馬金昀 張若曦 程曉東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437)

·臨床免疫學(xué)·

血清細胞因子IL-17與脫髓鞘性神經(jīng)病多發(fā)性硬化相關(guān)性的研究：Meta分析①

馬金昀 張若曦②程曉東

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437)

目的系統(tǒng)評價血清細胞因子白細胞介素17(Interluekin-17,IL-17)與脫髓鞘性神經(jīng)病多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)的相關(guān)性。方法全面檢索PubMed、SpringerLink、Embases、OVID、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(WAN FANG)等。中文檢索詞以“多發(fā)性硬化”和“白細胞介素17或Interleukin-17或IL-17”為并列檢索詞，英文檢索詞為“multiple sclerosis or MS”and“Interleukin-17 or IL-17”。軟件版本為Review Manager 5.3，檢索年限限定2000年1月1日到2017年3月10日，檢索語言不限。結(jié)果最終納入8個病例對照研究，發(fā)表年份在2008～2016年間，共納入544例研究對象，其中MS組299例，對照組245例，合并分析結(jié)果顯示：合并效應(yīng)加權(quán)均差WMD=38.65，95%可信區(qū)間:(18.66，58.63),表明總體合并結(jié)果有顯著性差異，即MS組血清IL-17水平明顯高于對照組。結(jié)論MS患者血清IL-17水平明顯高于健康人群，IL-17水平可能作為診斷MS的一個新的生物標志物和有效防治MS的一個新靶點。

白細胞介素17； 脫髓鞘；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；多發(fā)性硬化； Meta分析

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)炎性髓鞘脫失和神經(jīng)變性的自身免疫性疾病，是青年人群最常見的脫髓鞘神經(jīng)疾病，其臨床特征有生活質(zhì)量下降、疲勞、運動能力下降、認知功能障礙、抑郁、情緒多變等[1-3]。目前MS的診斷主要根據(jù)臨床癥狀和炎癥病變區(qū)的放射學(xué)證據(jù)，缺乏其他更精確的診斷方法。

MS患者腦病變區(qū)有大量外周T淋巴細胞浸潤， 其中Th17細胞可能在MS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[4]，其發(fā)揮作用的機制可能是通過分泌白細胞介素17(Interleukin-17,IL-17)誘導(dǎo)血腦屏障內(nèi)皮細胞分泌CCL2、IL-6和IL-8(CXCL8) ，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞活性氧簇形成，同時，IL-17可以通過破壞緊密連接蛋白的表達和影響內(nèi)皮細胞的收縮性介導(dǎo)血腦屏障功能異常，進入CNS后進一步誘導(dǎo)神經(jīng)小膠質(zhì)細胞分泌CXCL2和IL-6，星形膠質(zhì)細胞分泌IL-6、IL-1β、一氧化氮(Nitric oxide,NO)，招募嗜中性粒細胞至炎癥區(qū)域，促進炎癥的發(fā)展[5，6]。而且，IL-17與TNF-α以協(xié)同作用的方式通過不同的內(nèi)皮細胞和上皮細胞促進P-選擇素、E-選擇素、CXCL1、CLCL2、CXCL5、GM-CSF、G-GSF 的表達，促進氧化應(yīng)激誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞的凋亡[7，8]?？梢钥闯?，IL-17促進炎癥發(fā)展，介導(dǎo)髓鞘脫失，參與MS的發(fā)病。

目前，有較多的研究探索了血清IL-17水平與MS之間的相關(guān)性，但是這些研究證據(jù)等級較低，實驗結(jié)果之間存在較大的差異性。因此，本研究運用Meta分析的方法收集所有相關(guān)研究的實驗數(shù)據(jù)進行綜合分析，提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 本研究采用系統(tǒng)綜述和meta分析優(yōu)先報告條目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis,PRISMA)評價指南對文獻質(zhì)量進行評價[9]。文獻檢索數(shù)據(jù)庫選擇PubMed、SpringerLink、Embases、OVID、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(WAN FANG)等。中文檢索詞以“多發(fā)性硬化”和“白細胞介素17或Interleukin-17或IL-17”為并列檢索詞，英文檢索詞為“multiple sclerosis or MS”and“Interleukin-17 or IL-17”。檢索年限限定2000年1月1日到2017年3月10日，檢索語言不限。

