邢志祥， 沈世強， 秦 峰， 楊 強， 葉 子

(武漢大學人民醫(yī)院 肝膽腔鏡外科， 武漢 430060)

肝癌切除術后輔助性經肝動脈化療栓塞術對患者生存的影響及預后相關因素分析

邢志祥， 沈世強， 秦 峰， 楊 強， 葉 子

(武漢大學人民醫(yī)院 肝膽腔鏡外科， 武漢 430060)

目的探討肝切除術后輔助性經肝動脈化療栓塞術(TACE)對肝細胞癌(HCC)患者生存的影響,并分析影響其預后的相關因素。方法回顧性分析2007年1月-2012年12月武漢大學人民醫(yī)院收治的215例HCC患者的臨床資料。根據肝切除術后是否聯合TACE治療分為單純組(95例)及聯合組(120例)。單純組采用單純肝切除術治療，聯合組先行肝切除術，術后1個月給予TACE治療。記錄2組患者一般情況、治療情況及相關臨床指標，比較2組患者術后1、3、5年生存率及無瘤生存率。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較使用χ2檢驗。組間生存比較采用Kaplan-Meier生存分析，采用單因素分析及Cox多因素回歸分析肝切除術后預后的影響因素。結果聯合組術后1、3、5年生存率分別為96.5%、67.0%、51.0%，中位生存期為51個月；單純組分別為84.0%、49.5%、36.5%，中位生存時間為39個月，2組生存率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.540，P=0.018)。聯合組術后1、3、5年無瘤生存率均分別為91.7%、62.5%、37.5%，單純組分別為84.0%、42.1%、26.3%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.942，P=0.027)。術前AFP≥400 μg/L、TNM分期Ⅲ期、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>5 cm 、HBsAg陽性及發(fā)生血管侵犯是影響患者肝癌切除術后預后的獨立危險因素，而TACE則是患者長期生存的保護因素。結論肝切除術后行輔助性TACE治療可明顯提高HCC患者的生存率及無瘤生存率，對提高手術療效具有重要意義。

癌， 肝細胞； 化學栓塞, 治療性； 肝切除術； 預后； 危險因素

肝切除是治療原發(fā)性肝癌的主要方法，然而即使是早期肝癌患者，術后復發(fā)率仍很高。據報道[1]巴塞羅那分期A期肝癌患者的術后復發(fā)率達50%～70%。對于不可手術切除的原發(fā)性肝癌主要行經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療，但目前對肝癌術后輔助性TACE的價值尚存在不同意見，有研究[2]認為術后輔助性TACE能夠改善肝癌患者術后的預后，可降低肝癌患者的復發(fā)率，提高生存率。本文通過回顧性分析肝細胞癌(HCC)患者的臨床資料，對比肝癌切除術后行輔助性TACE與單純手術切除對HCC患者的治療效果,并分析影響肝癌術后患者生存及預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2007年1月-2012年12月在本院行肝切除的HCC患者的臨床資料進行回顧性分析?；颊呒{入標準：(1)年齡26～75歲，術后一般情況好，美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分[3]；(2)術后病理檢查證實為HCC；(3)行根治性手術，達到肉眼觀下R0切除，術后病理提示標本切緣無腫瘤殘余；(4)患者無肝內多發(fā)轉移及肝外其他器官轉移；(5)術后患者血清AFP水平回落至正常水平；(6)術后患者肝功能儲備良好，Child-Pugh分級A級或B級；(7)臨床資料完整，治療后均定期隨訪，隨訪記錄完整。排除標準：(1)肝切除術前有射頻消融、TACE/肝動脈栓塞/肝動脈灌注化療治療史；(2)術后行經皮肝穿刺注射無水乙醇、射頻消融；(3)術后病理證實為膽管細胞癌、混合細胞癌；(4)BCLC分期為B/C期。按照術后是否行TACE治療分為聯合組與單純組。

