加拿大衛(wèi)生部：齊內(nèi)達(dá)存在嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

齊內(nèi)達(dá)（派姆單抗）是一種BRAF抑制劑，用以阻斷BRAF基因突變的活性，適用于未曾接受易普利姆瑪單抗治療、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，以及腫瘤表達(dá)基因BRAF V600突變使用易普利姆瑪單抗治療、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的后續(xù)治療。另外還可用于PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，以及使用含鉑化療方案治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。

加拿大衛(wèi)生部就公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)和制造商全球安全數(shù)據(jù)庫(kù)中得到的現(xiàn)有安全數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)了使用派姆單抗?jié)撛诘腟JS和TEN風(fēng)險(xiǎn)。在全球關(guān)于注射用派姆單抗的臨床試驗(yàn)和上市后研究中有多起引發(fā)Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的報(bào)道，其中8例是SJS且有1例死亡，另外有2例TEN的報(bào)道，其中1例死亡。10例報(bào)道中有1例患者在加拿大使用派姆單抗治療后出現(xiàn)SJS。2例患者僅有短暫派姆單抗使用史還伴有一些混雜因素，其皮膚活檢與SJS或TEN一致?？偣泊蠹s有11000名患者參與臨床試驗(yàn)，有約27000名患者參與上市后研究。

SJS和TEN是嚴(yán)重危及生命的疾病，通常涉及大面積皮膚或眼部以及口腔、鼻、喉嚨的粘膜或生殖器。流感樣癥狀，包括早期發(fā)燒、疲勞、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛繼而出現(xiàn)大面積皮膚、口腔、鼻腔喉嚨粘膜或生殖器的皮疹、發(fā)紅。這通常會(huì)導(dǎo)致病變區(qū)域皮膚看起來(lái)像嚴(yán)重?zé)齻?，并出現(xiàn)剝離和脫落。如果患者遇到以上任何癥狀應(yīng)立即就醫(yī)?；颊邞?yīng)告知醫(yī)務(wù)人員這些不良反應(yīng)與派姆單抗的使用有關(guān)。

建議醫(yī)務(wù)工作者告知患者關(guān)于使用派姆單抗的益處和風(fēng)險(xiǎn)，包括SJS和TEN的風(fēng)險(xiǎn)以及早期癥狀。如果患者報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)或疑似SJS或TEN，則需要立即暫停派姆單抗的治療并進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的評(píng)估和治療。如果確診SJS或TEN，則永久終止派姆單抗的治療。加拿大衛(wèi)生部目前與制造商一起推進(jìn)在加拿大產(chǎn)品專(zhuān)論中包含此安全信息。

FDA警示Viberzi不能用于無(wú)（切除）膽囊患者

美國(guó)食品藥品管理局發(fā)布警示，治療腸易激綜合征的藥物Viberzi (eluxadoline)不能用于無(wú)（切除）膽囊的患者。FDA通過(guò)回顧發(fā)現(xiàn)，Viberzi (eluxadoline)可導(dǎo)致該類(lèi)患者發(fā)生胰腺炎、引起患者入院甚至死亡。胰腺炎可能是由小腸中某些消化肌肉痙攣引起。

腸易激綜合癥影響大腸，引起腹部絞痛、腹脹、積氣和腹瀉，腸易激綜合癥病因至今不明。Viberzi通過(guò)抑制腸道收縮來(lái)減少腹瀉，從而治療以腹瀉癥狀為主的腸易激綜合征患者，能夠減輕腹部不適、腹痛，改善大便性狀。

FDA提示，醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員不應(yīng)為無(wú)膽囊患者開(kāi)具Viberzi，遇有該類(lèi)患者應(yīng)當(dāng)尋求其他治療藥物，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告無(wú)膽囊患者使用Viberzi引起的胰腺炎入院或死亡病例?；颊邞?yīng)該告知醫(yī)務(wù)人員Viberzi控制腸易激綜合癥癥狀情況，特別是無(wú)膽囊的患者。如果出現(xiàn)新的、嚴(yán)重的胃腸痛、右上腹疼痛然后移到后背和肩膀時(shí)，應(yīng)立即停止服用Viberzi，并到急救中心去治療。

