質(zhì)量評價(jià)量表，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評價(jià)，評價(jià)者按照量表評分點(diǎn)進(jìn)行綜合評價(jià)(8項(xiàng)條目9個(gè)給分點(diǎn))，總分大于6分的資料為高質(zhì)量文獻(xiàn)。通過質(zhì)量評價(jià)提高本Meta分析的可行度。

1.4統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評估，異質(zhì)性小則采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對異質(zhì)性大的研究進(jìn)行敏感性分析。此外，按照血樣采集、微量元素的檢測方法進(jìn)行亞組分析，并采用漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)篩選嚴(yán)格根據(jù)PRISMA聲明進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，初篩檢出相關(guān)文獻(xiàn)共2 632篇(中文1 896，英文736)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到的文獻(xiàn)數(shù)量為2 304篇，根據(jù)研究主題，排除不符合研究的文獻(xiàn)2 271篇，初步納入33篇(中文26，英文7)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)17篇(圖1)。

圖1 PRISMA聲明文獻(xiàn)篩選四階段流程

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量NOS量表評價(jià)(表1) 通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，大于6分的文獻(xiàn)有14篇，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其中剔除佟英、袁榮鑫、孟祥軍文獻(xiàn)。袁榮鑫、孟祥軍缺少對病例確診的證據(jù)，佟英文獻(xiàn)在描述Mg含量時(shí)單位與正常含量及其他文獻(xiàn)相差1000倍。

表1納入文獻(xiàn)信息

作者文獻(xiàn)名稱期刊年?卷?期?頁微量元素血樣采集檢測方法質(zhì)量評價(jià)趙玉萍原發(fā)性肝癌患者血中微量元素與氨基酸濃度的變化分析臨床肝膽病雜志2015，31(6)：915?918．ABCa①7佟 英原發(fā)性肝癌患者血清中4種微量元素含量分析中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)2009；3(7)：94?95ABCb①7龔 群肝癌、膽管癌患者血清微量元素及酶活性水平的研究西南國防醫(yī)藥1999，9(5)：272?276．ADa①4于瑞珍肝癌患者化療前后微量元素含量變化的研究現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2004；19(5)：38?39ABDa①7袁榮鑫肝癌患者血清中銅鐵鋅元素的測定研究微量元素與健康研究1997，14(4)：26?35ABa①4李 玲肝癌患者血清中微量元素的測定研究實(shí)用癌癥雜志2006，21(2)：203?207ABDa①7劉春平血清鋅銅含量，銅藍(lán)蛋白活性變化對肝癌診斷價(jià)值的研究微量元素與健康研究2000，17(2)：17?52．Aa①9黨 俊乙型肝炎、肝硬化和肝癌與血清微量元素的關(guān)系河南醫(yī)藥信息1997，5(7)：29?30．Aa①8王俊雅原發(fā)性肝癌患者血清多種微量元素、銅藍(lán)蛋白、T淋巴細(xì)胞測定與分析廣東微量元素科學(xué)1994，1(3)：34?41ABDa②8朱海燕血清鋅銅含量檢測在肝臟疾病中的意義中國廠礦醫(yī)學(xué)2006，19(1)：76?83．Aa③6畢 亮32例原發(fā)性肝癌患者血清微量元素含量分析．臨床研究2012，2(13)：179?181ABCb①6劉維強(qiáng)肝癌肝硬化患者血清及腹水中銅鋅測定的臨床意義微量元素與健康研究1998，15(4)：42?45Ab①6黃納新肝癌患者血清銅、鋅的測定及其臨床意義廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1997，15(3)：252?255Ab①6易 斌肝病患者血清銅、鋅含量研究湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2002，27(3)：295?301Aa④9孟祥軍血清銅及銅/鋅值對肝癌鑒別作用的研究綜合臨床醫(yī)學(xué)1997，13(4)：303?304Ab①4沈國釣肝硬化和原發(fā)性肝癌患者血清銅鋅測定的臨床意義江蘇醫(yī)藥1988，6(10)：534?539．Ab①6熊建光消化道惡性腫瘤患者血清微量元素水平研究現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)2012，39(22)：5918?5919ABCc①7

注：①:代表原子吸收光譜法(AAS)；②:代表高頻等離子體發(fā)射光譜法；③:比色法；④:全自動(dòng)生化分析儀；A:Cu,Zn；B:Fe；C:Mg；D:Mn；a：空腹靜脈血；b：空腹肘部靜脈血；c：采集指尖血