1.2 治療方法 單純組行肝切除術，所有患者均達到根治性切除標準，對Child A級、小肝癌患者采取規(guī)則性肝切除，對Child B級及腫瘤直徑較大、肝功能較差及肝硬化重的患者采取非規(guī)則性肝切除，以爭取保留較多的殘余肝實質，既完成腫瘤切除，又能在一定程度上預防肝衰竭。術中未見門靜脈主干及一級分支癌栓，未見肝總管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓。聯合組患者于術后1個月開始行TACE治療，采用Seldinger法經股動脈穿刺插管。將導管置入腹腔干并通過肝動脈造影，明確需行肝動脈化療栓塞的區(qū)域。明確已插入腫瘤區(qū)供血血管后，給予氟尿嘧啶1.0 g加生理鹽水100 ml、絲裂霉素40 mg加生理鹽水100 ml灌注；如有明顯腫瘤染色灶或者異常血管團，再注入化療藥物(吡柔比星注射液8 mg)和超液化碘油配制成5～30 ml懸液栓塞，術后加壓包扎24 h，并予止痛等常規(guī)處理。每例患者術后輔助性TACE次數平均為1.8次(1～3次)。行TACE治療的同時常規(guī)與數字剪影血管造影同步造影。

1.3 隨訪情況 聯合組患者術后第1個月進行TACE前，以及TACE后每隔1個月進行常規(guī)CT/MRI檢查及血清AFP測定。單純組患者術后1個月末常規(guī)CT/MRI檢查及血清AFP測定，之后每隔3個月檢查1次?？梢蓮桶l(fā)者，結合數字減影血管造影、CT/MRI影像、血清AFP水平變化等確診。隨訪開始時間為手術當日，隨訪終點為患者死亡或隨訪至2017年2月。

2 結果

2.1 一般資料 共收集215例HCC患者，聯合組120例，單純組95例。聯合組：男100例，女20例；年齡38～68歲，平均(54.17±9.06)歲；單發(fā)病灶98例，多發(fā)病灶22例，腫瘤平均直徑(3.6±1.4)cm；肝功能Child-Pugh分級A級18例，B級102例；單純組：男75例，女20例；年齡39～69歲，平均(53.93±9.16)歲；單發(fā)病灶84例，多發(fā)病灶11例，腫瘤平均直徑(3.5±1.5)cm；肝功能Child-Pugh分級A級13例，B級82例。2組患者性別分布、年齡、ALT、AST、TBil、Alb、AFP、PT、HBsAg、Child-Pugh分級、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤直徑、TNM分期比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P值均>0.05)(表1)。

表1 聯合組與單純組一般臨床資料的比較

2.2 2組患者生存率及無瘤生存率的比較 聯合組患者術后1、3、5年生存率分別為96.5%、67.0%、51.0%，中位生存期為51個月；單純組術后1、3、5年生存率分別為84.0%、49.5%、36.5%，中位生存期為39個月；聯合組術后1、3、5年生存率均高于單純組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.540，P=0.018)(圖1)。

聯合組術后1、3、5年無瘤生存率分別為91.7%、62.5%、37.5%，中位生存期為51個月；單純組術后1、3、5年無瘤生存率分別為84.0%、42.1%、26.3%，中位生存期為39個月；聯合組術后1、3、5年無瘤生存率高于單純組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.942，P=0.027)(圖2)。

圖1 聯合組與單純組 生存曲線

2.3 影響HCC患者5年生存期及5年無瘤生存期的單因素分析 單因素分析結果顯示，不同年齡、性別、PT、術前ALT、AST、TBil、Alb水平與患者的術后5年生存期及復發(fā)無相關性(P值均>0.05),而術前AFP水平、不同的Child-Pugh分級、HBsAg、腫瘤直徑、腫瘤數目、TNM分期及是否有血管侵犯、是否術后行TACE是影響患者術后5年生存期的相關因素(P值均<0.05)(表2)。同時，術前AFP水平、HBsAg、腫瘤直徑、腫瘤數目、TNM分期、是否有血管侵犯及是否術后行TACE也是影響肝癌患者術后5年無瘤生存期的相關因素(P值均<0.05)(表3)。

