文 / 方建春 洛南 劉波 圖 / 廖蘭

7月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核查驗中心（以下簡稱核查中心）發(fā)布《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告》（以下簡稱報告），總結(jié)回顧開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查兩周年的歷程。報告顯示，國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查兩年來，共派出185個檢查組，對313個藥品注冊申請進行現(xiàn)場核查，整肅了我國藥品研發(fā)領域不規(guī)范行為，營造出科學、公平的創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境，圓滿完成了總局向國家和人民承諾的階段性任務。

歷史呼喚 敢為人先

時間回到2015年。

2015年5月29日，習近平總書記在中共中央政治局第二十三次集體學習時對食品藥品安全工作做出重要指示，要求用“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”……而彼時，擺在食藥監(jiān)系統(tǒng)面前最亟待解決的問題就是保障每一個審批上市的藥品安全有效，護佑人民的健康。2015年8月9日，國務院下發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），要求“嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為。加強臨床試驗全過程監(jiān)管，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠”。

眾所周知，我國是仿制藥生產(chǎn)大國，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過30年的高速發(fā)展，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值已經(jīng)突破2.8萬億元，成為全球第二大醫(yī)藥市場。然而，在滿足了13億人口的基本臨床用藥可及性后，我國藥品生產(chǎn)結(jié)構(gòu)性問題也日益突出，即仿制藥同質(zhì)化嚴重、低水平重復、創(chuàng)新研發(fā)基礎薄弱，亟待從制藥大國向制藥強國轉(zhuǎn)變，而作為創(chuàng)新研發(fā)重要的一環(huán)——臨床試驗數(shù)據(jù)檢查過去從未開展過。

對于開展臨床數(shù)據(jù)核查的意義，核查中心主任丁建華說：“過去，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平較低，監(jiān)管注重認證與檢驗，目標是強基礎。由于藥品質(zhì)量責任主體不清晰，一些企業(yè)在認證完成后不能堅持標準，被查出很多問題。近兩年，我國藥品監(jiān)管理念發(fā)生重大變化，逐步與國際接軌，持續(xù)開展藥品全生命周期檢查，將檢查作為監(jiān)管的重要手段，收到較好效果。臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、科學、可靠是藥物審評審批的重要基礎，也是開展技術(shù)審評的基本保證，開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查是從藥品研發(fā)源頭遏制企業(yè)急功近利、弄虛作假行為，推動藥品審評審批制度改革。

按照總局向國務院的承諾，到2017年6月30日，我國藥品臨床試驗數(shù)據(jù)核查要完成289個品種。2015年10月末，我國第一批臨床試驗數(shù)據(jù)核查員悄然出發(fā)，奔赴臨床基地開展核查。這看似小小的一步，卻是我國藥品監(jiān)管發(fā)展進程中的一大步。總局局長畢井泉在“藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作座談會”上指出，在臨床數(shù)據(jù)核查工作中，要嚴懲故意造假，要一把尺子量到底，決不能前緊后松，決不能讓“老實人”吃虧。要通過對極少數(shù)臨床數(shù)據(jù)造假責任人的處罰，警示和教育大多數(shù)，重建藥品研發(fā)生態(tài)，促進制藥行業(yè)健康發(fā)展，確保公眾用藥有效安全。

戰(zhàn)鼓已經(jīng)擂響。歷史的使命，改革的呼喚，讓食藥監(jiān)人義無反顧地踏上了充滿荊棘之路。

迎難而上 砥礪前行

“當接到開展臨床數(shù)據(jù)核查任務時，我們只有15名檢查員?！焙瞬橹行难芯亢瞬樘幭嚓P負責人回憶，在開展核查最初的日子里，高負荷的工作令每一名參與者都像是上緊了發(fā)條不停地旋轉(zhuǎn)。

