郭群煌++++++侯如蓉++++++酈守國+++++張英軍+++++徐輝+++++郭瑞祥

[摘要] 目的 分析局限期食管小細(xì)胞癌的治療療效及預(yù)后。 方法 回顧性分析2009年1月1日～2016年6月30日期間收治的局限期食管小細(xì)胞癌， 生存率分析采用 Kaplan-Meier 方法，組間生存率比較用Log-Rank 檢驗，預(yù)后因素采用 Cox 回歸分析。結(jié)果 全組中位生存時間為27.74個月，1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）。單因素分析顯示，淋巴結(jié)陰性者中位存活時間明顯高于淋巴結(jié)陽性者（36個月vs 20個月，P=0.012）；多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨立的不良預(yù)后因素。結(jié)論 淋巴結(jié)陽性是局限期食管小細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因素，手術(shù)聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合放化療以及放化療三種治療模式療效無明顯差別。

[關(guān)鍵詞] 食管腫瘤；小細(xì)胞癌；治療；預(yù)后

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）31-0068-04

[Abstract] Objective To analyze the therapeutic effect and prognosis of esophageal small cell carcinoma at limited stage. Methods The patients with esophageal small cell carcinoma who were admitted to our hospital from January 1， 2009 to June 30， 2016 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used for survival analysis. Log-Rank test was used for the comparison of survival rate between the two groups. Cox regression analysis was used for prognostic factors. Results The median survival was 27.74 months， 1 year， 2 years， 3 years and 5 years respectively in all groups， and the survival rates were 74.28% （26/35）， 48.57% （17/35）， 28.57% （10/35） and 8.57% （3/35） respectively. Univariate analysis showed that the median survival time of lymph node negative patients was significantly higher than that in lymph node positive patients （36 months vs 20 months， P=0.012）； multivariate analysis showed that lymph node metastasis was independent poor prognostic factors. Conclusion Positive lymph node is an independent prognostic factor for esophageal small cell carcinoma at limited stage. The efficacy of the three treatment methods of surgery combined with chemotherapy， surgery combined with radiotherapy and chemotherapy and chemotherapy combined with radiotherapy have no significant difference.

[Key words] Esophageal tumor； Small cell cancer； Treatment； Prognosis

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）是一種較為罕見的食管惡性腫瘤，國內(nèi)報道發(fā)病率占同期食管惡性腫瘤的0.05%～2.40%[1]，雖然已有較多關(guān)于PESC的研究報道，但因該病發(fā)病率低，多為小樣本回顧性分析，不同治療模式報道療效不一，至今尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本文收集了35例局限期原發(fā)食管小細(xì)胞癌，對其生存率及影響因素進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2009年1月1日～2016年6月30日期間收治的食管癌3210例，每例患者均經(jīng)胃鏡或術(shù)后病理證實，共篩選出原發(fā)性食管小細(xì)胞癌64例，占同期收治食管癌1.99%，其中局限期35例。局限期原發(fā)食管小細(xì)胞癌35例中，男29例，女6例，男女比例4.83∶1，年齡43～72歲，平均（58.74±7.29）歲，病變位于上段10例，中段13例，下段12例，病變長度2.7～6.9 cm，平均（4.76±0.94）cm。

1.2 相關(guān)檢查及分期標(biāo)準(zhǔn)

所有患者治療前均接受詳細(xì)的病史詢問、體格檢查以及胃鏡活檢、食管造影、胸部CT、腹部CT或B超等影像學(xué)檢查，35例患者中，除外一例術(shù)前胃鏡活檢為鱗癌，術(shù)后病理為小細(xì)胞癌，其余34例胃鏡活檢或手術(shù)病理均提示小細(xì)胞癌。參考小細(xì)胞肺癌（Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALSG）分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，局限期（limited disease，LD）是指腫瘤局限于食管及食管周圍組織，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T1-4N0-1M0）；廣泛期（extensive disease，ED）是指腫瘤超過局限期范圍，出現(xiàn)肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和（或）非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。endprint