1.2文獻選擇

1.2.1納入標準 (1)研究設(shè)計類型為病例對照研究；(2)MS的診斷標準為Poser或McDonald國際診斷標準；(3)涉及檢測血清IL-17水平的研究，原文中數(shù)據(jù)可提取均值和標準差；(4)原始文獻為公開發(fā)表文獻。

1.2.2排除標準 (1)重復(fù)發(fā)表文獻，剔除針對同一研究人群發(fā)表的多個文獻，只選其中質(zhì)量最好的或樣本量最大的；(2)樣本量小于10或者樣本量不詳?shù)奈墨I；(3)數(shù)據(jù)不完整，無法提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計的文獻；(4)動物實驗；(5)發(fā)表時間在2000年以前的文獻。

1.3數(shù)據(jù)提取和整理 由2名研究者獨立進行，對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，結(jié)果不同時經(jīng)商討決定，商討意見不能統(tǒng)一時，請該研究領(lǐng)域較權(quán)威的專家進行判定。文獻提取的內(nèi)容包括：作者、診斷標準、樣本量、實驗組IL-17水平、對照組IL-17水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 使用Review Manager 5.3分析軟件，對于連續(xù)性資料血清IL-17水平采用均數(shù)差(Mean difference,MD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻異質(zhì)性分析，差異性水平設(shè)定為P=0.1，以P<0.1為存在異質(zhì)性；同時采用I2值對異質(zhì)性進行定量分析，以I2≥50%為異質(zhì)性較大，Meta分析采用隨機效應(yīng)模型；以I2<50%為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 從2000年1月1日到2017年3月10日，共檢索到1 093篇關(guān)于IL-17和MS關(guān)系的文章，其中PubMed 186篇；SpringerLink 180篇；OVID 22篇；Embases 183篇；CNKI有225篇； VIP 20篇；SinoMed 64篇；萬方數(shù)據(jù)庫213篇(如圖1)。經(jīng)過查重后，排除重復(fù)文獻450篇，對剩余643篇文獻進行標題和摘要閱讀，排除非病例對照研究文章、動物實驗、與主題明顯不相符的文獻558篇，剩余85篇文獻進行全文閱讀，排除樣本量太少、數(shù)據(jù)不完整的文獻53篇，納入文獻10篇，采集文獻基本信息時，有2篇采集的為非血清標本，予以排除，最終納入8篇，其中中文4篇，英文4篇。

圖1 文獻篩選流程圖和結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

表1納入文獻的基本特征

Tab.1Detailsofincludedstudies

StudyDiagnosticCriteriaCountryNumberofsubjectsExperimentalgroupControlgroupSerumlevelofIL-17(x±s,pg/ml)ExperimentalgroupControlgroupWangLJ(2016)[10]McDonaldChina454530.97±9.4425.56±5.52ZhenJ(2016)[11]McDonaldChina173056.80±12.1035.90±14.50HasheminiaSJ(2015)[12]McDonaldIran454581.91±15.0032.24±10.00TangSC(2014)[13]McDonaldChina452533.68±9.0720.17±4.97LiangJL(2014)[14]McDonaldChina202588.58±10.5517.44±1.72SuSH(2014)[15]McDonaldChina5120113.55±29.7461.93±10.71ChenYC(2012)[16]McDonaldChina393956.50±193.405.27±1.97GraberJJ(2008)[17]McDonaldAmerica371689.40±23.3036.10±11.70

圖2 血清IL-17水平與MS關(guān)系的森林圖Fig.2 Forest plot showing correlation between serum IL-17 and MS

圖3 血清IL-17水平與MS關(guān)系的漏斗圖Fig.3 Funnel plot showing relationship between serum IL-17 and MS

