姜淑華 胡麗偉 平利峰 孫鳳艷 孫志娟 王曉磊

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，滄州，061001)

一貫煎組方治療肝腎陰虛型干燥綜合征肝損傷的臨床觀察及機(jī)制

姜淑華 胡麗偉 平利峰 孫鳳艷 孫志娟 王曉磊

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，滄州，061001)

目的：探究一貫煎組方治療肝腎陰虛型干燥綜合征肝損傷的臨床效果及對可能的作用機(jī)制。方法：選擇96例干燥綜合征肝損傷患者隨機(jī)分為對照組和觀察組患者,各48例。對照組患者給予谷胱甘肽靜脈滴注，觀察組患者則加用一貫煎組方治療，2周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥4個(gè)療程。比較2組的臨床效果，通過Schirmer試驗(yàn)及唾液流率觀察口干眼干情況，監(jiān)測治療前后血清免疫炎性指標(biāo)Toll樣受體9(TLR9)蛋白濃度、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平及肝功能相關(guān)指標(biāo)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平變化。結(jié)果：觀察組有效率為91.7%，顯著高于對照組的75%(P<0.05)；2組患者經(jīng)治療后的Schirmer試驗(yàn)水平及唾液流率水平均有所上升，血清TLR9濃度及ESR、IgG、CRP、AST、ALT、TBIL水平均有所下降，以觀察組的變化程度更為明顯(P<0.05)。結(jié)論：一貫煎組方治療肝腎陰虛型干燥綜合征肝損傷患者療效肯定，利于改善眼干、口干癥狀，提高肝功能，其機(jī)制與抑制血清中TLR9、ESR、IgG、CRP水平有一定相關(guān)性。

干燥綜合征；肝損傷；一貫煎組方；肝腎陰虛證；作用機(jī)制

干燥綜合征(Sjogren Syndrome，SS)是一種慢性炎性自身免疫性疾病，以淚腺、唾液腺等外分泌腺受損為特征，以干燥性角、結(jié)膜炎、口腔干燥等為主要表現(xiàn)，重則累及肝、肺、腎、胰腺等重要臟器，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)纖維化、肝損害、腎小管酸中毒等嚴(yán)重病變[1-3]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，SS好發(fā)于女性，發(fā)病率為0.5%～1%[4]。肝損傷是其并發(fā)癥之一。西醫(yī)臨床診治SS并無根治的方案，多以激素、免疫抑制劑等常規(guī)西藥治療，療效欠佳[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SS的主要病機(jī)體現(xiàn)在“虛、燥、瘀、毒”4個(gè)方面，因虛致瘀、因燥致瘀、燥蘊(yùn)成毒、瘀久成毒，內(nèi)攻臟腑，外攻皮毛[6-7]。針對其病機(jī)特點(diǎn)，中醫(yī)藥通過整體把握、辨證論治，在改善患者的癥狀、體征，避免藥物的不良反應(yīng)，提高生命質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)率等方面有很大的優(yōu)勢[8]。本研究選擇“肝腎陰虛證”SS肝損傷患者為研究對象，以一貫煎組方內(nèi)服進(jìn)行辨治，探討其臨床效果及可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2016年12月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕二科病房及門診收治的SS肝損傷患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組48例，男12例，女36例；年齡30～60歲，平均年齡(39.5±3.7)歲；病程6個(gè)月至13年，平均病程(5.5±1.2)年；紅細(xì)胞沉降率加快10例，血小板減少或白細(xì)胞減少15例，血二系或三系減少30例；觀察組48例，男13例，女35例；年齡30～60歲，平均年齡(40.2±3.4)歲；病程6個(gè)月至11年，平均病程(5.2±1.3)年；紅細(xì)胞沉降率加快12例，血小板減少或白細(xì)胞減少16例，血二系或三系減少31例；2組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 干燥綜合征參照根據(jù)2002年國際干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]確診。肝臟損害診斷標(biāo)準(zhǔn)須滿足如下：1)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L；2)堿性磷酸酶(AKP)>90 U/L；3)直接膽紅素(DBIL)>5.9 μmol/L，總膽紅素(TBIL)>18.8 μmol/L；4)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>40 U/L；5)轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)>40 U/L。以上5項(xiàng)中至少2項(xiàng)異常,并除外溶血、肌炎或肝膽腫瘤等因素?；颊叨嘁娍诟赡繚?，視物模糊，關(guān)節(jié)疼痛，煩熱盜汗，腰膝酸軟，少寐多夢，舌暗紅，少苔，脈細(xì)數(shù)，中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡30～60歲；2)符合上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證；3)近1個(gè)月內(nèi)未接受藥物治療；4)認(rèn)真閱讀并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)妊娠或哺乳期婦女；3)依從性差者；4)精神病無法配合治療者；5)有嚴(yán)重心、腦、腎等并發(fā)癥者；6)重疊2種或2種以上風(fēng)濕病患者；7)合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；8)除外病毒性肝炎(如HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV/CMV)、遺傳代謝性肝病、酒精性肝病、脂肪肝者。