2.3肝癌與5種微量元素的Meta分析

2.3.1 同質(zhì)性檢驗(yàn)及不同血清微量元素Meta分析

(1)針對血清銅含量，納入文獻(xiàn)共有14篇，分析結(jié)果顯示：χ2=110.86，P<0.01，表明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)(圖2)。合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及 (95%Cl):1.65,1.28～2.03,P<0.01，即原發(fā)性肝癌患者血清中銅含量較正常組高，可認(rèn)為肝癌組的血清銅與正常的對照組存在差異。(2)針對血清鋅含量，納入文獻(xiàn)共有14篇，分析結(jié)果顯示：χ2=289.99，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)(圖3)。合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及(95%Cl):-1.52,-2.14～-0.91,P<0.01。即原發(fā)性肝癌患者血清中鋅含量較正常組低，可認(rèn)為肝癌組的血清鋅與正常的對照組存在差別。(3)針對血清鐵含量，納入文獻(xiàn)共有6篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=28.40，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)(圖4)。合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及(95%Cl):-1.21,-1.79～-0.63,P<0.05。即原發(fā)性肝癌患者血清中鐵含量較正常組高，可認(rèn)為肝癌組的血清鐵與正常的對照組存在差別。(4)針對血清錳含量，納入文獻(xiàn)共有5篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=131.45，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及(95%Cl):-0.12,-1.53～1.28,P>0.05。(5)針對血清鎂含量，納入文獻(xiàn)共有3篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=169.67，P<0.01，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及(95%Cl):-52,-2.85～1.81,P>0.05。

圖2 肝癌與血清Cu水平相關(guān)性的森林圖

圖3 肝癌與血清Zn水平相關(guān)性的森林圖

圖4 肝癌與血清Fe水平相關(guān)性的森林圖

2.3.2 敏感性分析 敏感性分析：采用逐一剔除法驗(yàn)證是否由某單一文獻(xiàn)對本研究異質(zhì)性的影響，對余下的文獻(xiàn)重新進(jìn)行異質(zhì)性分析，均顯示I2>75%，異質(zhì)性顯著性改變。因此下一步對不同的血樣采集、檢測方法進(jìn)行亞組分析，探索異質(zhì)性的來源。

2.3.3 亞組分析 按照血樣采集進(jìn)行分層分組，結(jié)果見表3，血銅、血鐵在排除空腹肘部靜脈采血進(jìn)行檢測，異質(zhì)性有所下降，血鋅研究組異質(zhì)性仍然明顯，說明空腹肘部靜脈采血可能是影響異質(zhì)性的原因之一，本研究的異質(zhì)性來源可能是血樣采集。按照微量元素的檢測方法分組，剔除文獻(xiàn)王俊雅、朱海燕、易斌，結(jié)果見表4，分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性沒改變，仍屬于高度異質(zhì)性，其異質(zhì)性的來源不是由檢測方法造成的。說明存在其他影響異質(zhì)性的原因，比如樣本量的大小、肝癌的類型、藥物使用情況、病程、疾病所處階段等，但由于納入文獻(xiàn)資料沒有提及，因此沒有列出分析。

2.3.4 發(fā)表偏倚 根據(jù)肝癌組與對照組血清微量元素的Meta分析繪制漏斗圖(圖5)，血清銅、鋅、鐵漏斗圖基本對稱，不存在發(fā)表偏倚。

表3 按血樣采集進(jìn)行分層分析

表4 按微量元素檢測方法進(jìn)行分層分析

圖5 血清微量元素漏斗圖 A：血清Cu的漏斗圖；B：血清Zn的漏斗圖；C：血清Fe的漏斗圖

3 討 論

全球微量元素水平缺乏嚴(yán)重，發(fā)展中國家血清微量元素含量缺乏更為常見。研究顯示：微量元素的缺乏與惡性腫瘤有密切的關(guān)聯(lián)，如肝癌、前列腺癌癥、肺癌等[8-9]，而血清微量元素水平是衡量營養(yǎng)狀況和敏感性的指標(biāo)。本研究證實(shí)了微量元素銅、鋅、鐵水平與肝癌具有相關(guān)性，血清銅、鋅、鐵水平合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差和95%可信區(qū)間分別為(1.65,1.28～2.03)、(-1.52,-2.14～-0.91)、(-1.21,-1.79 ～-0.63)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Mg和Mn的水平與健康對照組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，綜合研究表明：①肝癌患者血清Cu水平高于正常組，血清Zn、Fe水平低于正常組。其原因有可能是由于肝癌發(fā)生前血清中Zn、Cu、Fe含量就不同于正常人群，因而更易感或者是由于肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中的血清中Cu、Zn、Fe的消耗異于正常人群。但研究表明，在一定的情況下銅的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白載體低分化性增加[10]，也可能是肝癌血清銅增加的原因。另外，肝癌患者的病情與血清銅有關(guān)，病情越嚴(yán)重血清銅水平相應(yīng)增高，可將血清銅水平作為肝癌患者的預(yù)后指標(biāo)[11]；肝癌患者機(jī)體處于缺鋅狀態(tài)時(shí)，可能使機(jī)體抗氧化功能和細(xì)胞修復(fù)機(jī)制受損，且與鋅相關(guān)酶的功能下降，癌變生物信號的逆轉(zhuǎn)失靈。另外缺鋅與免疫功能低下有關(guān)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[12]；血清鐵的差別可能是由于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)受體、鐵利用率或鐵蛋白表達(dá)的變化。另外，據(jù)報(bào)道，F(xiàn)e過量或嚴(yán)重缺乏與腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系[13]。②尚不能確定肝癌患者與正常人群血清中Mg、Mn含量是否有差別，無差異的原因可能是由于納入文獻(xiàn)太少或者肝癌患者和正常人群間的Mg、Mn含量確實(shí)沒有差別，即肝癌患者和正常人群血清中Mg、Mn水平可能是一致的。