人手不夠，核查中心就向全國各相關機構(gòu)發(fā)出“英雄帖”，經(jīng)過嚴格招聘，在最短的時間內(nèi)建立了檢查員庫，一大批具有專業(yè)背景和研究經(jīng)驗的人員充實到檢查一線崗位。這些檢查員均具有臨床試驗相關的資質(zhì)和經(jīng)驗，并經(jīng)過系統(tǒng)性培訓和考核，專業(yè)背景涵蓋臨床醫(yī)學、生物統(tǒng)計、生物分析、公共衛(wèi)生等。目前共有500余名檢查員參加了現(xiàn)場核查工作，檢查員來自于核查中心、中檢院、藥審中心、藥典委、各省局、各大專院校及醫(yī)療機構(gòu)。此外，核查中心還建立了外部檢查員選擇和使用管理辦法，對核查工作的保密性、獨立性和利益沖突等進行管理。為加強檢查員的廉政意識，每次檢查前核查中心都對檢查組進行集中培訓，統(tǒng)一標準和認識。一名放棄高薪的外企白領在參加招聘時坦言，“檢查員工作神圣，我想用自己的專業(yè)知識保護每一位親人的用藥安全?！?/p>

臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作社會關注度極高，稍有不慎就有可能被置于輿論的風口浪尖，因此，建立科學、嚴謹?shù)臋z查程序極為關鍵。為此，核查中心在檢查員培訓、現(xiàn)場檢查準備、現(xiàn)場檢查實施、檢查結(jié)果報告、檢查資料存檔等環(huán)節(jié)都制定了工作程序，并對現(xiàn)場核查過程進行質(zhì)量監(jiān)控。

制定現(xiàn)場核查計劃。藥審中心根據(jù)審評進度和評價需要，向核查中心提供需要核查的品種情況。核查中心按審評順序、自查報告填報情況以及舉報信息等情況擬定現(xiàn)場核查計劃。

核查計劃公示。從2016年3月至2017年6月底，共發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公示12期351個品種，公示期為10個工作日，在公示后10個工作日內(nèi)未提出撤回申請的視為接受現(xiàn)場核查。

開展現(xiàn)場核查。檢查組根據(jù)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》（2015年第228號公告）進行核查，確保各組間尺度一致。根據(jù)注冊申請類型，對Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗平均檢查試驗場點4個，平均檢查時間7天；生物等效性試驗檢查臨床部分與生物樣本分析部分，平均檢查天數(shù)4天。

集中會審。核查中心建立了由臨床醫(yī)學、藥學、生物分析、醫(yī)學檢驗、醫(yī)學統(tǒng)計、醫(yī)學倫理等各專業(yè)專家組成的委員會，采用盲審的方式對核查結(jié)果進行集中會審，確保會審結(jié)果客觀公正。

反饋溝通核查情況。集中會審后，核查中心向藥品注冊申請人和主要研究者反饋和溝通核查情況。如有異議可進一步提交資料，申請二次會審。截至2017年6月底，共組織召開溝通會14次，參會人員超過920人次，答疑近500條。

核查意見轉(zhuǎn)藥審中心。綜合核查意見與溝通情況，核查中心形成明確的核查意見，隨相關材料轉(zhuǎn)藥審中心進行綜合審評。從現(xiàn)場核查開始到核查意見轉(zhuǎn)藥審中心的平均時間為24個工作日。

“數(shù)據(jù)核查是國家食藥監(jiān)部門通過行政手段，以最嚴謹?shù)臉藴?，最嚴格的監(jiān)管，最嚴厲的處罰，最嚴肅的問責來保證藥品質(zhì)量和國民的用藥安全。數(shù)據(jù)核查重創(chuàng)了國內(nèi)部分藥企急功近利的違規(guī)行為，同時食藥監(jiān)部門建立起了更加完善明確的審查要求和質(zhì)量規(guī)范，對創(chuàng)新藥的研發(fā)進一步明確了審評審批的具體要求，這些嚴謹、科學、透明的審批尺度，有力地保障了創(chuàng)新藥研發(fā)的生態(tài)環(huán)境，也提高了企業(yè)對創(chuàng)新藥研發(fā)的積極性。”泰德制藥研發(fā)相關負責人說。

