葉茂盛 潘鋒 蔣藍(lán)英 傅仲穎 酈旦明

姜黃素聯(lián)合多奈哌齊治療老年性癡呆患者療效觀察

葉茂盛 潘鋒 蔣藍(lán)英 傅仲穎 酈旦明

阿爾茨海默??；姜黃素；多奈哌齊；認(rèn)知功能

阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，AD）也被稱為老年性癡呆，一種以進(jìn)行性記憶損害和認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前尚無(wú)根治AD的藥物，成為公共健康和醫(yī)療界的挑戰(zhàn)之一[1-2]。WHO報(bào)告顯示，AD越來(lái)越嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，美國(guó)有調(diào)查顯示年齡在85歲左右的老年人，其中有50%正面臨AD的侵襲[3]。姜黃素（curcumin）是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一，研究[4]表明，姜黃素具有改善認(rèn)知功能的作用。多奈哌齊用于治療阿爾茨海默病已有20余年，具有較好的療效及安全性。本研究觀察姜黃素聯(lián)合多奈哌齊治療AD的療效，探討姜黃素對(duì)癡呆的防治作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2013年6月—2016年12月在我院老年病科門(mén)診及住院符合條件的AD患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為多奈哌齊治療組30例，男16例，女14例，平均年齡（74.26±6.38）歲，吸煙9例，受教育時(shí)間（9.78±1.52）年。姜黃素聯(lián)合多奈哌齊治療組（聯(lián)合用藥組）30例，男17例，女13例，平均年齡（75.18±7.42）歲，吸煙10例，受教育時(shí)間（9.56±1.61）年。兩組治療前均進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分，兩組均完成研究。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者的人口學(xué)特征（性別、年齡）、吸煙、受教育時(shí)間以及MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分方面具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）65歲以上，男女不限，小學(xué)及以上文化程度；（2）主訴或知情者報(bào)告有認(rèn)知障礙，病程超過(guò)6個(gè)月；（3）哈金斯基缺血指數(shù)量表（hachinskilschemic scale，HIS）評(píng)分＜4分，排除血管性癡呆；（4）漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥；（5）符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM.IV）的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中學(xué)會(huì)阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCD-ADRDA）制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱CT或MRI掃描支持AD診斷；按簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（minimum mentol state examination，MMSE）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：小學(xué)文化得分≤20分，中學(xué)及以上文化≤24分為阿爾茨海默病。（6）患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)，具有較高的治療依從性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）急性譫妄狀態(tài)等意識(shí)障礙；（2）伴有帕金森病、Pick病、腦出血、腦血栓、癲癇等影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（3）有嚴(yán)重心、肝、腎、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病及嚴(yán)重聽(tīng)力及視力障礙的患者；（4）患者及家屬病史提供不可靠；（5）過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)姜黃素或鹽酸多奈哌齊過(guò)敏者；（6）未簽署知情同意書(shū)的患者。

2 方法

2.1 治療方法多奈哌齊組：給予多奈哌齊片（商品名：安理申）1次5mg，1天1次，口服，睡前服，4周后將劑量改為1次10mg，1天1次，口服，維持該劑量至24周研究結(jié)束；聯(lián)合用藥組：在同樣方法服用多奈哌齊基礎(chǔ)上加服姜黃素（商品名：杰諾）0.5g，1天2次，口服，持續(xù)24周。兩組均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、降壓、降糖及β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)等，服藥期間停用銀杏葉制劑等促智及改善認(rèn)知藥物。

2.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試方法兩組患者分別在治療前、治療后12周和24周進(jìn)行MMSE、日常生活活動(dòng)量表（activies of daily living，ADL）、阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知分量表（alzheimer's disease assessment scale cognitive subscale，ADAS-cog）的測(cè)評(píng)，并根據(jù)評(píng)分判定療效。MMSE量表評(píng)定患者的認(rèn)知功能，檢查項(xiàng)目包括定向力（時(shí)間和地點(diǎn)）、記憶力（即刻記憶和延遲記憶）、計(jì)算力、注意力、語(yǔ)言能力和視空間能力等，滿分為30分，分值越高，患者認(rèn)知功能越好。ADL行為量表評(píng)價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力，共20個(gè)項(xiàng)目，總分為80分，分值越高，患者日常生活能力越差。ADAS-cog量表評(píng)定認(rèn)知功能及藥物療效，包括單詞回憶、命名、命令、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、意向性練習(xí)、定向力、單詞辨認(rèn)測(cè)試、口語(yǔ)能力、注意力等12個(gè)項(xiàng)目，量表評(píng)分范圍0（無(wú)損害），-70分（嚴(yán)重?fù)p害），分值越高，認(rèn)知損害越嚴(yán)重，將改善4分作為藥物顯效的判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

