范鈺+++錢震++蘇勤軍++李甜甜++劉斌

[摘要] 免疫治療作為最熱門的研究領域之一，諸多臨床研究中心在腫瘤藥物試驗中證實其療效顯著。程序性死亡配體1（PD-L1）是一種參與免疫抑制通路的分子，在較多實體腫瘤細胞及其周圍T淋巴細胞表面表達顯著，能與其程序性死亡受體1（PD-1）結合，抑制腫瘤組織周圍的免疫微環(huán)境，促進腫瘤細胞的惡化。三陰性乳腺癌（TNBC），作為乳腺癌的一種亞型，對目前乳腺癌治療手段均不敏感，患者預后及生活質(zhì)量較差。本文通過對TNBC中PD-1/PD-L1的表達及相關抑制藥物臨床試驗的療效進展進行闡述，為制訂TNBC患者的個體化治療方案提供新思路。

[關鍵詞] 程序性死亡受體1；程序性死亡配體1；三陰性乳腺癌；進展

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（c）-0051-05

Advances in the study of PD-1/PD-L1 in triple-negative breast cancer

FAN Yu QIAN Zhen SU Qinjun LI Tiantian LIU Bin

Department of Pathology， Lanzhou General Hospital of Lanzhou City， Gansu Province， Lanzhou 730050， China

[Abstract] Immunotherapy is one of the most popular research fields， and has proved to be effective by many clinical research centers in tumor drug trials. Program-med death receptor ligand 1 （PD-L1） is a molecule involved in immunosuppression pathway， and express in more solid tumor cells and the peripheral T lymphocyte significantly on the surface. It can combine with the programmed death receptor 1 （PD-1）， inhibit the immune micro-environment around the tumor tissue， promote the deterioration of the tumor cells. Triple-negative breast cancer（TNBC）， as a sub-type of breast cancer， is not sensitive to breast cancer treatment， the prognosis and life quality of patients are poor. This paper elaborates the progress in clinical trials of PD-1/PD-L1 expression and related inhibitory drugs in TNBC， and provides new ideas for the treatment of individual patients with TNBC.

[Key Words] Programmed death receptor 1；Programmed death ligand 1； Triple-negative breast cancer； Progress

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），因缺乏乳腺癌的3種主要標志物——雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）及過度擴增或表達的人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow the factor receptor 2，HER2）而得名，約占乳腺癌總體的15%[1]。不同分子亞型的乳腺癌因具有不同的免疫表型，其治療方案及預后也不同。TNBC對目前的內(nèi)分泌治療及抗HER2治療均效果欠佳，唯一獲益的臨床治療方式為化療。但化療藥物的毒副作用導致患者出現(xiàn)治療相關不良事件，許多患者耐受能力較差，無法堅持完成整個化療周期。除此之外，TNBC患者化療后極易出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC預后最差[2-5]。因此，亟待探索針對TNBC的治療方案。

新興的免疫治療作為抑制腫瘤的方式之一，其機制是活化特異性T細胞，靶向攻擊清除腫瘤細胞，激活患者體內(nèi)抗腫瘤免疫系統(tǒng)應答，在腫瘤診療中發(fā)揮著重要作用。眾所周知，T細胞活化主要是指“雙信號”介入，即第一信號由抗原肽——主要組織相容性復合體與T細胞抗原受體復合體提供，CD28與B7等協(xié)同刺激分子提供T細胞活化的第二信使。當缺乏協(xié)同刺激分子刺激時易引發(fā)T細胞應答失衡，使腫瘤逃逸機體免疫監(jiān)控[6]。其中由程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）結合而形成的免疫逃逸途徑是經(jīng)研究證實的有效的免疫治療靶點。

1 PD-1及其PD-L1的分子結構

PD-1屬免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，因參與細胞凋亡，故名PD-1。PD-1相對分子質(zhì)量為55 000，包括胞外結構域、疏水跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，其編碼基因位于人類染色體2q37.35[7]。PD-1最顯著的特點是含有兩個酪氨酸殘基，位于胞質(zhì)區(qū)的尾部，分別干預組成免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序和免疫受體酪氨酸抑制基序[8]。PD-1作為共刺激分子家族中的一員，還參與T、B細胞活化。鑒于上述理論基礎，以PD-1作為靶點的免疫調(diào)節(jié)在對抗腫瘤的臨床診療中意義重大[9]。在活化的T細胞、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞以及多種被腫瘤細胞浸潤的淋巴細胞表面都存在PD-1的表達[10]。endprint