1.3 治療方法

35例原發(fā)局限期食管一經(jīng)診斷即開始治療，手術(shù)聯(lián)合化療22例（手術(shù)+化療15例，化療+手術(shù)4例，化療+手術(shù)+化療3例），放療聯(lián)合化療9例（其中8例為放療+化療，1例為化療+同期放化療），手術(shù)+放療+化療4例。29例接受手術(shù)治療，其中24例行頸胸腹三野根治術(shù)，5例行胸腹二野根治術(shù)。13例接受放療，1例采用二維放療，其余12例均采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療，9例非手術(shù)患者放療劑量5600～6150 cGy，4例術(shù)后放療劑量均為5000 cGy。35例患者初始治療時均接受全身化療，初始治療時及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后所用的化療藥物包括依托泊苷、伊立替康、紫杉類、順鉑、奈達(dá)鉑、卡鉑等，以“依托泊苷+順鉑”方案最常見（80%），化療周期數(shù)為1～7個周期（中位周期數(shù)為3個）。

1.4 隨訪

采用電話詢問以及查詢住院病歷的方法獲取生存信息及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移資料，隨訪截止至2017年6月30日，中位隨訪時間30.2個月，全組病例均完成隨訪，28例死亡，7例存活，觀察終點為生存期，死亡病例生存期定義為患者診斷至死亡時間，存活病例生存期定義為患者診斷時至隨訪截止時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用生存分析中的壽命表繪制生存曲線并計算中位生存時間及1、2、3、5年生存率，應(yīng)用Kaplan-Meier分析中的Log-rank檢驗比較各組間的生存差異，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體生存及影響因素分析

全組病例中位總生存時間27.74個月（8～72個月），1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%（26/35）、48.57%（17/35）、28.57%（10/35）及8.57%（3/35）（圖1）。單因素分析顯示，淋巴結(jié)陰性者中位存活時間明顯高于淋巴結(jié)陽性者[36個月（95%CI 24.31～47.69個月）vs 20個月（95%CI 15.83～24.18個月），P=0.012]（表1、圖2），提示淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移顯著影響患者的中位生存時間；而年齡、性別、病變部位、腫瘤長度以及治療模式均與中位生存時間無關(guān)（P均>0.05）（表1），進(jìn)一步對3種聯(lián)合治療模式進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)中位生存時間均無明顯差異（P均>0.05）。COX模型多因素分析顯示，淋巴結(jié)陽性是獨立的預(yù)后危險因素（表2）。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

35例患者中共有26例（74.28%）出現(xiàn)局部區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1年內(nèi)復(fù)發(fā)13例（37.14%），2年內(nèi)復(fù)發(fā)6例（17.14%），3年內(nèi)復(fù)發(fā)7例（20.00%）。出現(xiàn)遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移18例（51.43%），依次為肺、肝、骨、腦，出現(xiàn)瘤床、吻合口以及縱膈、腹膜后淋巴結(jié)區(qū)復(fù)發(fā)11例（31.43%），其中瘤床復(fù)發(fā)1例，吻合口復(fù)發(fā)1例。

