楊珊明 周建芳 胡朝輝

HBV低水平復(fù)制的慢性乙型肝炎治療方法研究

楊珊明 周建芳 胡朝輝

目的 探討乙肝病毒(HBV）低水平復(fù)制的慢性乙型肝炎（CHB）的治療方法。方法 回顧性選取HBeAg陰性、HBV DNA復(fù)制水平煮沸法檢測(cè)陰性而磁珠法檢測(cè)陽(yáng)性、肝功能反復(fù)或長(zhǎng)期異常的CHB患者120例，其中采用一般護(hù)肝治療（對(duì)照組）、一般護(hù)肝治療加拉米夫定治療（拉米夫定組，100mg口服，1次/d，療程48周）、一般護(hù)肝治療加恩替卡韋治療（恩替卡韋組，0.5mg口服，1次/d，療程48周）患者各40例。觀察并比較3組患者治療后24、48周ALT復(fù)常率及HBVDNA轉(zhuǎn)陰率。 結(jié)果 治療后24、48周，3組患者ALT復(fù)常率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對(duì)照組（均P＜0.05），但恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后24、48周，3組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對(duì)照組（均P＜0.05），且恩替卡韋組高于拉米夫定組（P＞0.05）。結(jié)論 HBV低水平復(fù)制的CHB患者應(yīng)積極采取抗病毒治療，恩替卡韋可推薦作為一線抗病毒藥物。

病毒性肝炎 乙型 恩替卡韋 拉米夫定 療效

臨床上常發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性的慢性乙型肝炎（CHB）患者，經(jīng)普通煮沸法定量檢測(cè)乙肝病毒基因（HBV DNA）復(fù)制水平低于檢測(cè)下限，但可出現(xiàn)肝功能反復(fù)或長(zhǎng)期異常，導(dǎo)致肝炎隱匿性進(jìn)展，甚至進(jìn)展到肝硬化等惡性終末期肝病。對(duì)此類患者，筆者采用磁珠法定量檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平，并予以不同藥物治療后觀察療效，以期為臨床治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性選取2014年12月至2016年4月本院感染科收治的CHB[1]患者120例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18~65歲，男女不限；（2）HBsAg陽(yáng)性時(shí)間＞6個(gè)月；（3）HBeAg陰性；（4）煮沸法定量檢測(cè) HBV DNA 復(fù)制水平＜500IU/ml，磁珠法定量檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平 3~500 IU/ml；（5）ALT 水平為正常值上限 2~10 倍，或ALT持續(xù)或間斷升高至正常值上限1~2倍超過(guò)6個(gè)月；（6）既往未接受過(guò)抗HBV藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)免疫抑制劑或其他免疫調(diào)節(jié)劑（包括胸腺肽）及全身性細(xì)胞毒性藥物（包括中草藥在內(nèi)）等有效抗病毒治療（已知抗HBV有效藥物包括更昔洛韋、洛布卡

韋、泛昔洛韋等）；（2）1年內(nèi)每日飲酒超過(guò)20g的女性或超過(guò)30g的男性，近1年內(nèi)有藥物濫用史；（3）ALT水平高于正常值上限10倍以上，或有肝病急性病情加重導(dǎo)致一過(guò)性的肝臟失代償病史；（4）同時(shí)伴有丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或HIV感染；（5）有肝細(xì)胞癌的病史或有提示肝細(xì)胞癌的表現(xiàn)，如超聲或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑病灶和/或血清甲胎蛋白＞50ng/ml；（6）既往有肝功能失代償?shù)牟∈坊蚰壳熬哂惺Т鷥斝愿尾〉呐R床表現(xiàn)；（7）除CHB外還有導(dǎo)致肝臟疾病的一個(gè)或更多其他的原因（如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血色病、抗胰蛋白酶缺乏、肝豆?fàn)詈俗冃?、其他影響肝臟的先天性或代謝性疾病）；（8）存在其他任何嚴(yán)重的或活動(dòng)性身心疾病，包括任何未被控制的具有臨床意義的腎臟、心臟、肺、血管性、神經(jīng)性、消化性、代謝性疾?。ㄌ悄虿　⒓谞钕偌膊『湍I上腺疾?。?、免疫缺陷疾病和腫瘤；（9）妊娠和哺乳婦女；（10）有對(duì)核苷和核苷類似物過(guò)敏的病史。其中采用一般護(hù)肝治療（對(duì)照組）、一般護(hù)肝治療加拉米夫定治療（拉米夫定組）、一般護(hù)肝治療加恩替卡韋治療（恩替卡韋組）患者各40例。3組患者性別、年齡及治療前ALT、HBV DNA復(fù)制水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P ＞0.05），見(jiàn)表 1。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予一般護(hù)肝、降酶、對(duì)癥支持治療。拉米夫定組患者給予一般護(hù)肝治療外，加用拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格100mg/片，批號(hào)15030003）100mg口服，1次/d，療程48周。恩替卡韋組患者給予一般護(hù)肝治療外，加用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.5mg/片，批號(hào)AAA6051）0.5mg口服，1次/d，療程48周。