1.5 治療方法 對照組患者給予谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H19991068)1.5 g加入250 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，2周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥4個(gè)療程。

觀察組患者則給予一貫煎組方合谷胱甘肽治療，一貫煎組方如下：北沙參、麥冬、菟絲子、當(dāng)歸、丹參、白芍、知母各12 g，黃芪、制何首烏、太子參、生地黃、玄參各24 g、枸杞子18 g、生甘草6 g。隨癥加減：雙目干澀者加墨旱蓮、女貞子、白芍；瘀血腫痛甚者則加入雞血藤；鼻咽干燥甚者加熟地黃、阿膠、百合；乏力倦怠甚者加仙鶴草、焦白術(shù)；1劑/d，水煎后分早晚2次溫服，2周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥4個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1)通過Schirmer′s試驗(yàn)及唾液流率觀察口干眼干情況變化；2)治療前后采用東芝40全自動(dòng)生化分析儀以免疫比濁法測定血清免疫球蛋白G(IgG)水平，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA法)測定血清Toll樣受體9(TLR9)蛋白濃度、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平;以魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平，試劑盒由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有效公司提供，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；3)治療前后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測肝功能相關(guān)指標(biāo)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效：口干消失，舌體濕潤，吞咽干性食物時(shí)不需用水送下，眼無干澀感，哭泣時(shí)眼淚自行流出，不需用人工淚液，酸性刺激物放在舌背后，口水流出，指標(biāo)降至正常范圍；有效：口干明顯好轉(zhuǎn)，吞咽干性食物時(shí)偶需用水送下，眼干澀感好轉(zhuǎn)，哭泣時(shí)部分眼淚流出，基本不需用人工淚液，酸性刺激物放在舌背后漸有濕潤感。一些指標(biāo)降至正常范圍；無效：癥狀改善不明顯或無任何改善。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床效果比較 觀察組有效率為91.7%(44/48)，顯著高于對照組的75%(36/48)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者Schirmer試驗(yàn)水平及唾液流率比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.2 2組患者Schirmer試驗(yàn)水平及唾液流率比較

表2 2組患者免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

治療前，2組患者的Schirmer′s試驗(yàn)水平及唾液流率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者經(jīng)治療后的上述指標(biāo)水平均有所上升，而觀察組的變化程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 2組患者免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，2組患者的血清TLR9濃度及ESR、IgG、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的上述指標(biāo)均有所下降，以觀察組患者的下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 2組患者肝功能比較 治療前，2組患者的肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的上述指標(biāo)均有所下降，以觀察組患者的下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組肝硬化腹水患者肝功能水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

3 討論

干燥綜合征是慢性難治病，屬中醫(yī)學(xué)“燥痹”“燥證”等范疇，好發(fā)于中老年女性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎者水臟，在液為唾，主藏精；肝開竅于目，在液為淚，主藏血，精血同源。若患者因素體稟賦不足或經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳耗傷氣血，津液虧損，加之天癸衰竭，腎虛精少，虛火內(nèi)生，易傷津液，且燥性干澀，亦易傷津液，故出現(xiàn)眼干、口干、陰道干澀、失眠多夢、腰膝酸軟、大便干燥等肝腎不足、陰津虧損之象[10]?？紤]到SS纏綿難愈、容易復(fù)發(fā)，患者多情志不舒，產(chǎn)生肝氣郁滯之象。可見，SS為本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎陰虛為本，以燥邪、肝郁、瘀毒為標(biāo)[11-12]，治療上當(dāng)以滋養(yǎng)肝腎之陰為先，輔以疏肝解郁、化瘀解毒之品。一貫煎功可滋陰疏肝，為臨床治療“肝腎陰虛”證慢性肝病的代表方[13]。其組方中北沙參體質(zhì)輕潤，可升可降，功可養(yǎng)陰清肺，益胃生津；麥冬為滋陰要藥，重在養(yǎng)陰生津、滋養(yǎng)肺胃；菟絲子精氣雙補(bǔ)，固本培元；當(dāng)歸氣輕而辛，專能補(bǔ)血，又能行血，善治血分之病，且行中有補(bǔ)，補(bǔ)中有動(dòng)；丹參性味苦辛，主入血分，可行散化瘀，有祛瘀生新之功；白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰止痛；知母性寒質(zhì)潤，既能清泄肺胃之火，又能滋養(yǎng)肺腎之陰，有滋陰降火、潤燥滑腸、利大小便之功；黃芪大補(bǔ)脾胃，鼓動(dòng)氣機(jī)，使氣血生化有源；何首烏長于補(bǔ)肝腎、益精血、強(qiáng)筋骨；太子參體潤性和，長于補(bǔ)氣生津；生地黃補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血，有“滋水涵木”之意；玄參功可清熱涼血，養(yǎng)陰生津；枸杞甘潤性平，入腎而補(bǔ)腎養(yǎng)肝，生精潤燥，且有明目之功；生甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥。全方以滋補(bǔ)為主，補(bǔ)中有行，使肝體得養(yǎng)、腎精得藏，而無滋陰礙胃壅遏氣機(jī)之虞?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，一貫煎組方能通過上調(diào)自噬保護(hù)肝細(xì)胞免受各種損傷[14]，通過抑制肝星狀細(xì)胞活化和庫弗細(xì)胞激活，提高抗氧化應(yīng)激功能，從而有效抑制小鼠肝纖維化形成[15];還具有改善肝臟缺氧，提高肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化功能，抑制血管新生，保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)控肝臟干細(xì)胞分化取向等作用[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，加用一貫煎組方辨治的肝腎陰虛型干燥綜合征肝損傷患者的有效率顯著升高(P<0.05)；2組患者經(jīng)治療后的Schirmer試驗(yàn)水平及唾液流率水平均有所上升，而觀察組的變化程度更為明顯(P<0.05)。這進(jìn)一步證實(shí)，一貫煎組方謹(jǐn)守病機(jī)，功可滋陰疏肝、補(bǔ)腎清熱，對于SS患者具有良好的治療效果，利于改善患者的眼干、口干癥狀，療效顯著優(yōu)于單純谷胱甘肽靜脈滴注。不僅如此，治療后患者的肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL水平均有所下降，以觀察組的變化程度更為明顯(P<0.05)。這說明加用一貫煎組方在提高肝功能方面更具優(yōu)勢。另外，治療前SS患者血清中TLR9、ESR、IgG、CRP水平升高，這說明SS患者存在明顯的免疫損傷和炎性反應(yīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SS是一種慢性炎性自身免疫性疾病，TLR9是一種跨膜蛋白，主要在B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)，能刺激B淋巴細(xì)胞的異常增殖、活化，分泌大量的IgG，使自身免疫性B淋巴細(xì)胞免于凋亡，從而參與細(xì)胞免疫；還能介導(dǎo)炎性反應(yīng)，特異性識別病毒或細(xì)菌DNA中的未甲基化CpG的DNA序列，刺激細(xì)胞釋放IFN-α、CRP等炎性反應(yīng)因子，影響SS病情進(jìn)展[18-19]。本研究中，隨著用藥后病情的好轉(zhuǎn)，上述免疫功能指標(biāo)及血清炎性因子水平明顯改善(P<0.05)，這進(jìn)一步證實(shí)，TLR9、ESR、IgG、CRP等參與RA的病情進(jìn)展，與SS的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。另外，亦可以證實(shí)，一貫煎組方起效的作用機(jī)制可能在于通過抑制血清中TLR9、ESR、IgG、CRP水平以調(diào)節(jié)免疫，抑制B細(xì)胞異?；罨?，減輕炎性損傷。