2.2納入概況 研究共納入的8篇文獻發(fā)表年份在2008～2016年間，共納入544例研究對象，其中樣本量最少45例，最多90例；其中6項研究人群來自中國，1項來自伊朗，1項來自美國，所有研究病例組均采用McDonald診斷標準，6項研究的對照組均選取體檢中心來源的健康人群，2項研究為無神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病病史的健康人群。納入文獻基本特征見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1文獻異質(zhì)性檢驗與合并分析 MS組與對照組血清IL-17水平比較，共有8項研究納入此次分析，其中英文4篇，中文4篇，共544例樣本，其中MS組299例，對照組245例。異質(zhì)性檢驗分析結(jié)果顯示，χ2=713.01，P<0.001，I2=99%,說明8個研究之間存在明顯的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)WMD=38.65，95%可信區(qū)間:(18.66，58.63),Z=3.79，P=0.000 2，表明總體合并結(jié)果有顯著性差異，即MS組血清IL-17水平明顯高于對照組，提示血清IL-17水平與MS有明顯相關(guān)性。分析結(jié)果見圖2。

2.3.2文獻發(fā)表偏倚 運用RevMan5.3對進行Meta分析的效應(yīng)指標生成漏斗圖，如圖3所示。大部分研究的文獻處于漏斗上半?yún)^(qū)域，接近MD橫軸底部的下半?yún)^(qū)域只有1 個散點，處于上半?yún)^(qū)域的散點左右大致對稱，提示發(fā)表偏倚尚不明顯。

3 討論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-17在MS患者血清中明顯升高，統(tǒng)計學(xué)有顯著差異，這表明IL-17可能參與了MS的發(fā)病，血清IL-17水平可能成為MS一個新的診斷標志物和治療靶點。

諸多研究表明在MS患者血液和腦脊液中的IL-17水平明顯升高，尤其是在復(fù)發(fā)期[18-20]，而且，主要分泌IL-17的Th17淋巴細胞在MS患者和MS的動物模型——實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的病變區(qū)域明顯增加[21-26]。然而，在神經(jīng)炎癥中IL-17的作用仍然是不完全清楚的，它不是經(jīng)典的主動或被動轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)EAE所必需的致病因素[27-30]，盡管它可以導(dǎo)致病情加重[31]。由于IL-17在MS中發(fā)揮重要作用，但在人體研究其機理相對困難，因此，現(xiàn)在越來越多的研究聚焦在MS的動物模型EAE中IL-17的作用機制。

目前，MS/EAE中研究最深入的CNS實質(zhì)細胞可能是星形膠質(zhì)細胞，不管人體還是小鼠的星形膠質(zhì)細胞均表達IL-17受體，可以與IL-17結(jié)合，從而產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，包括IL-6、TNF-α、CCL2 (MCP-1)、CCL3 (MIP-1α)、CCL20(MIP-3α)、 CXCL1 (GROα)、CXCL2 (MIP-2)、CXCL9(MIG)、CXCL10 (IP-10)、CXCL11 (IP-9)，表明了無論在體外還是體內(nèi)，小鼠星形膠質(zhì)細胞表面IL-17受體通過與IL-17結(jié)合在EAE的疾病進展中發(fā)揮重要作用，對人的星形膠質(zhì)細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)同樣的作用[32-34]。IL-17單獨或和TNF-α協(xié)同可以促進IL-6的產(chǎn)生，進一步促進T淋巴細胞向Th17細胞分化[35]，IL-17還可以促進小鼠星形膠質(zhì)細胞IL-6受體信號通路，誘導(dǎo)CCL20的釋放，CCL20可以誘導(dǎo)CCR6+Th17細胞向炎癥部位趨化[36]。NF-κB是調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子表達的一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，它可以被泛素修飾酶A20負向調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞特異的A20缺失，增加NF-κB信號通路的表達，從而加劇EAE病情，有趣的是，A20在EAE中的功能是通過microRNA-873靶向負調(diào)控的，而microRNA-873是通過IL-17信號誘導(dǎo)的[37]。IL-17受體信號級聯(lián)下游的一個關(guān)鍵的銜接分子Act1，它在很多研究中作為IL-17受體的替代物使用，在誘導(dǎo)EAE小鼠發(fā)病前和已經(jīng)誘導(dǎo)發(fā)病的EAE小鼠中，靶向敲除CNS中的Act1，均可以改善EAE小鼠疾病評分，這種疾病改善作用與阻斷大量免疫細胞在CNS的浸潤有關(guān)[38,39]。以上多個研究均表明IL-17信號與EAE發(fā)生有顯著的相關(guān)性。