2.4 影響HCC患者術后5年生存期及5年無瘤生存期的Cox多因素回歸分析 結果顯示，腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑> 5 cm 、發(fā)生血管侵犯、TNM分期Ⅲ期、術前AFP≥400 μg/L及HBsAg陽性是影響HCC患者5年生存期的獨立危險因素(P值均<0.05)，術后TACE為HCC患者術后長期生存的保護因素，而Child-Pugh分級并不是影響患者預后的獨立危險因素(P>0.05)(表4)。同時腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑> 5 cm、發(fā)生血管侵犯、TNM分期Ⅲ期、術前AFP≥400 μg/L及HBsAg陽性是影響HCC患者術后5年無瘤生存期的獨立危險因素(P值均<0.05)，術后TACE為肝癌患者術后無瘤生存的保護因素(表5)。

表2 影響患者5年生存期的單因素分析(例)

3 討論

HCC起病隱匿、進展快，臨床上多數患者確診時已是中晚期，可行手術切除的僅占原發(fā)性肝癌患者的20%～30%[4]。近年來，隨著手術技巧的不斷提高及手術設備的更新，HCC患者的手術切除率較前有所提高，但術后5年生存率僅為30%～50%。本研究中單純手術組患者5年生存率為36.5%，與此相符。術后復發(fā)是影響HCC患者手術療效及遠期生存的主要原因。TACE是巴塞羅那B期及以上肝癌患者的主要治療方法，多項研究表明術后TACE可降低肝癌患者的復發(fā)率和提高生存率[5-6]。

表3 影響患者5年無瘤生存期的單因素分析(例)

表4 影響患者5年生存期的Cox多因素分析

注：95%CI， 95%可信區(qū)間

表5 影響患者無瘤生存期的Cox多因素分析

正常肝臟75%的血液供應來源于門靜脈，而肝癌患者95%以上的血供來源于肝動脈的分支，TACE的基本原理正是基于肝的特殊血供[7]。行TACE時碘油高選擇性地沉積于微小病灶中，將這些微小病灶的供血血管栓塞，并且作為載體將局部化療藥物運送到病灶中使腫瘤細胞壞死。目前有隨機對照研究及Meta分析[8-10]表明術后輔助性TACE可通過抑制殘癌降低患者的復發(fā)率及提高生存率。本研究結果表明術后聯合輔助性TACE有助于延長肝癌根治術后HCC患者的生存期，較單純手術治療組可明顯提高術后的無瘤生存率(P值均<0.05)。TACE不僅是一種治療方法，更是一種診斷手段。本研究中行TACE治療的同時常規(guī)配合數字血管減影同步造影，發(fā)現肝癌切除術后行TACE經肝動脈造影能夠較CT、MRI等非侵入性檢查更早、更及時地發(fā)現微小癌灶和殘癌，有助于及時診斷和治療，進而提高肝癌患者手術療效及預后，與Yu等[11]研究結果一致。

目前有研究[12]認為腫瘤直徑>5 cm 、腫瘤多發(fā)為影響HCC患者總生存期的獨立危險因素；另有多項回顧性研究[13-15]均表明發(fā)生血管侵犯為影響肝癌切除術后預后的獨立危險因素。本研究通過Cox多因素分析發(fā)現，腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>5 cm、發(fā)生血管侵犯、TNM分期III期、HBsAg陽性、術前AFP≥400 μg/L為影響肝癌切除術后患者預后的獨立危險因素，而術后TACE則為肝癌切除術后預后的保護因素，與上述研究基本一致。慢性HBV感染是HCC的首要致病因素，我國HCC患者中約有90%均存在HBV感染，預防肝癌的最有效方法是將HBV載量控制在正常范圍，原發(fā)性肝癌診療規(guī)范也提倡肝切除術后行規(guī)范的抗病毒治療。在本研究中，HBsAg陽性與肝癌患者術后復發(fā)和預后不良有關，對于HBsAg陽性的患者常規(guī)給予抗病毒藥物治療，發(fā)現抗病毒治療可以降低肝癌患者術后的復發(fā)率，與目前研究[16-18]觀點一致。術前AFP水平對診斷HCC及評價預后有重要意義，本研究發(fā)現術前AFP水平高是導致肝癌患者預后不良的獨立危險因素，提示術前AFP水平與腫瘤復發(fā)轉移密切相關,其術后下降水平為影響生存率的重要指標。

