楊珊明 周建芳 胡朝輝

HBV低水平復制的慢性乙型肝炎治療方法研究

楊珊明 周建芳 胡朝輝

目的 探討乙肝病毒(HBV）低水平復制的慢性乙型肝炎（CHB）的治療方法。方法 回顧性選取HBeAg陰性、HBV DNA復制水平煮沸法檢測陰性而磁珠法檢測陽性、肝功能反復或長期異常的CHB患者120例，其中采用一般護肝治療（對照組）、一般護肝治療加拉米夫定治療（拉米夫定組，100mg口服，1次/d，療程48周）、一般護肝治療加恩替卡韋治療（恩替卡韋組，0.5mg口服，1次/d，療程48周）患者各40例。觀察并比較3組患者治療后24、48周ALT復常率及HBVDNA轉陰率。 結果 治療后24、48周，3組患者ALT復常率比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對照組（均P＜0.05），但恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后24、48周，3組患者HBV DNA轉陰率比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對照組（均P＜0.05），且恩替卡韋組高于拉米夫定組（P＞0.05）。結論 HBV低水平復制的CHB患者應積極采取抗病毒治療，恩替卡韋可推薦作為一線抗病毒藥物。

病毒性肝炎 乙型 恩替卡韋 拉米夫定 療效

臨床上常發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性的慢性乙型肝炎（CHB）患者，經普通煮沸法定量檢測乙肝病毒基因（HBV DNA）復制水平低于檢測下限，但可出現(xiàn)肝功能反復或長期異常，導致肝炎隱匿性進展，甚至進展到肝硬化等惡性終末期肝病。對此類患者，筆者采用磁珠法定量檢測HBV DNA復制水平，并予以不同藥物治療后觀察療效，以期為臨床治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2014年12月至2016年4月本院感染科收治的CHB[1]患者120例。 納入標準：（1）年齡18~65歲，男女不限；（2）HBsAg陽性時間＞6個月；（3）HBeAg陰性；（4）煮沸法定量檢測 HBV DNA 復制水平＜500IU/ml，磁珠法定量檢測HBV DNA復制水平 3~500 IU/ml；（5）ALT 水平為正常值上限 2~10 倍，或ALT持續(xù)或間斷升高至正常值上限1~2倍超過6個月；（6）既往未接受過抗HBV藥物治療。排除標準：（1）6個月內接受過免疫抑制劑或其他免疫調節(jié)劑（包括胸腺肽）及全身性細胞毒性藥物（包括中草藥在內）等有效抗病毒治療（已知抗HBV有效藥物包括更昔洛韋、洛布卡

韋、泛昔洛韋等）；（2）1年內每日飲酒超過20g的女性或超過30g的男性，近1年內有藥物濫用史；（3）ALT水平高于正常值上限10倍以上，或有肝病急性病情加重導致一過性的肝臟失代償病史；（4）同時伴有丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或HIV感染；（5）有肝細胞癌的病史或有提示肝細胞癌的表現(xiàn)，如超聲或影像學檢查發(fā)現(xiàn)可疑病灶和/或血清甲胎蛋白＞50ng/ml；（6）既往有肝功能失代償?shù)牟∈坊蚰壳熬哂惺Т鷥斝愿尾〉呐R床表現(xiàn)；（7）除CHB外還有導致肝臟疾病的一個或更多其他的原因（如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血色病、抗胰蛋白酶缺乏、肝豆狀核變形、其他影響肝臟的先天性或代謝性疾?。?；（8）存在其他任何嚴重的或活動性身心疾病，包括任何未被控制的具有臨床意義的腎臟、心臟、肺、血管性、神經性、消化性、代謝性疾?。ㄌ悄虿?、甲狀腺疾病和腎上腺疾?。?、免疫缺陷疾病和腫瘤；（9）妊娠和哺乳婦女；（10）有對核苷和核苷類似物過敏的病史。其中采用一般護肝治療（對照組）、一般護肝治療加拉米夫定治療（拉米夫定組）、一般護肝治療加恩替卡韋治療（恩替卡韋組）患者各40例。3組患者性別、年齡及治療前ALT、HBV DNA復制水平比較均無統(tǒng)計學差異（均P ＞0.05），見表 1。

1.2 治療方法 對照組患者給予一般護肝、降酶、對癥支持治療。拉米夫定組患者給予一般護肝治療外，加用拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格100mg/片，批號15030003）100mg口服，1次/d，療程48周。恩替卡韋組患者給予一般護肝治療外，加用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.5mg/片，批號AAA6051）0.5mg口服，1次/d，療程48周。

表1 3組患者性別、年齡及治療前ALT、HBV DNA復制水平比較

1.3 檢測方法 3組患者均于治療前及治療后1次/月檢測肝功能指標，治療前及治療后1次/3個月檢測HBV DNA復制水平。各項檢測均由本院檢驗科進行。采用全自動生化分析儀Beckman Au5800檢測ALT等生化指標，儀器、試劑均由美國貝克曼庫爾特有限公司生產。采用化學發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測HBV血清標志物，試劑盒、儀器均由美國雅培公司生產，儀器型號為ABBOTT I2000。采用實時熒光定量聚合酶鏈方法檢測HBV DNA復制水平，采用瑞士羅氏Lightcycler480ⅡPCR儀，試劑盒購自上海復星科技有限公司，煮沸法核酸提取方法為人工提取，磁珠法采用臺灣圓點全自動核酸提取儀。