PD-1的配體由PD-L1和PD-L2構成[11]。PD-L1表達于淋巴組織（如脾臟、淋巴細胞、骨髓及胸腺組織）和實體器官（如心、肺、肝、腎），PD-L2主要于樹突細胞、巨噬細胞及部分B細胞亞型上表達，作用因其分布情況受限。

2 PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤中的作用

腫瘤細胞表面的PD-L1分子表達上調(diào)，其能與T、B細胞上的PD-1結合，使T細胞胞質(zhì)區(qū)的免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序結構域酪氨酸酶發(fā)生磷酸化改變，磷酸酶蛋白酪氨酸酶1和蛋白酪氨酸酶2由被磷酸化的酪氨酸酶召募。免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序，不但可以阻斷磷脂酰肌醇3-激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的活化，抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，使腫瘤周圍局部T細胞丟失，還能使細胞外磷脂酰肌醇3-激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶激活通路被阻斷，最終導致腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移[12]。在腫瘤的微環(huán)境中，抑制活化的T細胞驅(qū)動，減少免疫刺激因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素、白細胞介素2（IL-2）的產(chǎn)生，促使PD-L1在腫瘤細胞表面上調(diào)，從而避免自身受到免疫細胞的監(jiān)視，逃避免疫細胞吞噬，此過程即為適應性免疫抵抗[13]。PD-1和PD-L1結合后，能夠產(chǎn)生多種生物學作用，如抑制炎性細胞因子（TNF-α、γ干擾素、IL-2等）的釋放、抑制淋巴細胞的增殖與活化以及抑制CD4+T細胞向Th1和Th17細胞分化等[14]，削弱免疫環(huán)境的監(jiān)視作用，使腫瘤細胞復發(fā)轉(zhuǎn)移。

近年來，科學研究證實，PD-1/PD-L1在肝癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌、胰腺癌、惡性黑色素瘤[15]、食管癌[16]、腎癌[17]等腫瘤細胞表面表達，且與患者臨床病理表現(xiàn)、診斷及預后等因素具有顯著相關性，可作為獨立的生物學標志物。乳腺癌中PD-1/PD-L1的表達情況和抗PD-1/PD-L1靶向藥物的相關臨床試驗研究正在進行中。

3 PD-1/PD-L1在乳腺癌中的表達情況

PD-L1在乳腺癌細胞和乳腺癌細胞系中表達，而在正常乳腺組織中不表達。有研究[18]針對7802例乳腺癌樣本中PD-L1的表達情況進行Meta分析時發(fā)現(xiàn)，PD-L1的高表達與ER、PR均陰性相關，且多數(shù)為組織學3級的乳腺癌患者，同時，HER-2陽性，且淋巴結易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。此外還發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達的乳腺癌患者具有更短的總生存期（OS，P < 0.0001）、無復發(fā)生存期（RFS，P = 0.03）及轉(zhuǎn)移自由生存期（MFS，P < 0.000 01）。但在PD-L1 mRNA表達的乳腺癌患者中，其OS（P = 0.05）及RFS（P = 0.02）較長[18]。另一項乳腺癌Meta分析[19]顯示，PD-L1高表達可作為乳腺癌預后不良的預測因素，表明其與淋巴結的轉(zhuǎn)移、低級別的核級以及ER陰性表達具有相關性，同時PD-L1的表達與乳腺癌患者的臨床病理特征具有相關性。進一步研究PD-L1表達與乳腺腫瘤增殖指數(shù)Ki-67的相關性時發(fā)現(xiàn)[20]，兩者具有正相關性，說明乳腺腫瘤生長也與PD-L1的上調(diào)有關。在乳腺腫瘤細胞培養(yǎng)實驗過程中運用PD-L1阻斷劑，可使腫瘤中的PD-L1表達下調(diào)，其惡性生物學行為也呈相對靜止狀態(tài)[21]。

