朱星宇*，沈建飛，盛一梁，張 靜，吳 嫣

（太倉市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215400）

抗血小板藥物與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的研究進展

朱星宇*，沈建飛，盛一梁，張 靜，吳 嫣

（太倉市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215400）

抗血小板藥物治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類心腦血管血栓栓塞性疾病，其價值毋庸置疑。與此同時，抗血小板藥物又會增加消化道出血事件的發(fā)生率。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）通過抑制胃黏膜壁細(xì)胞的質(zhì)子泵，顯著減少胃酸分泌，保護胃黏膜；同時它也減少胃酸對胃粘膜損傷部位的刺激，促進愈合。PPI與抗血小板藥物的聯(lián)用，一方面PPI能降低消化道出血的風(fēng)險；但是，另一方面又有專家學(xué)者指出PPI可能會影響抗血小板效應(yīng)、甚至導(dǎo)致心腦血管不良事件的發(fā)生。各國學(xué)者對于該聯(lián)合用藥進行了大量的研究論證，本文旨在匯總近些年來關(guān)于抗血小板藥物與PPI聯(lián)用的部分研究結(jié)果，進一步促進臨床合理用藥。

抗血小板藥物；質(zhì)子泵抑制劑；氯吡格雷；基因多態(tài)性；替格瑞洛

抗血小板治療是心腦血管栓塞疾病領(lǐng)域的基石。尤其是對于急性冠脈綜合征（ACS）與接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的患者而言，抗血小板治療將持續(xù)少則數(shù)月，多則數(shù)年甚至終身。目前應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物仍是阿司匹林和氯吡格雷，他們也是雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的常規(guī)組合，療效及安全性受到了普遍的認(rèn)可。但是，無論是作為非甾體抗炎藥（NSAID）的阿司匹林還是二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑的氯吡格雷，都會對胃黏膜造成損害；尤其是對于聯(lián)用的患者，消化道出血的風(fēng)險將增加到7.4倍[1]。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對于胃黏膜的保護作用已被各大研究證實，特別是2008年ACCF/ACC/ACG聯(lián)合專家共識建議將雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）患者使用PPI作為預(yù)防消化道潰瘍及出血的常規(guī)治療后，PPI的地位更是無可撼動。然而，早在2006年Gilard等[2]就在一項觀察性研究中發(fā)現(xiàn)在105例PCI術(shù)后接受DAPT的患者中，聯(lián)用奧美拉唑組的血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI）明顯高于對照組（61.4%vs 49.5%，P=0.007），表明DAPT的抗血小板效應(yīng)受到了PPI的影響而降低了；此后又有幾項相關(guān)研究[3]也支持這一結(jié)果。但是，這些研究在當(dāng)時均未引起足夠的重視。直到2009年美國FDA發(fā)布了關(guān)于氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑可能發(fā)生相互作用的安全警告后，才引起越來越多的研究者來關(guān)注這一問題。

1 氯吡格雷的代謝機制及基因多態(tài)性影響

氯吡格雷作為一種前體藥物，需經(jīng)過肝微粒體酶細(xì)胞色素P450（CYP450）代謝后才具有抗血小板效應(yīng)，在此過程中CYP2C19酶起到關(guān)鍵性作用。由于基因多態(tài)性的影響，個體之間的CYP2C19酶活性可能會存在巨大差異。CYP2C19大約有28個亞型，主要可分為三大表型：強代謝型（EM）、正常代謝型（IM）和弱代謝型（PM）。CYP2C19的*1、*2、*3和*17等位基因在各類人群中所占的比例較穩(wěn)定且較高，不同的等位基因?qū)?yīng)的酶活性也不同。其中，*1為IM等位基因，*17為EM等位基因，而PM最主要的突變位點是*2，其次為*3。在亞洲人中，CYP2C19*2的攜帶率高達(dá)25%～35%、CYP2C19*3為5%～15%，遠(yuǎn)高于高加索人，故亞洲人群中出現(xiàn)氯吡格雷PM的比例較高。而由于CYP2C19酶活性的降低甚至消失，氯吡格雷將難以被代謝為活性產(chǎn)物，嚴(yán)重影響其抗血小板活性。這類人群服用氯吡格雷后往往達(dá)不到理想的抗血小板效應(yīng)，發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險較高，也就是所謂的氯吡格雷抵抗（CR）現(xiàn)象。

2 氯吡格雷與PPI相互作用的研究進展

我們已經(jīng)明確了CYP2C19酶在氯吡格雷發(fā)揮抗血小板效應(yīng)過程中的關(guān)鍵作用。而CYP2C19酶正是將氯吡格雷同PPI聯(lián)系在一起的“紐帶”。PPI在肝臟內(nèi)同樣通過CYP450酶系統(tǒng)代謝，在該過程中起主要作用的酶是CYP2C19和CYP3A4酶，我們在此主要關(guān)注CYP2C19酶。體外試驗表明，不同PPI對CYP2C19酶的親和力是不一樣的，親和力由強至弱依次為蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。

對于PPI會影響氯吡格雷的抗血小板聚集效應(yīng)強度，筆者認(rèn)為，影響最終臨床結(jié)果的因素有很多，比如：①病情的嚴(yán)重程度：對于單用氯吡格雷抗血小板的患者，PPI并非必須使用，一般僅對出血風(fēng)險較高的病人預(yù)防性給予PPI，而這類病人往往病情較重，容易發(fā)生各類終點事件。這樣就會給人一種聯(lián)用PPI更容易導(dǎo)致不良事件的感覺。②基因多態(tài)性影響：如果一項研究以高加索人為主體，那么可能大部分實驗對象都是EM和IM人群。在這種情況下，即使CYP2C19酶活性受到了PPI的抑制，但是仍有足夠的代謝活性。這時就讓人覺得PPI好像不影響氯吡格雷的實際臨床效應(yīng)。③其他抗血小板藥物的影響：對于納入DAPT患者的研究來說，影響最終抗血小板效應(yīng)的不光有氯吡格雷，還有另外一種抗血小板藥物，其活性是否受PPI或者治療中其他因素影響？而最后研究者會不會把這種影響也算入PPI對氯吡格雷的影響中去？這也可能造成研究結(jié)果的偏倚。