在MS/EAE的CNS病損區(qū)，可以看到大量活化的神經(jīng)小膠質(zhì)細胞，神經(jīng)小膠質(zhì)細胞作為腦內(nèi)常駐的固有免疫細胞，除具有免疫監(jiān)視和防御功能外，是腦內(nèi)炎性病變的主要效應(yīng)細胞，目前關(guān)于IL-17在EAE神經(jīng)小膠質(zhì)細胞中的作用了解仍然非常淺陋。研究表明，神經(jīng)小膠質(zhì)細胞在靜息態(tài)時低表達IL-17受體，在EAE發(fā)病期明顯上調(diào)[40]。在體外實驗中，用IL-17刺激神經(jīng)小膠質(zhì)細胞可以上調(diào)炎癥介質(zhì)的表達，包括IL-6、CXCL2，在經(jīng)LPS刺激活化的神經(jīng)小膠質(zhì)細胞中，IL-17可以增加iNOS和NO的表達，因此觸發(fā)神經(jīng)小膠質(zhì)細胞的細胞毒作用，誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞凋亡或壞死[41]。當神經(jīng)小膠質(zhì)細胞與產(chǎn)生IL-17的Th1/Th17細胞共培養(yǎng)時，小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生大量的IL-1β、IL-6、TNF-α，從而促進組織損傷及T淋巴細胞向Th17細胞分化，但是，在小膠質(zhì)細胞單獨與Th1細胞共培養(yǎng)時，并未產(chǎn)生這些細胞因子[42]，可以看出，IL-17在脫髓鞘病變中發(fā)揮不可取代的作用。

在MS/EAE發(fā)展過程中，T淋巴細胞進入CNS在炎癥區(qū)域大量浸潤被認為是分為兩波進入，初期，少量的T細胞通過CCR6-CCL20依賴的機制穿過脈絡(luò)叢進入CNS，經(jīng)過一系列過程，誘導(dǎo)第二波——大量的T細胞穿過血腦屏障進入CNS[43]。血腦屏障由連續(xù)毛細血管內(nèi)皮及其細胞間的緊密連接、基膜、周細胞以及星形膠質(zhì)細胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮是血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)。在MS發(fā)病期或EAE進展期，血腦屏障的周圍大量富集Th17細胞和它產(chǎn)生的細胞因子，星形膠質(zhì)細胞表面的IL-17受體與IL-17結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)血腦屏障忽視對Th17細胞及其細胞因子的屏障作用，人的血腦屏障的內(nèi)皮細胞可以在體外作為單層細胞被培養(yǎng)模擬血腦屏障進行體外實驗，結(jié)果顯示，IL-17能獨立增加這個屏障的通透性，下調(diào)了關(guān)鍵的緊密結(jié)合蛋白，包括閉合蛋白和閉鎖小帶(ZO-1)，除此之外，IL-17還可以誘導(dǎo)前炎癥細胞因子和趨化因子(IL-6、CCL2、CXCL8)表達，促進CD4+T細胞遷移至炎癥區(qū)域[44]。IL-17介導(dǎo)的屏障破壞伴隨著緊密結(jié)合蛋白的下調(diào)和紊亂，也可以增加ICAM-1依賴的單核細胞黏附，從而促進單核細胞穿過內(nèi)皮細胞層介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物抑制IL-17誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的收縮機制缺陷，使得CNS浸潤的淋巴細胞明顯減少，且阻礙了單核細胞通過血腦屏障，顯著改善了EAE的病情[45]，這兩個實驗對IL-17信號在MS/EAE的血腦屏障內(nèi)皮細胞中的作用提供了重要的證據(jù)，但對于此方向的研究仍存在很多不解之謎。

髓鞘脫失進而導(dǎo)致神經(jīng)元的軸突損傷是MS/EAE最終的病理結(jié)局，細胞因子IL-17是髓鞘脫失和損傷神經(jīng)元的重要因素。近期的一個研究表明，MS患者腦脊液中IL-17水平與對照組相比明顯增加，而且，其腦脊液中IL-17的水平與腦脊液中的谷氨酸鹽水平呈正相關(guān)，說明Th17細胞分泌的IL-17是介導(dǎo)谷氨酸鹽興奮毒性的一個潛在的病理機制[46]。Siffrin等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在EAE小鼠脊髓組織的活體鏡檢下的炎癥區(qū)域內(nèi)，分泌IL-17的Th17細胞與神經(jīng)元形成免疫突觸，這成為Th17細胞對神經(jīng)元發(fā)揮毒性的間接證據(jù)。IL-17是一個損傷海馬室下區(qū)和顆粒下層的神經(jīng)干細胞敏感的細胞因子，在體外神經(jīng)干細胞培養(yǎng)時加入IL-17明顯抑制了神經(jīng)球的增長，但沒有誘導(dǎo)其凋亡，而且，IL-17抑制神經(jīng)干細胞的增殖和分化，尤其是抑制向星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞分化，從而阻斷了新的髓鞘再生[48]。