3 討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，病理類型以鱗癌、腺癌為主，小細(xì)胞癌的比例極少，國內(nèi)病例數(shù)較多的文獻(xiàn)報道其發(fā)病率占同期食管惡性腫瘤0.2%，發(fā)生率呈增長趨勢[2]，本研究約占1.99%，與文獻(xiàn)報道相符。系統(tǒng)評價顯示局限期相對廣泛期患者有較長的中位生存時間（16個月vs10個月），1、2、3、5年生存率分別為62.75%、32.03%、18.30%、10.46%[3]，其他文獻(xiàn)報道中位總生存在17.4～29個月[4-8]，本研究全組中位總生存27.74個月，1年、2年、3年及5年生存率分別為74.28%、48.57%、28.57%及8.57%，略高于文獻(xiàn)報道，可能與本研究所有病例均采用聯(lián)合治療模式有關(guān)。多數(shù)文獻(xiàn)[5、7、9～12]報道食管小細(xì)胞癌的預(yù)后與治療模式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、術(shù)后是否化療以及消化道病史相關(guān)，單一治療模式、淋巴結(jié)陽性、T分期晚或廣泛期以及未接受化療者預(yù)后均較差，而性別、年齡、腫瘤部位與預(yù)后無關(guān)。本組病例淋巴結(jié)陽性者中位生存明顯低于陰性者，提示淋巴結(jié)陽性是局限期食管小細(xì)胞癌的不良預(yù)后因素。

PESC早期即可發(fā)生淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，焦文鵬等[13]報道98例局限期食管小細(xì)胞癌48例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率高達(dá)46.9%，且轉(zhuǎn)移部位多、范圍廣。本組患者35例，2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)54.28%，所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占51.43%，提示該病即使是局限期，也應(yīng)作為全身性疾病來對待。

治療上，由于該病罕見，缺乏大樣本的前瞻性隨機(jī)研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為，聯(lián)合治療模式療效明顯優(yōu)于單一治療手段，全身化療具有重要地位。張百華等[9]報道109例食管小細(xì)胞癌的外科治療療效，術(shù)后化療組中位生存時間明顯長于未化療組（17.0個月vs7.0個月，P=0.005）。王軍等[14]探討了121例局限期食管小細(xì)胞癌不同治療模式下的療效及預(yù)后因素，結(jié)果顯示手術(shù)+化療、手術(shù)+放化療總生存優(yōu)于單純手術(shù)組（P=0.002、0.028），而手術(shù)+化療與放療+化療相比，1年、3年生存率無明顯差別（88% vs 83%，44% vs 50%，P=0.969），多因素分析顯示化療與否是影響生存因素，提示對于局限期食管小細(xì)胞癌，單純手術(shù)治療療效差，在全身化療的基礎(chǔ)上手術(shù)治療對比放療并不能降低局控和改善預(yù)后。蘇洪新等[3]系統(tǒng)評價結(jié)果也顯示綜合治療相對于單純手術(shù)或單純化療，均能改善生存，但是3種綜合治療模式（手術(shù)+放療，手術(shù)+化療，手術(shù)+放療+化療）總生存無明顯差異。本組病例全部采用了聯(lián)合治療，且所有患者均接受了全身化療，各聯(lián)合治療模式（手術(shù)+化療、放療+化療、手術(shù)+放化療）之間的中位總生存無明顯差別，與文獻(xiàn)報道一致。關(guān)于放療與化療如何聯(lián)合，有文獻(xiàn)報道同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[15]，本組病例9例為放療聯(lián)合化療，因病例數(shù)受限，無法進(jìn)行同步放化療與序貫放化療療效對比，但其中1例行同步放化療，放療劑量6150 cGy，至隨訪截止已存活6年，為本組病例中存活最長者。endprint

局限期PESC全身化療多參考小細(xì)胞肺癌方案，臨床上多采用含鉑方案，最常用的為順鉑+依托泊苷，也可見鉑類聯(lián)合紫杉類、伊立替康、長春瑞賓、氟尿嘧啶等。

綜上所述，食管小細(xì)胞癌是一類罕見的惡性腫瘤，早期易出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存期短，預(yù)后差，即使是局限期，全身化療也具有重要的治療地位，在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（手術(shù)或放療）能進(jìn)一步提高治療療效，而手術(shù)聯(lián)合化療對比放化療并不能改善預(yù)后。本文為回顧性分析，且均為聯(lián)合治療，存在一些偏倚，期待前瞻性的隨機(jī)對照研究，以更好地指導(dǎo)臨床。

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（收稿日期：2017-08-11）endprint