3 新型口服ADP受體拮抗劑

血小板活化時釋放大量的ADP，通過與血小板表面的P2Y受體結(jié)合來誘導(dǎo)血小板的聚集，促進血栓的形成。血小板表面的P2Y受體包括P2Y1和P2Y12兩種，對人體而言，P2Y12受體的數(shù)量遠(yuǎn)大于P2Y1受體，并且P2Y12受體的組織選擇性也更好。故而P2Y12受體更適合作為藥物的靶點。氯吡格雷作為第二代P2Y12受體拮抗劑，至今仍在被廣泛使用，也充分說明了該類藥物對于抗血小板治療的價值。當(dāng)然，氯吡格雷也存在著各種不足之處，比如上文提到的：對CYP2C19依賴性強，抗血小板效應(yīng)易受基因多態(tài)性及藥物相互作用的影響。因此針對這些不足，近年來上市了一些新型的口服P2Y12受體拮抗劑，見表1。

表1 新型口服P2Y12受體拮抗劑與氯吡格雷的比較

普拉格雷與氯吡格雷一樣，也是一個需要經(jīng)CYP450酶系活化的前體藥物，但由于其還有一條血漿酯酶的代謝途徑，故抗血小板效應(yīng)受基因多態(tài)性影響較小。而且起效快，血小板抑制作用強。TRITON-TIMI38研究結(jié)果表明：普拉格雷組的MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組（9.9% vs 12.1%，HR：0.81[0.73～0.90]，P=0.0004）。證實了普拉格雷的抗血小板效應(yīng)比氯吡格雷更強；相應(yīng)的，普拉格雷組的出血風(fēng)險也有所升高。

替格瑞洛自2011年7月上市后，受到了廣泛的認(rèn)可，現(xiàn)已被國內(nèi)外多個權(quán)威指南列入一線推薦用藥。甚至，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）從2011年起已經(jīng)將替格瑞洛的優(yōu)先級提到了氯吡格雷之前。與氯吡格雷相比，替格瑞洛本身及代謝產(chǎn)物都有抗血小板活性，不依賴CYP450酶系激活，藥物效應(yīng)不受基因多態(tài)性影響。替格瑞洛的起效速度及抗血小板強度也更好，根據(jù)ONSET-OFFSET研究的結(jié)果：負(fù)荷量（180 mg）的替格瑞洛大約在30 min內(nèi)起效，起效速度明顯快于負(fù)荷量（600 mg）的氯吡格雷。且在給藥后24 h內(nèi)，替格瑞洛的IPA持續(xù)高于氯吡格雷（P＜0.001）。在維持劑量下，替格瑞洛（90 mg，bid）的抗血小板效應(yīng)仍高于氯吡格雷（75 mg，qd）。更為重要的是，替格瑞洛在具有強效抗血小板作用的同時還具有良好的安全性。首先，替格瑞洛是可逆的P2Y12受體拮抗劑，停藥后血小板活性恢復(fù)時間快，有利于應(yīng)對各種突發(fā)出血事件。其次，根據(jù)PLATO研究結(jié)果顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組的主要終點事件減少了16%（9.8%，11.7%，P=0.0003），而出血風(fēng)險沒有明顯增加（11.6%，11.2%，P=0.43）。

4 總 結(jié)

對于DAPT患者與PPI聯(lián)用在臨床上的實際應(yīng)用問題，筆者認(rèn)為應(yīng)該分情況討論：①對于CYP2C19 IM或EM患者，可以選則氯吡格雷+阿司匹林的經(jīng)典組合，而選用PPI時建議優(yōu)先考慮雷貝拉唑、泮托拉唑；不建議聯(lián)用奧美拉唑（其他幾種PPI由于爭議較大，暫不予定義）。②對于CYP2C19 PM患者，建議使用替格瑞洛+阿司匹林的組合，如果由于經(jīng)濟等因素?zé)o法選用替格瑞洛，也可以考慮換用西洛他唑；這時PPI可以自由選用。如果，PM患者仍要使用氯吡格雷，建議檢查服藥后的血小板活性且不宜聯(lián)用PPI，可考慮換用H2受體阻斷劑（除外會影響CYP2C19酶活性的西咪替?。?；也有研究認(rèn)為替普瑞酮的護胃作用在抗血小板治療中可以代替PPI，也可以考慮選用替普瑞酮。③阿司匹林在DAPT中依然處于基礎(chǔ)地位，且研究證實阿司匹林的抗血小板作用不受聯(lián)用PPI的影響。

[1] Lanas A,Garcíarodríguez L A,Arroyo M T,et al.Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations[J].Gut,2006,55(12):1731.

[2] Gilard M,Arnaud B,Le GG,Abgrall JF,Boschat J.Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin.J Thromb Haemost,2006,4(11):2508-9.

[3] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel.CMAJ,2009,180(7):713-8.

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ISSN.2095-8242.2017.069.13650.02

蘇州市產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新專項項目（SYSD2016030）

朱星宇，E-mail：840100732@qq.com，研究方向：臨床藥學(xué)

本文編輯：吳 衛(wèi)