治療后，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分均有升高，聯(lián)合用藥組明顯好于多奈哌齊組（P＜0.05）；兩組患者ADL評(píng)分均有降低，聯(lián)合用藥組較多奈哌齊組有明顯改善（P＜0.05）。經(jīng)藥物治療24周后，兩組患者ADAS-cog評(píng)分均較治療前明顯降低，且改善均超過(guò)4分（P＜0.05或P＜0.01）。聯(lián)合用藥組較多奈哌齊組ADAS-cog評(píng)分降低更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1～3。

4 討論

阿爾茨海默病病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。乙酰膽堿是與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，海馬、皮質(zhì)等部位的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性降低，導(dǎo)致突觸前間隙乙酰膽堿合成、攝取、儲(chǔ)存和釋放減少，乙酰膽堿濃度的降低導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。膽堿酯酶抑制劑可改善乙酰膽堿的代謝平衡，從而達(dá)到改善認(rèn)知的作用。

多奈哌齊是一種特異性的膽堿酯酶抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床，被多個(gè)指南所推薦，對(duì)包括阿爾茨海默病在內(nèi)的多種認(rèn)知功能障礙均有改善作用，具有較好的安全性和耐受性。姜黃素是從姜黃根莖中提取的一類(lèi)二酮類(lèi)化合物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。研究表明，姜黃素在神經(jīng)系統(tǒng)中具有抗淀粉樣蛋白形成和聚集、抑制細(xì)胞凋亡和減輕免疫炎癥反應(yīng)等作用，起到神經(jīng)保護(hù)、改善認(rèn)知損害的作用[6-7]。姜黃素能夠保護(hù)并增加轉(zhuǎn)基因小鼠海馬CA1區(qū)ChAT的表達(dá)及活性，提示姜黃素可能是通過(guò)改善膽堿能神經(jīng)元功能發(fā)揮作用[8]。

表1 兩組老年性癡呆患者治療前后MMSE評(píng)分對(duì)比（分±s）

表1 兩組老年性癡呆患者治療前后MMSE評(píng)分對(duì)比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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表2 兩組老年性癡呆患者治療前后ADL評(píng)分對(duì)比（分±s）

表2 兩組老年性癡呆患者治療前后ADL評(píng)分對(duì)比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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表3 兩組老年性癡呆患者治療前后ADAS-cog評(píng)分對(duì)比（分±s）

表3 兩組老年性癡呆患者治療前后ADAS-cog評(píng)分對(duì)比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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AD典型病理學(xué)改變?yōu)槔夏臧吆蜕窠?jīng)纖維纏結(jié)形成。β淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）是老年斑的主要成分，Aβ的異常沉積及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，被認(rèn)為是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。研究[9]顯示，姜黃素能干擾Aβ合成和延伸,并且能使已形成的Aβ纖維降解。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)姜黃素可明顯減少Aβ在海馬區(qū)的沉積[10]，通過(guò)Aβ降解酶限制Aβ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能是姜黃素減少Aβ沉積的作用機(jī)制之一[11]。糖原合成酶激酶3β（glycogen synthesis kinase 3β，GSK3β）可以調(diào)節(jié)γ-分泌酶的產(chǎn)生，姜黃素能抑制GSK3β活性，減少Aβ的形成。GSK3β是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶,參與了阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的病理生理過(guò)程[12-13]。GSK3β參與了Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，其活性升高可促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制GSK3β的表達(dá)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路途徑，從而減少細(xì)胞凋亡。姜黃素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)的。

本研究結(jié)果顯示，多奈哌齊組及聯(lián)合姜黃素用藥組在治療12周及24周后，MMSE評(píng)分均有提高，均有效改善AD患者的認(rèn)知功能，聯(lián)合用藥改善認(rèn)知功能的療效更顯著。兩組在治療12周及24周后ADL評(píng)分均有減少，表明藥物治療可提高患者生活自理能力，聯(lián)合用藥組改善日常生活能力的療效優(yōu)于多奈哌齊單藥組。兩組ADAS-cog評(píng)分在24周治療后均較治療前下降明顯，且聯(lián)合用藥組藥物療效優(yōu)于多奈哌齊單藥組。聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥的原因可能與兩種藥物不同的作用機(jī)制及藥物之間的協(xié)同作用有關(guān)。由于本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，姜黃素是否能作為癡呆的輔助治療方法，改善癡呆患者的預(yù)后，還需要更大規(guī)模樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，其安全性也需進(jìn)一步觀察。

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浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013ZB097）；杭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目資助（No.20150733Q40）

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病科（杭州310003）

葉茂盛，Tel：15068892185;E-mail：maoshengyea@126.com

（收稿：2017-04-22修回：2017-05-29）