表1 3組患者性別、年齡及治療前ALT、HBV DNA復(fù)制水平比較

1.3 檢測(cè)方法 3組患者均于治療前及治療后1次/月檢測(cè)肝功能指標(biāo)，治療前及治療后1次/3個(gè)月檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平。各項(xiàng)檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科進(jìn)行。采用全自動(dòng)生化分析儀Beckman Au5800檢測(cè)ALT等生化指標(biāo)，儀器、試劑均由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物，試劑盒、儀器均由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)，儀器型號(hào)為ABBOTT I2000。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈方法檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平，采用瑞士羅氏Lightcycler480ⅡPCR儀，試劑盒購(gòu)自上海復(fù)星科技有限公司，煮沸法核酸提取方法為人工提取，磁珠法采用臺(tái)灣圓點(diǎn)全自動(dòng)核酸提取儀。

1.4 療效評(píng)價(jià) 觀察3組患者治療后24、48周ALT水平及HBV DNA復(fù)制水平的變化。ALT水平為正常值上限1.25倍以下視為ALT復(fù)常。HBV DNA復(fù)制水平＜30 IU/ml視為HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療后24、48周ALT復(fù)常情況比較 見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療后24、48周ALT復(fù)常情況比較[例（%）]

由表2可見(jiàn)，治療后24、48周，3組患者ALT復(fù)常率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對(duì)照組（均P＜0.05），但恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者治療后24、48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療后24、48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較[例（%）]

由表 3可見(jiàn)，治療后 24、48周，3組患者 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對(duì)照組（均P＜0.05），且恩替卡韋組高于拉米夫定組（P＞0.05）。

3 討論

我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)人，其中CHB患者約2 000萬(wàn)例[2]。HBV感染是導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因之一。HBV感染者血液中HBV DNA復(fù)制水平是了解肝內(nèi)病毒水平、HBV感染診斷、療效監(jiān)控和指導(dǎo)用藥的重要指標(biāo)。抑制HBV復(fù)制是減輕肝臟炎癥，維持ALT水平的關(guān)鍵因素。近年來(lái)，隨著核苷（酸）類似物、長(zhǎng)效干擾素等抗病毒藥物的問(wèn)世，CHB臨床抗病毒治療取得了明顯進(jìn)展。

臨床上常發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性的CHB患者，無(wú)其他肝損因素，肝功能卻持續(xù)異常或者反復(fù)波動(dòng)，經(jīng)煮沸法定量檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平低于檢測(cè)下限。對(duì)這類患者，本研究采用最先進(jìn)的磁珠法定量檢測(cè)HBV DNA復(fù)制水平，并進(jìn)行積極的抗病毒治療，取得良好療效。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者采用一般護(hù)肝治療，效果不佳，更為重要的是病情反復(fù)可導(dǎo)致肝炎后肝硬化甚至肝癌。拉米夫定為胞嘧啶右旋核苷類似物，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療CHB的核苷類似物，且在治療CHB的療效和安全性方面已被認(rèn)可[3]。本研究中與對(duì)照組相比，拉米夫定組患者ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均較高。但有報(bào)道稱，拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用后，病毒易出現(xiàn)變異導(dǎo)致耐藥[4]。恩替卡韋為環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類似物，能抑制HBV DNA復(fù)制起始、HBV DNA負(fù)鏈逆轉(zhuǎn)錄和正鏈的形成，具有很強(qiáng)的抑制病毒作用[5]。本研究結(jié)果顯示，恩替卡韋組患者治療后24、48周ALT復(fù)常率均高于對(duì)照組，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組。這提示恩替卡韋相比拉米夫定有較強(qiáng)的抗病毒作用，與報(bào)道相符[6]。

綜上所述，對(duì)于HBV低水平復(fù)制的CHB，由于護(hù)肝治療效果欠佳，故應(yīng)在護(hù)肝基礎(chǔ)上加用拉米夫定或恩替卡韋積極抗病毒治療。本研究結(jié)果顯示，拉米夫定在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率上均低于恩替卡韋。筆者推薦恩替卡韋可作為HBV低水平復(fù)制的CHB患者的一線抗病毒藥物。當(dāng)然，本研究尚存許多不足之處，如用藥治療后未對(duì)肝臟組織學(xué)的改善作用及長(zhǎng)期用藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估等，這有待后續(xù)工作中進(jìn)一步研究。

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寧波奉化區(qū)科技局社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（20162704）

315500 寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院感染科

周建芳，E-mail:fhzjf2005@sina.com

2017-04-12）

李媚）