韋海燕，孫印，何士杰，景衛(wèi)革，唐桂華

(承德市中心醫(yī)院，河北承德067000)

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者血清CTRP-4、CTRP-5水平變化及意義

韋海燕，孫印，何士杰，景衛(wèi)革，唐桂華

(承德市中心醫(yī)院，河北承德067000)

目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者血清中補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)4、5的水平變化及意義。方法選取50例COPD穩(wěn)定期患者為病例組，40例健康體檢人群為對照組。應(yīng)用ELISA法測定兩組血清中CTRP-4、CTRP-5及IL-8水平，同時測量兩組的肺功能[(第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)]，比較兩組以上指標的差異,并分析其相關(guān)性。結(jié)果病例組CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平高于對照組(P均<0.05)，F(xiàn)EV1%pred低于對照組(P<0.01)。病例組血清CTRP-4、CTRP-5及IL-8水平與FEV1%pred均呈負相關(guān)(r分別為-0.806、-0.785、-0.638，P均<0.01)；CTRP-4、CTRP-5與IL-8水平均呈正相關(guān)(r分別為0.709、0.715，P均<0.01)。結(jié)論COPD穩(wěn)定期患者CTRP-4、CTRP-5水平升高，其參與了局部及全身炎癥反應(yīng)，且與肺功能有關(guān)。

慢性阻塞性肺疾?。谎a體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白4；補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白5；白細胞介素8；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)簡稱慢阻肺，是一種慢性炎癥性疾病，炎癥可以累及患者呼吸道局部及全身，其氣流受限持續(xù)存在，且進行性發(fā)展，是可以治療和預(yù)防的疾病[1]。COPD的發(fā)病率及病死率非常高，醫(yī)療負擔(dān)重，但是目前COPD的確切發(fā)病機制尚不明確。學(xué)者普遍認為，氣道炎癥免疫機制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激增加等機制參與了COPD的發(fā)生和發(fā)展[2]。COPD急性加重是在慢性疾病基礎(chǔ)上的急性過程，急性發(fā)作原因可能為細菌感染、病毒感染、受涼、勞累、合并心衰、氣胸、肺栓塞及自行停藥等，影響因素很多，不能真正反映COPD的炎癥水平，故未納入本研究。本研究觀察了COPD穩(wěn)定期患者血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白4、5(CTRP-4、CTRP5)及白細胞介素8(IL-8)的水平變化，并探討了其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年8 月～2016 年10月在承德市中心醫(yī)院就診的COPD穩(wěn)定期患者50例作為病例組，男27例、女23例，年齡(56.1±9.8)歲，均符合中華醫(yī)學(xué)會COPD的診斷標準[2]，近12周內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(吸入或口服)治療，且患者無支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴張癥、冠心病、代謝綜合征、糖尿病、自身免疫性疾病等病史。選取同期于承德市中心醫(yī)院健康體檢者40例作為對照組，男22例、女18例，年齡(55.7±9.3)歲。兩組性別、年齡有可比性。

1.2 觀察指標及其檢測方法 所有受試者于就診當(dāng)日空腹采集肘正中靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，吸取上層清亮血清液移入EP管，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA法測定兩組血清CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平，所用試劑盒購于美國RB公司，檢測程序均嚴格按照產(chǎn)品操作說明書進行。肺功能指標由本院肺功能室肺功能儀(德國耶格)測定。測量受試者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平及FEV1%pred比較 與對照組比較，病例組血清CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平高，F(xiàn)EV1%pred低(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平及FEV1%pred比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 相關(guān)性分析 病例組血清CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平與FEV1%pred均呈負相關(guān)(r分別為-0.806、-0.785、-0.638，P均<0.01)；CTRP-4、CTRP-5水平與IL-8水平均呈正相關(guān)(r分別為0.709、0.715，P均<0.01)。

3 討論

COPD本質(zhì)是一種慢性炎癥，炎癥累及患者呼吸道局部及全身，在COPD患者體內(nèi)可以檢測到多種炎癥因子標志物。CTRP是由脂肪組織及細胞分泌的一種蛋白質(zhì)，在序列上與脂聯(lián)素具有高度的同源性，家族成員眾多，具有多種生物學(xué)活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其家族成員在許多慢性炎性疾病中表達。IL-8是由中性粒細胞、巨噬細胞及氣道上皮細胞等多種細胞分泌的一種趨化因子，對中性粒細胞具有選擇性吸附及趨化作用，在COPD患者誘導(dǎo)痰液中可檢測到高濃度的IL-8，且與患者中性粒細胞明顯相關(guān)，并與氣流受限程度相關(guān)。多項研究顯示，IL-8在COPD的炎癥發(fā)病機制中起了重要作用，是反映COPD患者氣道局部及全身炎癥狀態(tài)的一種炎癥因子標志物。Gilowska等[3]研究顯示,IL-8是趨化因子家族的成員，負責(zé)誘導(dǎo)和維持炎癥狀態(tài)的嗜中性粒細胞的主要化學(xué)引誘物，引起氣道持續(xù)并進行性加重的炎癥、黏液高分泌狀態(tài)，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，最終導(dǎo)致肺氣腫形成和氣流阻塞，IL-8是COPD炎癥發(fā)病機制中的主要炎癥因子標志物。