4 結(jié)論

本次Meta分析結(jié)果顯示，血清IL-17水平與脫髓鞘神經(jīng)疾病MS具有明顯的相關(guān)性，MS患者血清IL-17水平明顯高于健康人群，因此，血清IL-17水平可能成為MS一個新的診斷標志物和治療靶點。

[1] Lucchinetti CF,Popescu BF，Bunyan RF，etal.Inflammatory Cortical Demyelination in Early Multiple Sclerosis.[J].N Engl J Med,2011,365(24):2188-2197

[2] Oksenberg JR,Baranzini SE.Multiple sclerosis genetics—is the glass half full,or half empty?[J].Nat Rev Neurol,2010,6(8):429-437.

[3] Winkelmann A,Loebermann M,Reisinger EC,etal.Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis[J].Nat Rev Neurol,2016,12(4):217-233

[4] Wing AC,Hygino J,Ferreira TB,etal.Interleukin-17 and interleukin-22 secreting myelin-specific CD4(+) T cells resistant to corticoids are related with active brain lesions in multiple sclerosis patients[J].Immunol,2016,147(2):212-220.

[5] Larochelle C,Alvarez JI,Prat A.How do immune cells overcome the blood brain barrier in multiple sclerosis?[J].FEBS Lett,2011,585:3770-3780.

[6] Douguet L,Bod L,Lengagne R,etal.Nitric oxide synthase 2 is involved in the pro-tumorigenic potential of γδ17 T cells in melanoma[J].Oncoimmunology，2016,5(8):e1208878.

[7] Griffin GK,Newton G,Tarrio ML,etal.IL-17 and TNF-alpha sustain neutrophil recruitment during inflammation through synergistic effects on endothelial activation[J].J Immunol,2012,188:6287-6299.

[8] Paintlia MK,Paintlia AS,Singh AK,etal.Synergistic activity of interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha enhances oxidative stress-mediated oligodendrocyte apoptosis[J].J Neurochem,2011,116:508-521.

[9] Liberati A,Altman DG,Tetzlaff J,etal.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions:explanation and elaboration[J].J Clin Epidemiol,2009,62(10):1-34.

[10] 王利娟,李曉玲,謝沁芳,等.多發(fā)性硬化患者IL-17、IL-27 水平的動態(tài)表達及意義[J].免疫學(xué)雜志,2016,32(7):616-618.

[11] 甄 瑾,馬翔凌,傅永旺,等.多發(fā)性硬化患者外周血IL-17A、IL-23、TGF-β1 的水平及臨床研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16 (99):86-87.

[12] Hasheminia SJ,Tolouei S,Zarkesh-Esfahani SH,etal.Cytokines gene expression in newly diagnosed multiple sclerosis patients[J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2015,14(2):208-216.

[13] Tang SC,Fan XH,Pan QM,etal.Decreased expression of IL-27 and its correlation with Th1 and Th17 cells in progressive multiple sclerosis[J].J Neurolog Sci,2015,348 :174-180.

[14] 梁軍利,錢 琪,馬曉麗,等.白細胞介素-17A 在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化發(fā)病機制中的作用研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(3):409-411.

[15] 蘇紹紅,張俊峰.多發(fā)性硬化患者血清IL-17、IL-10 、TGF-β1及調(diào)節(jié)T 細胞水平檢測的臨床意義[J].醫(yī)藥論壇雜志,2014,35(5):12-13.

[16] Chen YC,Chen SD,Miao L,etal.Serum levels of interleukin (IL)-18,IL-23 and IL-17 in Chinese patients with multiple sclerosis[J].J Neuroimmunol,2012,243:56-60.