石藥集團研發(fā)助理總裁王榮瑞說，臨床數(shù)據(jù)核查在全行業(yè)營造了公平、規(guī)范、科學的創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境，企業(yè)的創(chuàng)新勁頭越來越足。

有條件要上，沒有條件創(chuàng)造條件也要上。在改革者面前，任何困難都將被強大的信念和無畏的行動所征服。中國藥物創(chuàng)新研發(fā)雖起步艱難，但前景美好！

助力創(chuàng)新 走向國際

總局開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查兩年來，取得的成績有目共睹：徹底扭轉(zhuǎn)了我國藥品研發(fā)領域的浮夸風氣，尊重科學、崇尚真實的氛圍正在形成，向黨和人民交上了一份滿意的階段性答卷。截止到2017年6月底，核查中心共派出檢查組185個，組織檢查員1635人次，對313個已提交自查資料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，其中，新藥注冊申請94個，仿制藥注冊申請37個，進口藥注冊申請182個。核查藥物臨床試驗機構(gòu)763家次，生物樣本分析單位121家次，分布于全國28個省、自治區(qū)和直轄市（見下表）。

“開展數(shù)據(jù)核查對于醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新質(zhì)量提升和國際接軌都有正面作用?！敝袊瘜W制藥工業(yè)協(xié)會執(zhí)行會長潘廣成介紹，近年來創(chuàng)新企業(yè)越來越多，一些企業(yè)到國外建廠或者做臨床試驗，他們越來越感到臨床數(shù)據(jù)真實性對創(chuàng)新研發(fā)和國際化的重要性。保持臨床數(shù)據(jù)的真實性和完整性將是企業(yè)做大做強、走向國際化的必由之路，創(chuàng)新企業(yè)和出口型企業(yè)在這方面體會更深?！耙患移髽I(yè)曾反映，F(xiàn)DA到企業(yè)檢查的時候，不光要核查當年的數(shù)據(jù)，還要把前幾年的數(shù)據(jù)一并調(diào)出來檢查，看與企業(yè)的申報是否一致?！迸藦V成說。

圖1 核查缺陷分布情況

他介紹，協(xié)會近些年也一直從軟件和硬件上推動企業(yè)重視數(shù)據(jù)的真實性?！拔覀円环矫嫱苿悠髽I(yè)從意識上重視數(shù)據(jù)真實性和完整性，一方面從硬件上推動設備自動化和信息化的結(jié)合，后者在數(shù)據(jù)記錄上減少了人為干預的概率，有利于減少數(shù)據(jù)造假的發(fā)生。”

開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查兩年來，我國藥物創(chuàng)新研發(fā)進入嶄新階段，臨床試驗數(shù)據(jù)真實、科學蔚然成風，從“7·22”醫(yī)藥企業(yè)面對核查無信心地大面積撤回仿制藥注冊申請，到目前企業(yè)創(chuàng)新立項謹慎、臨床申報謹慎、仿制藥注冊申請撤回率大大降低，臨床數(shù)據(jù)核查像一股強勁之風，將盤踞于新藥研發(fā)領域的沉疴頑疾蕩滌一新。

過去兩年，羅氏申報了3個臨床試驗品種，這三個品種先后成功通過總局臨床數(shù)據(jù)核查?！傲_氏公司欣喜地看到兩年來CFDA取得的成績，檢查工作公開透明，核查人員業(yè)務能力不斷提高，檢查工作規(guī)范性和統(tǒng)一性不斷提升。我們認為，開展臨床數(shù)據(jù)核查是對中國醫(yī)藥企業(yè)的重大利好，既有利于凈化醫(yī)藥研發(fā)的‘生態(tài)環(huán)境’，促進研發(fā)水平提升，又促進了國內(nèi)新藥和仿制藥走出國門。隨著與國際接軌的核查標準不斷完善提高，對國內(nèi)研究機構(gòu)和研究者也提出了更高的要求，只有經(jīng)過科學和嚴謹?shù)难芯框炞C過的藥物，才能真正惠及中國患者?！绷_氏公司亞太區(qū)注冊負責人呂玉真說。