綜上所述，本研究認為HCC患者行外科手術后給予積極的TACE輔助治療，有利于控制肝癌的發(fā)展，可以降低肝癌的復發(fā)率，提高總生存率和無瘤生存率。掌握肝癌術后的預后因素對提高HCC的治療效果具有積極意義。但本研究為回顧性研究，無法完全控制臨床資料的均質性，結果難免偏倚，尚需包括更大樣本的臨床研究進一步論證。

[1] TATEISHI R, SHIINA S, AKAHANE M, et al. Frequency, risk factors and survival associated with an intrasubsegmental recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J]. PLoS One, 2013, 8(4): e59040.

[2] HUANG WK, YANG SF, YOU LN, et al. Transcatheter arterial chemoembolisation (TACE) plus S-1 for the treatment of BCLC stage B hepatocellular carcinoma refractory to TACE[J]. Contemp Oncol (Pozn), 2016, 20(6): 468-474.

[3] HINRICH JB, HASDEMIR DB, NORDLOHNE M, et al. Health-related quality of life in patients with hepatocellular carcinoma treated with initial transarterial chemoembolization[J]. Cardiovasc Intertvent Radiol, 2017, 40(10): 1559-1566.

[4] SHEN YN, LU JH, YANG T. Recent advances in molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatobiliary Surg, 2014, 22(2): 157-160.(in Chinese)

沈藝南， 盧軍華， 楊田. 肝細胞癌相關分子機制研究新進展[J]. 肝膽外科雜志, 2014, 22(2): 157-160.

[5] LIU YY, LIU XX. International controversy in partial hepatectomy for patients in stage B or C of Barcelona Clinic Liver Cancer[J]. Chin J Dig Surg, 2015, 14(8): 609-611.(in Chinese)

劉允怡， 劉曉欣. 巴塞羅那臨床肝癌B期和C期患者施行部分肝切除術治療的國際爭議[J]. 中華消化外科雜志， 2015, 14(8): 609-611.

[6] LI SY, WU S, CHEN TS, et al. Effect of portal venous perfusion cinobufacini injection combined with TACE in patients with intermediate hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Med Offic, 2017, 45(9): 884-886. (in Chinese)

李淑英, 吳申, 陳挺松, 等. 經導管肝動脈栓塞化療聯合華蟾素門靜脈灌注治療中期原發(fā)性肝癌療效研究[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2017, 45(9): 884-886.

[7] MA M, NIU TT, SHAO L, et al. Hepatic transcatheter arterial chemoembolization combined with stereotactic radiation therapy of primary liver cancer[J]. Trauma Crit Med, 2017, 5(1): 32-35. (in Chinese)

馬明, 牛婷婷, 邵亮, 等. 肝動脈化療栓塞術聯合立體定向放療治療較大原發(fā)性肝癌臨床研究[J]. 創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學, 2017, 5(1): 32-35.

[8] ZHONG C, GUO RP, LI JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for Stage III A hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(10): 1437-1445.

[9] MATHURIN P, RAYNARD B, DHARANCY S, et al. Meta-analysis: evaluation of adjuvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17(10): 1247-1261.

[10] SUN JJ, WANG K, ZHANG CZ, et al. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after R0 hepatectomy improves outcomes of patients who have hepatocellular carcinoma with microvascular invasion[J]. Ann Surg Oncol, 2016, 23(4): 1344-1351.

[11] YU MH, KIM JH, YOON JH, et al. Small hepatocellular carcinoma: diagnostic performance and imaging features at gadoxetic acid-enhanced MR imaging[J]. Radiology, 2014, 271(3): 748-760.

[12] REN ZG, LIN ZY, XIA JL, et al. Postoperative adjuvant arterial chemoembolization improves survival of hepatocellular carcinoma patients with risk factors for residual tumor: a retrospective control study[J]. World J Gastroenterol, 2004,10(19): 2791-2794.

[13] LI C, WEN T, YAN L, et al. Liver resection versus liver resection plus TACE for patients with hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria[J]. J Surg Res, 2017, 209: 8-16.