TNBC及癌周環(huán)境PD-1/PD-L1表達與臨床相關性的研究中[22]，對2004～2013年確診為TNBC但未行新輔助化療的患者，進行免疫細胞及腫瘤基質(zhì)中PD-1/PD-L1染色評分（染色百分比×染色強度），研究其表達強弱與癌組織學分級、淋巴管浸潤（LVI）、核分裂及間質(zhì)淋巴浸潤（TILs）情況評估，同時對腫瘤大小、淋巴結轉(zhuǎn)移、ki-67指數(shù)、癌轉(zhuǎn)移、OS和無病生存（DFS）進行記錄。結果顯示，136例TNBC病例中，PD-L1陽性69例（51%），其中35例（26%）PD-L1評分≥5分。PD-1陽性117例（86%），68例（50%）PD-1評分≥5分。此外，腫瘤大小和脈管內(nèi)癌栓與較差OS及DFS具有相關性。在單變量分析中，TILs、LVI與癌轉(zhuǎn)移具有相關性。在多因素分析中，乳腺癌間質(zhì)內(nèi)PD-L1的表達與較好的DFS有關。Beckers等[23]發(fā)現(xiàn)，在161例TNBC中，PD-L1陽性表達為93%。研究還發(fā)現(xiàn)乳腺癌PD-L1的表達與乳腺癌較低的特異性死亡風險有關，而間質(zhì)中PD-L1的表達與乳腺癌較低的所有死亡相關風險有關。Mittendorf等[24]發(fā)現(xiàn)，TILs與行新輔助化療TNBC患者的預后及反應具有正相關性，同時TILs、PD-L1均與乳腺癌的免疫應答具有相關性。這表明TILs和PD-L1在乳腺癌中同時陽性表達與預后呈正相關。Ali等[25]也發(fā)現(xiàn)，TILs與PD-L1具有相關性。進一步研究認為：與其他乳腺癌亞型相比，TNBC具有更多的TILs和PD-L1蛋白表達或信使RNA（mRNA）。上述試驗結果均表明：免疫系統(tǒng)在TNBC中所扮演的角色非常重要，并暗示TILs可能是TNBC亞型中適應性免疫反應的替代物。上述試驗結果提示，PD-1/PD-L1阻斷劑有望成為TNBC新的治療靶點。

除了對乳腺癌的免疫亞型研究外，在一項587例TNBC基因譜研究中發(fā)現(xiàn)了6種亞型，其中包括一種免疫調(diào)節(jié)亞型，其特征是免疫相關基因的高表達。該亞型豐富的免疫激活和相關的信號均來自腫瘤和浸潤淋巴細胞。與其他亞型相比，具有較高的無復發(fā)生存率[26]。RNA測序也顯示了該亞型具有更高的PD-L1、PD-1和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）表達，這些都為TNBC的治療提供了數(shù)據(jù)支持，同時也說明，該免疫調(diào)節(jié)亞型很可能從靶向抑制劑的治療中獲益[23]。

上述試驗結果均表明PD-1/PD-L1在乳腺癌尤其是TNBC相關亞型中表達顯著，這為乳腺癌及相關亞型治療及檢測領域提供了支持，也為乳腺癌及相關亞型的治療途徑提供了新的思路。在實體腫瘤治療領域，針對PD-1/PD-L1的受體阻斷劑陸續(xù)問世并應用于臨床，尤其是在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等領域取得了顯著療效[27]?；赑D-1/PD-L1在腫瘤免疫治療中的重要作用，多種靶向藥物抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗也在進行中。endprint

4 PD-1/PD-L1靶向藥在TNBC中的運用

根據(jù)作用靶點不同，第一類為抗PD-1的靶向藥，主要有Pembrolizumab、Nivolumab、Pidilizumab、AMP-224等。第二類為抗PD-L1靶向藥，主要有MPDL3280A、MSB0010718C、BMS-936559、MEDI4736等。有文獻報道[28]，多項臨床試驗結果證實，PD-1/PD-L1抑制劑對多種惡性腫瘤療效顯著，在黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療中，免疫抑制劑已經(jīng)成為目前主要的治療方法之一。在TNBC診療領域，PD-1/PD-L1阻斷劑的臨床試驗也在進行中。