本研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清銅上升，血清鋅、鐵下降，血清鎂、錳可能處于不平衡狀態(tài)。因此血清微量元素不平衡狀態(tài)可能是影響肝癌的重要因素，應(yīng)引起重視，并且加強(qiáng)監(jiān)測肝癌患者的身體營養(yǎng)狀況，對肝癌患者定期監(jiān)測血清微量元素，發(fā)現(xiàn)低于正常應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充或開展預(yù)防性治療，及時(shí)采取干預(yù)措施，也為進(jìn)一步探索血清微量元素的健康效應(yīng)提供了研究線索，同時(shí)對進(jìn)一步研究肝癌的危險(xiǎn)因素、預(yù)防和診療手段以及提供膳食指導(dǎo)都具有重要的科學(xué)意義。

本Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示均有較大異質(zhì)性，針對每個(gè)血清微量元素分別進(jìn)行敏感性分析，仍存在的異質(zhì)。按微量元素的檢測方法、血樣采集進(jìn)行亞組分析后，其中按血樣采集進(jìn)行分層分析時(shí)，血清鐵的異質(zhì)性降低至中度，推測血樣采集可能是異質(zhì)性的來源之一，但其他血清微量元素水平與肝癌仍存在異質(zhì)性，不能充分解釋微量元素水平與肝癌關(guān)系異質(zhì)性來源。各個(gè)研究對象的年齡和性別不同、研究地區(qū)、肝癌患者所在地的經(jīng)濟(jì)狀況和是否有微量元素污染源、家庭狀況等特征有所差異，尚未考慮可能導(dǎo)致影響血清微量元素水平的因素，同時(shí)，很難獲取某些“灰色文獻(xiàn)”以及未提供詳細(xì)數(shù)據(jù)的研究未被納入，使得本研究的結(jié)果不大可能真實(shí)反應(yīng)微量元素水平與肝癌的相關(guān)性，建議對影響微量元素水平的因素展開針對性的調(diào)查，以獲取準(zhǔn)確可靠的信息。

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Meta-analysisofthecorrelationbetweentraceelementlevelsandlivercancer

JIAN Yaowen,XIONG Wenjing,LIU Ye,et al

(CenterforDiseaseControlandEvaluation,SchoolofPublicHealth,UniversityofSouthChina,Hengyang421001,Hunan,China)

ObjectiveTo estimate the association between trace element levels and liver cancer by using Meta-analysis.MethodsSearching and collecting Chinese and English literatures for articles on trace element levels of liver cancer including CNKI,Wanfang database and Weipu database,Medline,Database,Embase,Cochrane Library Database and Science Direct Database from the inception to/through June 2016.Statistical analysis was conducted using RevMan 5.2.Cochrane’sQtest andI2statistic were used to explore the heterogeneity across studies while subgroup analysis and sensitivity analysis for the sources of heterogeneity.The possibility of publication bias was assessed by funnel plot.Results14 eligible studies were identified which involved 636 cases of liver cancer and 851 cases in control group.The combined standardization mean difference (SMD) and 95% confidence intervals (95%CI) of Cu,Zn,Fe between two groups were (1.65,1.28～2.03)、(-1.52,-2.14～-0.91)、(-1.21,-1.79～-0.63) respectively，and the difference was statistically significant (Z= 8.69、4.85、2.70，P<0.001).ConclusionOur finding suggests that there was abnormality in trace elements of patients with hepatocellular carcinoma: compared to the control group,the concentration of serum Cu in liver cancer cases was increased,the concentration of serum Zn and Fe were decreased,while the concentration of serum Mn and Mg were unbalanced,indicating that the concentration of trace elements were related to the risk of liver cancer.Thus,it is necessary to carry out more extensive and in-depth studies of trace elements.

liver cancer; trace element; Meta-analysis

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.010

2016-09-18；

2016-12-29

“公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)”湖南省重點(diǎn)學(xué)科經(jīng)費(fèi)資助；“疾病控制評價(jià)中心”南華大學(xué)校級重點(diǎn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)費(fèi)資助(NHSYS04)；湖南省教育廳科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目資助(16A185)，湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程學(xué)科帶頭人項(xiàng)目基金資助.

*通訊作者，E-mail：nhurwq@126.com.

R735.7

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蔣湘蓮)