1.4 療效評價 觀察3組患者治療后24、48周ALT水平及HBV DNA復制水平的變化。ALT水平為正常值上限1.25倍以下視為ALT復常。HBV DNA復制水平＜30 IU/ml視為HBV DNA轉陰。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療后24、48周ALT復常情況比較 見表2。

表2 3組患者治療后24、48周ALT復常情況比較[例（%）]

由表2可見，治療后24、48周，3組患者ALT復常率比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對照組（均P＜0.05），但恩替卡韋組與拉米夫定組比較差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者治療后24、48周HBV DNA陰轉情況比較見表3。

表3 3組患者治療后24、48周HBV DNA陰轉情況比較[例（%）]

由表 3可見，治療后 24、48周，3組患者 HBV DNA陰轉率比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；兩兩比較，拉米夫定組、恩替卡韋組均高于對照組（均P＜0.05），且恩替卡韋組高于拉米夫定組（P＞0.05）。

3 討論

我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例[2]。HBV感染是導致肝硬化和肝細胞癌的主要病因之一。HBV感染者血液中HBV DNA復制水平是了解肝內病毒水平、HBV感染診斷、療效監(jiān)控和指導用藥的重要指標。抑制HBV復制是減輕肝臟炎癥，維持ALT水平的關鍵因素。近年來，隨著核苷（酸）類似物、長效干擾素等抗病毒藥物的問世，CHB臨床抗病毒治療取得了明顯進展。

臨床上常發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性的CHB患者，無其他肝損因素，肝功能卻持續(xù)異?；蛘叻磸筒▌?，經煮沸法定量檢測HBV DNA復制水平低于檢測下限。對這類患者，本研究采用最先進的磁珠法定量檢測HBV DNA復制水平，并進行積極的抗病毒治療，取得良好療效。本研究結果顯示，對照組患者采用一般護肝治療，效果不佳，更為重要的是病情反復可導致肝炎后肝硬化甚至肝癌。拉米夫定為胞嘧啶右旋核苷類似物，是第一個被批準用于治療CHB的核苷類似物，且在治療CHB的療效和安全性方面已被認可[3]。本研究中與對照組相比，拉米夫定組患者ALT復常率、HBV DNA陰轉率均較高。但有報道稱，拉米夫定長期應用后，病毒易出現(xiàn)變異導致耐藥[4]。恩替卡韋為環(huán)戊基鳥苷類似物，能抑制HBV DNA復制起始、HBV DNA負鏈逆轉錄和正鏈的形成，具有很強的抑制病毒作用[5]。本研究結果顯示，恩替卡韋組患者治療后24、48周ALT復常率均高于對照組，HBV DNA陰轉率均高于拉米夫定組。這提示恩替卡韋相比拉米夫定有較強的抗病毒作用，與報道相符[6]。

綜上所述，對于HBV低水平復制的CHB，由于護肝治療效果欠佳，故應在護肝基礎上加用拉米夫定或恩替卡韋積極抗病毒治療。本研究結果顯示，拉米夫定在HBV DNA轉陰率及ALT復常率上均低于恩替卡韋。筆者推薦恩替卡韋可作為HBV低水平復制的CHB患者的一線抗病毒藥物。當然，本研究尚存許多不足之處，如用藥治療后未對肝臟組織學的改善作用及長期用藥耐藥風險進行評估等，這有待后續(xù)工作中進一步研究。

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中華傳染病雜志,2015,33(11):641-662.

[2]涂德幸,故小雄,詹建明,等.高病毒載量E抗原陽性慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療[J].當代醫(yī)學,2015,21(35):1-3.

[3]林明華,高海兵,林太杰,等.拉米夫定治療乙型肝炎相關性加急性肝功能衰竭患者24個月的生存因素分析[J].中華傳染病雜志,2014,32(12):753-756.

[4]陳伊明,錢申賢,謝亞萍,等.拉米夫定與恩替卡韋預防B細胞非霍奇金淋巴瘤化療后乙型肝炎病毒再激活的療效對比及乙型肝炎再發(fā)危險因素分析[J].浙江醫(yī)學,2014,36(11):941-944.

[5]European Association forthe Studyofthe Liver.EASLclinicalpractice guidelines:management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2012,57:167-185.

[6]謝宏晟,蔡玥敏,顏鳴鶴.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的效果觀察[J].浙江醫(yī)學,2016,38(8):555-557.

[7]趙潔慧.2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速遞[J].浙江醫(yī)學,2015,37(12):1017-1018.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2017-819

寧波奉化區(qū)科技局社會發(fā)展項目（20162704）

315500 寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院感染科

周建芳，E-mail:fhzjf2005@sina.com

2017-04-12）

李媚）