荷蘭藥物警戒中心發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪具有光敏性

最近，荷蘭藥物警戒中心收到五份使用藥物美沙拉嗪時(shí)對(duì)陽(yáng)光過(guò)敏的報(bào)告。兩名患者特別提到該反應(yīng)發(fā)生在陽(yáng)光暴露的部位。一位46歲的中年男性服用美沙拉嗪治療6個(gè)月時(shí)，突然在陽(yáng)光暴露的部位出現(xiàn)嚴(yán)重的濕疹樣皮炎，根據(jù)臨床表現(xiàn)和光測(cè)試懷疑是美沙拉嗪誘導(dǎo)光敏反應(yīng)，停藥后臨床癥狀緩慢改善。另一位患者患有濕疹，在服用美沙拉嗪后嚴(yán)重惡化并且出現(xiàn)了幾個(gè)月的光過(guò)敏，期間他沒(méi)有服用其他藥物，停藥10天后光過(guò)敏反應(yīng)完全消失。美沙拉嗪光敏性協(xié)會(huì)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，美沙拉嗪和光敏性之間存在關(guān)聯(lián)。

美沙拉嗪的光敏作用機(jī)制尚不清楚，但僅表現(xiàn)出局部（腸）作用而非全身性。美沙拉嗪對(duì)腸黏膜前列腺素的含量有一定影響，具有清除活性氧自由基的功能，因此被用來(lái)維持緩解和治療輕度至中度的活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

外源性藥物引起的光過(guò)敏是指當(dāng)個(gè)體暴露在陽(yáng)光下時(shí)，攝入體內(nèi)或用于皮膚的化學(xué)物質(zhì)或藥物促進(jìn)光敏反應(yīng)的過(guò)程。它可以分為光毒性和光變態(tài)反應(yīng)，兩者的臨床特點(diǎn)和致病因素不同。光毒性藥物被攝入或應(yīng)用于皮膚接受紫外線(xiàn)照射后，會(huì)導(dǎo)致組織或細(xì)胞的直接損傷。當(dāng)藥物達(dá)到閾值濃度后，光毒性可以發(fā)生于任何人。相比之下，光變態(tài)反應(yīng)是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，只是少量化合物在有過(guò)敏史的個(gè)體引起的致敏。藥物導(dǎo)致的光過(guò)敏主要是光毒性反應(yīng)，表現(xiàn)類(lèi)似過(guò)度暴曬的結(jié)果，通常在陽(yáng)光下皮膚暴露幾分鐘到幾小時(shí)即可出現(xiàn)。

美沙拉嗪導(dǎo)致患者陽(yáng)光過(guò)敏未列在患者信息活頁(yè)（PIL）或官方產(chǎn)品信息（SPC）中。目前僅有一些關(guān)于這種藥物不良反應(yīng)（ADR）的文獻(xiàn)出版。美沙拉嗪是一種氨基水楊酸，水楊酸與光敏性尤其是光毒性有關(guān)。因此，推測(cè)美沙拉嗪可能會(huì)導(dǎo)致特殊的光毒性反應(yīng)，但也不能排除光變態(tài)反應(yīng)。光過(guò)敏的預(yù)防是通過(guò)避免暴曬或曬黑，因此使患者意識(shí)到美沙拉嗪有這種潛在不良反應(yīng)非常重要。

荷蘭藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)（MEB）將會(huì)在歐洲網(wǎng)絡(luò)上發(fā)布這一不良反應(yīng)，以便可以采取進(jìn)一步的措施。

EMA發(fā)布愛(ài)可泰隆安全性評(píng)價(jià)最新結(jié)論

歐洲藥品管理局（EMA）因日前在法國(guó)發(fā)生的5例患者死亡事件，現(xiàn)已完成對(duì)愛(ài)可泰隆Uptravi(selexipag)的評(píng)價(jià)，表示藥物可根據(jù)說(shuō)明書(shū)信息繼續(xù)使用。EMA確認(rèn)新患者和正在服用此藥的患者均可繼續(xù)使用，藥物說(shuō)明書(shū)信息也無(wú)需就此次安全事件作出更改。

愛(ài)可泰隆是一種用于治療肺動(dòng)脈高壓（危及生命的肺部動(dòng)脈血壓異常升高）的長(zhǎng)期使用的前列環(huán)素受體激動(dòng)劑。它被批準(zhǔn)在使用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)和/或5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5）效果不佳時(shí)與其聯(lián)合應(yīng)用。該藥于2016年5月在歐盟獲得授權(quán)。

在評(píng)估期間，EMA藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）仔細(xì)檢查了5例死亡病例，并研究了藥物上市后相關(guān)的安全數(shù)據(jù)，以及臨床試驗(yàn)中與其他治療肺動(dòng)脈高壓藥物比較的數(shù)據(jù)。PRAC根據(jù)數(shù)據(jù)認(rèn)為愛(ài)可泰隆不會(huì)增加患者死亡率，與其他肺動(dòng)脈高壓藥物死亡率基本一致，目前不需要就此作出特殊的調(diào)整。但是還會(huì)繼續(xù)對(duì)愛(ài)可泰隆進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將對(duì)新的和計(jì)劃進(jìn)行研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。

（本組稿件由北京大學(xué)藥學(xué)院徐曉涵編譯）