[17] Graber JJ,Allie SR,Mullen KM,etal.Interleukin-17 in transverse myelitis and multiple sclerosis[J].J Neuroimmunol,2008,196 :124-132.

[18] Guerrero-García Jde J,Castaeda-Moreno VA,Torres-Carrillo N,etal.Interleukin-17A levels vary in relapsing-remitting multiple sclerosis patients in association with their age,treatment and the time of evolution of the disease[J].Neuroimmunomodulation,2016,23(1):8-17.

[19] Durelli L,Conti L,Clerico M,etal.T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are inhibited by interferon-beta[J].Ann Neurol,2009,65:499-509.

[20] Brucklacher-Waldert V,Stuerner K,Kolster M,etal.Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis[J].Brain,2009,132:3329-3341.

[21] Jafarzadeh A,Azizi SV,Nemati M,etal.Ginger extract reduces the expression of IL-17 and IL-23 in the sera and central nervous system of EAE mice[J].Iran J Immunol,2015,12(4):288-301.

[22] 孫 博,李呼倫.在多發(fā)性硬化的免疫病理過程中不同免疫細胞的作用[J].中國免疫學(xué)雜志,2015,31(12):1585-1590.

[23] 龔業(yè)莉,李佳楠,黃麗霞.高麗參提取液對大鼠自身免疫性腦脊髓膜炎的保護作用[J].中國免疫學(xué)雜志,2016,32(11):1632-1635.

[24] Tzartos JS,Friese MA,Craner MJ,etal.Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis[J].Am J Pathol,2008,172:146-155.

[25] Larochelle C,Cayrol R,Kebir H,etal.Melanoma cell adhesion molecule identifies encephalitogenic T lymphocytes and promotes their recruitment to the central nervous system[J].Brain,2012,135:2906-2924.

[26] Schulze-Topphoff U,Prat A,Prozorovski T,etal.Activation of kinin receptor B1 limits encephalitogenic T lymphocyte recruitment to the central nervous system[J].Nat Med,2009,15:788-793.

[27] Yang J,Kou J,Lim JE,etal.Intracranial delivery of interleukin-17A via adeno-associated virus fails to induce physical and learning disabilities and neuroinflammation in mice but improves glucose metabolism through AKT signaling pathway[J].Brain Behav Immun,2016,53:84-95.

[28] Codarri L,Gyulveszi G,Tosevski V,etal.RORgammat drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation[J].Nat Immunol,2011,12:560-567.

[29] EI-Behi M,Ciric B,Dai H,etal.The encephalitogenicity of T(H)17 cells is dependent on IL-1-and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF[J].Nat Immunol,2011,12:568-575.

[30] Kroenke MA,Segal BM.IL-23 modulated myelin-specific T cells induce EAE via an IFN gamma driven,IL-17 independent pathway[J].Brain Behav Immun,2011,25:932-937.

[31] Mardiguian S,Serres S,Ladds E,etal.Anti-IL-17A treatment reduces clinical score and VCAM-1 expression detected by in vivo magnetic resonance imaging in chronic relapsing EAE ABH mice[J].Am J Pathol,2013,182:2071-2081.

[32] Liu G,Guo J,Liu J,etal.Toll-like receptor signaling directly increases functional IL-17RA expression in neuroglial cells[J].Clin Immunol,2014,154:127-140.

[33] Xiao Y,Jin J,Chang M,etal.TPL2 mediates autoimmune inflammation through activation of the TAK1 axis of IL-17 signaling[J].J Exp Med,2014,211:1689-1702.

[34] Yi H,Bai Y,Zhu X,etal.IL-17A induces MIP-1alpha expression in primary astrocytes via Src/MAPK/PI3K/NF-kB pathways:implications for multiple sclerosis[J].J Neuroimmune Pharmacol,2014,9:629-641.

[35] Elain G,Jeanneau K,Rutkowska A,etal.The selective anti-IL17A monoclonal antibody secukinumab (AIN457) attenuates IL17A-induced levels of IL6 in human astrocytes[J].Glia,2014,62:725-735.

[36] Meares GP,Ma X,Qin H,etal.Regulation of CCL20 expression in astrocytes by IL-6 and IL-17[J].Glia,2012,60:771-781.