4.1 PD-1阻斷劑在TNBC臨床試驗中的療效

在一個多中心，非隨機化的單劑Pembrolizumab的Ⅰb期臨床試驗中[29]，對納入PD-L1的高表達患者（基質(zhì)或腫瘤細胞免疫組化≥1%）給予Pembrolizumab 10 mg/kg/2周。在111例TNBC患者中，PD-L1陽性表達占58.6%，其中32例TNBC患者參與Pembrolizumab的安全性及抗腫瘤活性評估。入選TNBC患者均出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，且多數(shù)早前已接受系統(tǒng)治療。最終，27例可行抗腫瘤活性安全評估，ORR為18.5%（1 CR和4 PR）。中位反應時間為17.9周（7.3～32.4W）。治療相關不良事件主要為關節(jié)疼痛（18.8%）、疲勞（18.8%）、肌肉疼痛（18.8%）、惡心（15.6%），5例（15.6%）患者出現(xiàn)≥3級的毒性反應及治療相關的死亡。在另一項KEYNOTE-028試驗中，對ER陽性、HER2陰性且PD-L1陽性的晚期乳腺癌患者，運用Pembrolizumab單抗治療并評估[30]，其中ER陽性、HER2陰性的25例晚期或局部轉(zhuǎn)移乳腺癌患者均接受Pembrolizumab單抗治療（10 mg/kg/周）。治療長達2年，直至疾病進展或停止，或患者出現(xiàn)毒性反應不耐受。試驗療效良好，與常規(guī)化療的副作用相比，免疫靶向藥的副作用較少且療效顯著。

4.2 PD-L1阻斷劑在TNBC臨床試驗中的療效

Atzolizumab在早期單劑或聯(lián)合化療對TNBC患者的治療試驗均表現(xiàn)出良好的療效及安全性，目前Ⅲ期試驗正在進行。在一項Ⅰb期多中心研究（NCT01633970，GP28328）中[31]，評估Atezolizumab聯(lián)合化療藥物治療晚期或轉(zhuǎn)移實體腫瘤的安全性及療效，其中包含一項針對轉(zhuǎn)移性TNBC患者運用Atezolizumab聯(lián)合紫衫類化療藥物的試驗?；颊呙?8 d一個周期，第1、15天使用Atezolizumab 800 mg，第1、8、15天聯(lián)合紫衫類化療藥物125 mg/m2。截至2016年1月14日，可進行安全及療效評估的患者32例，其中13例接受聯(lián)合組的一線治療，之前接受過≥1級的細胞毒性治療但轉(zhuǎn)移患者19例，最終12例（38%）患者獲得客觀反應并納入評估。46%（6/13）的患者接受了Atezolizumab聯(lián)合紫衫類藥物治療方案并達到客觀反應，包括1例完全反應及5例部分反應。最常見的不良事件（≥10%患者）包括疲勞、發(fā)熱、腹瀉、惡心、脫發(fā)、瘙癢，頭痛、周圍神經(jīng)病變、中性粒細胞減少等。結果顯示，接受該治療方案的患者可獲得更高的反應率。

在一項Ⅰ期PD-L1阻斷劑Avelumab的研究中（NCT01772004）[32]，168例均為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌治療后進展的患者。接受Avelumab 10 mg/kg/2周后，整體反應率（ORR）為5.4%，5例TNBC部分緩解（PP）（n = 57）。TNBC中PD-L1陽性患者PP占44%（4/9），PD-L1陰性患者PP為2.6%（1/39）。上述結果引發(fā)了不同亞型乳腺癌對PD-L1抗體療效差異性反應的關注。上述研究也表明，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者尤其是TNBC患者的診療中，PD-L1的靶向抑制劑Avelumab是安全且有效的。

5 小結與展望

目前臨床治療乳腺癌的主要手段包括手術、化療、新輔助化療、抗HER2靶向藥物治療及術中放療。免疫治療與以往常規(guī)治療主要針對癌細胞本身，其作用主要是通過修復患者自身免疫系統(tǒng)，加強免疫系統(tǒng)的監(jiān)控能力，通過自身免疫系統(tǒng)消滅癌細胞，同時能夠減少普通治療手段對患者的毒副作用，加強自身抵抗能力，進而改善患者預后。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，目前乳腺癌患者治療后生存期較前明顯改善，但仍然有患者因無法耐受手術、術前及術后化療而放棄治療，部分患者則因治療中耐藥而出現(xiàn)復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等。就對目前的治療手段均不敏感的TNBC患者而言，盡快找到敏感且安全高效的臨床治療方案亟待解決?；谏鲜龆囗椂嘀行牟煌A段臨床試驗及相關研究的分析結果，針對免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑的免疫療法有望成為乳腺癌尤其是TNBC患者治療的福音，今后有望單獨或聯(lián)合化學藥物輔助臨床治療。這對于進一步改善相關亞型乳腺癌患者的預后具有重要意義。

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（收稿日期：2017-08-25 本文編輯：王 娟）endprint