[14] TONG Y, LI Z, LIANG Y, et al. Postoperative adjuvant TACE for patients of hepatocellular carcinoma in AJCC stage I: friend or foe? A propensity score analysis[J]. Oncotarget, 2017, 8(16): 26671-26678.

[15] DONG ZR, ZHANG PF, WANG CH, et al. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective analysis[J]. Am J Cancer Res, 2015, 5(1): 450-457.

[16] CHEN J L, LIN X J, ZHOU Q, et al. Association of HBV DNA replication with antiviral treatment outcomes in the patients with early-stage HBV-related hepatocellular carcinoma undergoing curative resection[J]. Chin J Cancer, 2016, 35: 28.

[17] HUANG G, YANG Y, SHEN F, et al. Early viral suppression predicts good postoperative survivals in patients with hepatocellular carcinoma with a high baseline HBV-DNA load[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(5): 1482-1490.

[18] HUANG G, LAU WY, WANG ZG, et al. Antiviral therapy improves postoperative survival in patients with hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial[J]. Ann Surg, 2015, 261(1): 56-66.

Effectofpostoperativeadjuvanttransarterialchemoembolizationonpostoperativesurvivalofpatientswithlivercancerandrelatedinfluencingfactorsforprognosis

XINGZhixiang,SHENShiqiang,QINFeng,etal.

(DepartmentofHepatobiliary&LaparoscopicSurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

ObjectiveTo investigate the effect of postoperative adjuvant transarterial chemoembolization (TACE) on the survival of patients with hepatocellular carcinoma (HCC), as well as influencing factors for prognosis.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 215 HCC patients who were admitted to Renmin Hospital of Wuhan University from January 2007 to December 2012. According to whether TACE was given after hepatectomy, these patients were divided into single group with 95 patients and combination group with 120 patients. A comparative analysis was performed for the two groups. The patients in the single group were given hepatectomy alone, and those in the combination group were given hepatectomy followed by TACE at one month after surgery. General status, treatment condition, and related clinical indices were recorded for both groups, and the two groups were compared in terms of the 1-, 3-, and 5-year survival rates and disease-free survival rates after surgery. The independent samplest-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Kaplan-Meier method was used for comparison of survival rates between groups, and univariate analysis and Cox multivariate regression analysis were used to investigate the influencing factors for prognosis after hepatectomy.ResultsIn the combination group, the 1-, 3-, and 5-year survival rates were 96.5%, 67.0%, and 51.0%, respectively, with a median survival time of 51 months; in the single group, the 1-, 3-, and 5-year survival rates were 84.0%,49.5%, and 36.5%, respectively, with a median survival time of 39 months; there was a significant difference in survival rates between the two groups (χ2=5.540,P=0.018). The 1-, 3-, and 5-year disease-free survival rates were 91.7%, 62.5%, and 37.5%, respectively, in the combination group and 84.0%, 42.1%, and 26.3%, respectively, in the single group, and there was a significant difference between the two groups (χ2=4.942,P=0.027). Preoperative alpha-fetoprotein >400 μg/L, TNM stage III, multiple tumors, tumor diameter >5 cm, positive HBsAg, and vascular invasion were independent prognostic factors in patients after hepatectomy, while TACE was a protective factor for long-term survival of these patients.ConclusionAdjuvant TACE after hepatectomy can significantly improve the survival rate and disease-free survival rate of HCC patients and has great significance in improving surgical outcome.

carcinoma, hepatocellular； chemoembolization, therapeutic； hepatectomy； prognosis； risk factors

R735.7

A

1001-5256(2017)12-2331-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.015

2017-06-05；修回日期：2017-07-18。 作者簡介：邢志祥(1990-)，男 ，主要從事肝膽外科方面的研究。 通信作者：沈世強，電子信箱：swsw2218@hotmail.com。

引證本文：XING ZX, SHEN SQ, QIN F, et al. Effect of postoperative adjuvant transarterial chemoembolization on postoperative survival of patients with liver cancer and related influencing factors for prognosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2331-2336. (in Chinese)

邢志祥， 沈世強， 秦峰， 等. 肝癌切除術后輔助性經肝動脈化療栓塞術對患者生存的影響及預后相關因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2331-2336.

(本文編輯：朱 晶)