[37] Wang X,Deckert M,Xuan NT,etal.Astrocytic A20 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting NFkappaB-and STAT1-dependent chemokine production in astrocytes[J].Acta Neuropathol,2013,126(5):711-724.

[38] Yan Y,Ding X,Li K,etal.CNS-specific therapy for ongoing EAE by silencing IL-17 pathway in astrocytes[J].Mol Ther,2012,20:1338-1348.

[39] Kang Z,Altuntas CZ,Gulen MF,etal.Astrocyterestricted ablation of interleukin-17-induced Act1-mediated signaling ameliorates autoimmune encephalomyelitis[J].Immunity,2010,32:414-425.

[40] Das Sarma J,Ciric B,Marek R,etal.Functional interleukin-17 receptor A is expressed in central nervous system glia and upregulated in experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Neuroinflamm,2009,6:14.

[41] Kawanokuchi J,Shimizu K,Nitta A,etal.Production and functions of IL-17 in microglia[J].J Neuroimmunol,2008,194:54-61.

[42] Murphy AC,Lalor SJ,Lynch MA,etal.Infiltration of Th1 and Th17 cells and activation of microglia in the CNS during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Brain Behav Immun,2008,24:641-651.

[43] Reboldi A,Coisne C,Baumjohann D,etal.C-C chemokine receptor 6-regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE[J].Nat Immunol,2009,10:514-523.

[44] Kebir H,Kreymborg K,Ifergan I,etal.Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation[J].Nat Med,2007,13:1173-1175.

[45] Huppert J,Closhen D,Croxford A,etal.Cellular mechanisms of IL-17-induced blood brain barrier disruption[J].Faseb J，2010,24:1023-1034.

[46] Kostic M,Dzopalic T,Zivanovic S,etal.IL-17 and glutamate excitotoxicity in the pathogenesis of multiple sclerosis[J].Scand J Immunol,2014,79:181-186.

[47] Siffrin V,Radbruch H,Glumm R,etal.In vivo imaging of partially reversible th17 cell-induced neuronal dysfunction in the course of encephalomyelitis[J].Immunity,2010,33:424-436.

[48] Li Z,Li K,Zhu L,etal.Inhibitory effect of IL-17 on neural stem cell proliferation and neural cell differentiation[J].BMC Immunol,2013,14:20.

CorrelationbetweenserumcytokineIL-17anddemyelinatingneuropathymultiplesclerosis:aMeta-analysis

MAJin-Yun,ZHANGRuo-Xi,CHENGXiao-Dong.

InstituteofClinicalImmunology,PharmaceuticalResearchLaboratory,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China

Objective:To evaluate the association with serum Interleukin-17(IL-17) and multiple sclerosis (MS) systematically evaluated.MethodsThe retrieval words of "multiple sclerosis or MS" and "interleukin-17 or IL-17" were searched in PubMed,SpringerLink,Embases,OVID,China National Knowledge infrastructure (CNKI),Chinese VIP database,Chinese Biomedical Literature Database (CBM),Wan Fang Database through computer.Review Manager 5.3.was selected as the software edition.The time frame was ranged from January 1,2000 to March 10,2017.The language was not restricted.ResultsEventually 8 case-control studies were included with 544 cases.We found that the serum IL-17 level was associated with MS according to the weighted mean difference and 95% confidence interval (WMD = 38.65;95% CI:18.66,58.63),which had significant difference in statistics.ConclusionThe serum IL-17 level increases the risk of MS,suggesting that the serum IL-17 level can be used as a predictive biomarker for MS development and a target for MS effective prevention and treatment.

Interleukin-17;Demyelination;Central nervous system;Multiple sclerosis;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.016

R446.6

A

1000-484X(2017)12-1832-06

①本文受國家自然科學(xué)基金面上項目(No.81173630，No.81673669)和上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)高峰學(xué)科建設(shè)項目(No.30304114323)資助。

②上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)研究室，上海 200437。

馬金昀(1990年-)，女，碩士，研究實習(xí)員，主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的研究，E-mail：wasdn2014xy@163.com。

及指導(dǎo)教師：程曉東(1965年-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)免疫、腫瘤免疫方面的研究，E-mail：xdcheng_8@yeah.net。

[收稿2017-06-07 修回2017-08-08]

(編輯 張曉舟)