CTRP-4是CTRPs超家族中新成員，在小鼠肝臟、心臟、腎臟、腦等組織中高表達，在呼吸道組織中是否表達尚不清楚。CTRP-4通過激活NF-κB和IL-6/STAT3信號通路，進而誘導(dǎo)大量腫瘤相關(guān)細胞因子如IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，參與多種生理及病理過程[4]。CTRP-4功能眾多，它可以減少下丘腦中促食欲神經(jīng)肽(Npy和Agrp)基因的表達而抑制營養(yǎng)及能量的攝取[5]，調(diào)整能量代謝；且參與腫瘤的發(fā)病過程，尤其是肝臟及結(jié)腸腫瘤；另外其重要的功能是參與炎癥反應(yīng)。高潔等[6]研究顯示，CTRP-4參與了冠心病的慢性炎癥機制，且與TNF-α和IL-6等促炎因子的水平呈正相關(guān)。另外在某些情況下，CTRP-4還可以通過NF-κB途徑來改變宿主細胞的局部代謝，破壞其免疫防御功能。本研究結(jié)果顯示，CTRP-4在COPD患者血清中呈高表達狀態(tài)，且與血清IL-8正相關(guān)，提示CTRP-4參與了COPD的炎癥發(fā)病機制，且COPD患者血清中CTRP-4水平與FEV1%pred呈負相關(guān)，提示CTRP-4能反映COPD氣流阻塞的程度及病情的嚴重程度，但是具體炎癥通路仍需進一步研究。

CTRP-5也是CTRPs超家族中的一員，且可能是在人血清中大量循環(huán)的新型脂肪因子[7]，與視網(wǎng)膜病變、代謝性疾病、冠心病等多種疾病的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。研究[8]顯示，CTRP-5參與許多病理生理過程，如能量代謝、細胞分化、免疫防御等過程，并且發(fā)現(xiàn)它具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和調(diào)控平滑肌細胞增生的重要作用。研究[9]發(fā)現(xiàn)，CTRP-5通過多種途徑促進血管平滑肌細胞的增殖、炎癥細胞的遷移和活化，進而導(dǎo)致冠脈支架后再狹窄，且與患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)。國內(nèi)有研究[10]顯示，血清CTRP-5在COPD患者中呈高表達狀態(tài)，且與患者血清的C反應(yīng)蛋白濃度呈正相關(guān)，與FEV1/FVC呈負相關(guān)。COPD患者存在骨骼肌能量代謝及功能障礙，亦存在肺循環(huán)炎癥異常反應(yīng)，線粒體功能存在障礙。Park等[11]研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA的耗盡導(dǎo)致線粒體功能障礙，導(dǎo)致CTRP-5在肌細胞中的表達和分泌增加。所以，COPD患者血清中CTRP-5可能在線粒體功能異常時分泌增加，參與了COPD的炎癥反應(yīng)，且與患者的氣流受限程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，病例組血清中CTRP-5升高，與全身炎癥標志物IL-8呈正相關(guān)，且與患者的FEV1%pred呈負相關(guān)，說明CTRP-5參與了COPD的炎癥過程，但是具體機制仍需進一步研究證實。

總之，本研究結(jié)果表明，COPD患者血清中CTRP-4、CTRP-5、IL-8水平升高，且CTRP-4、CTRP-5與IL-8呈正相關(guān)，與FEV1%pred呈負相關(guān)。提示脂肪因子CTRP-4、CTRP-5與患者的炎癥程度及氣流阻塞程度有關(guān)，未來可能會成為COPD潛在的新型炎癥生物標志物，但需要行前瞻性設(shè)計和研究，以進一步闡述CTRP-4及CTRP-5和其他脂肪因子與COPD的發(fā)病機制和肺功能的具體關(guān)系。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):484-491.

[2] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2013：22.

[3] Gilowska I. CXCL8 (interleukin 8)-the key inflammatory mediator in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Postepy Hig Med Dosw (Online), 2014,68:842-850.

[4] Li Q, Wang L, Tan W, et al. Identification of C1qTNF-related protein 4 as a potential cytokine that stimulates the STAT3 and NF-κB pathways and promotes cell survival in human cancer cells[J]. Cancer Lett, 2011,308(2):203-214.

[5] Byerly MS, Petersen PS, Ramamurthy S, et al. C1q/TNF-related protein 4 (CTRP-4) is a unique secreted protein with two tandem C1q domains that functions in the hypothalamus to modulate food intake and body weight[J]. J Biol Chem, 2014,289(7):4055-4069.

[6] 高潔,顧剛,陸林,等.C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白4研究進展[J].國際心血管病雜志,2016,43(2):99-101.

[7] Schmid A, Kopp A, Aslanidis C, et al. Regulation and function of C1Q/TNF-related protein-5 (CTRP-5) in the context of adipocyte biology[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2013,121(5):310-317.

[8] 解小云，宋艷紅.CTRP5的研究進展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2017，30(1)：27-29.

[9] Shen Y, Li C, Zhang RY, et al. Association of increased serum CTRP5 levels with in-stent restenosis after coronary drug-eluting stent implantation: CTRP5 promoting inflammation, migration and proliferation in vascular smooth muscle cells[J]. Int J Cardiol, 2017,228:129-136.

[10] Li D, Wu Y, Tian P, et al. Adipokine CTRP-5 as a potential novel inflammatory biomarker in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Medicine (Baltimore), 2015,94(36):e1503.

[11] Park SY, Choi JH, Ryu HS, et al. C1q tumor necrosis factor α-related protein isoform 5 is increased in mitochondrial DNA-depleted myocytes and activates AMP-activated protein kinase[J]. J Biol Chem， 2009,284(41):27780-27789.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.029

R563

B

1002-266X(2017)45-0087-03

孫印(E-mail:13832491422@163.com)

2017-08-17)