綜上所述，一貫煎組方采用“滋陰疏肝、補(bǔ)腎清熱法”為治則組方，謹(jǐn)守病機(jī)，組方嚴(yán)謹(jǐn)，能改善患者口干、眼干等癥狀，提高肝功能，其機(jī)制可能在于通過抑制血清中TLR9、ESR、IgG、CRP水平以調(diào)節(jié)免疫，抑制B細(xì)胞異?；罨?，減輕炎性損傷，具體組方藥物的調(diào)控機(jī)制尚需后期大樣本實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

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ClinicalObservationandMechanismResearchofTreatingLiver-kidneyYinDeficiencyTypeSjogren′sSyndromewithLiverDamagebyAll-AlongDecoction

Jiang Shuhua,Hu Liwei,Ping Lifeng,Sun Fengyan,Sun Zhijuan,Wang Xiaolei

(RheumaticImmunologyDepartment,CangzhouHebeiintegratedtraditionalChineseandWesternMedicineHospital,Cangzhou061001，China)

Objective:To investigate the efficacy and mechanism of treating liver-kidney yin deficiency type sjogren′s syndrome with liver damage by All-Along decoction.MethodsA total of 96 patients were randomly divided into a control group (48 cases) and an observation group (48 cases).Patients in the control group were treated with Glutathione intravenous drip; while patients in the observation group

All-Along decoction treatment on the basis of control treatment.The research was aimed at evaluating the efficacy by comparing its Schirmer′s test and salivary flow rate results,and monitoring the levels of TLR9,ESR,IgG,CRP,AST,ALT and TBIL.ResultsThe effective rate of the observation group was 91.7%,which was higher than that of the control group′s 75.0% (P<0.05); The Schirmer′s test and salivary flow rate of patients in both two groups after treatment went up,and the levels of TLR9,ESR,IgG,CRP,AST,ALT and TBIL went down compared after the treatment,the degree of the changes in observation group was more significant (P<0.05).ConclusionThe clinical efficacy of All-Along decoction in treating liver-kidney yin deficiency type sjogren′s syndrome with liver syndrome is satisfactory as it can improve the symptoms of dry eyes and dry mouth and liver function,the mechanism may be associated with regulating the levels of TLR9,ESR,IgG and CRP.

Sjogren′s syndrome; Liver damage; All-Along Decoction; Liver-kidney Yin Deficiency Type; Mechanism

河北省中醫(yī)藥管理局基金項(xiàng)目(2017133)

姜淑華(1964.12—)，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：干燥綜合征，E-mail：bifv30270@163.com

R289；R593

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.020

(2017-05-09收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)