記者了解到，開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查以來，醫(yī)藥企業(yè)、臨床機構(gòu)更為重視試驗細節(jié)，加強了臨床試驗的監(jiān)督力度，數(shù)據(jù)真實性、規(guī)范性得到大幅提升。與此同時，總局推出一系列政策破解臨床試驗資源不足等難題。

一家大型中藥企業(yè)研發(fā)負責人表示，我們的一個產(chǎn)品正在美國做臨床試驗，一個病例要花費5萬美元，我們不怕花錢，怕的就是花了錢臨床試驗不客觀、有水分。總局開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查后，臨床機構(gòu)的重視程度大幅提高，能力水平得到了長足進步。我們支持總局的改革，我們希望臨床試驗更規(guī)范一些，門檻更高一些，只有這樣，中國制造才能真正走向國際市場。

持續(xù)提升 改革到底

任何改革都非一蹴而就，關鍵是總結(jié)成績，改革到底。

報告顯示，經(jīng)過對313個藥品注冊申請的現(xiàn)場核查報告進行分析，共發(fā)現(xiàn)5111條缺陷項。其中臨床部分4583條，平均每個臨床試驗機構(gòu)發(fā)現(xiàn)問題6條；生物分析部分528條，平均每個生物樣本分析單位發(fā)現(xiàn)問題4.4條。依據(jù)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》對缺陷進行分類，發(fā)現(xiàn)缺陷條款數(shù)量最多的方面依次為：臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)溯源方面（占28.1%），方案違背方面（占12.0%），試驗用藥品管理過程與記錄方面（占11.6%）和安全性記錄、報告方面（占10.1%），共發(fā)現(xiàn)缺陷3161項，占61.8%（見圖1）。對臨床部分現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的4583項缺陷匯總分析，顯現(xiàn)出頻次最高的缺陷條款（見圖2）。對分析測試部分現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的528項缺陷匯總分析，顯現(xiàn)出頻次最高的缺陷條款（見圖3）。

王榮瑞認為，我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范也走過了發(fā)展、成熟到完善的過程。因此，企業(yè)在臨床數(shù)據(jù)核查中遇到的問題都將在持續(xù)改革中逐漸解決。

今年5月，總局發(fā)布《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關政策》等四個征求意見稿，將藥品審評審批改革再次推向高潮。國家衛(wèi)計委科技司重大專項處處長顧金輝感嘆于國家總局在藥品審評審批改革中的巨大變化，稱“改革的速度和力度前所未有”。

圖2 高頻次缺陷條款分布情況（臨床部分）

圖3 高頻次缺陷條款分布情況（分析測試部分）

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)總監(jiān)朱林表示，總局重視研發(fā)監(jiān)管，特別是開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查以來，扭轉(zhuǎn)了研發(fā)領域“劣幣驅(qū)良幣”的狀態(tài)，投機取巧的企業(yè)無法過關，讓企業(yè)更放心地開展創(chuàng)新研發(fā)。經(jīng)過臨床試驗數(shù)據(jù)核查，企業(yè)更加深刻理解了“研發(fā)最重要”幾個字的含義，“我們真心為改革叫好！”

“潮平兩岸闊，風正一帆懸”。開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查兩年來，食藥監(jiān)人用實際行動踐行習近平總書記“四個最嚴”的要求，為保障人民群眾用藥安全，在改革的道路上披荊斬棘，勇往直前。