琚 璐，鄭建保

阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肺炎患兒免疫功能及心肌酶譜的影響

琚 璐，鄭建保

目的探討阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥肺炎患兒的臨床療效及對(duì)免疫功能、心肌酶譜的影響。方法將84例重癥肺炎患兒隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組42例。2組均予以常規(guī)治療，對(duì)照組加用阿奇霉素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)比2組臨床療效、治療前后免疫功能指標(biāo)、心肌酶譜參數(shù)及炎性細(xì)胞因子水平。結(jié)果觀察組總有效率為95.24%，明顯高于對(duì)照組的80.95%(Plt;0.05)；觀察組的體溫復(fù)常、咳嗽消失、肺啰音消失、肺X線片正常時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短(Plt;0.05)；治療后觀察組的免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、IL-10均顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)，CD8+、心肌酶譜(AST、LDH、CK、CK-MB)、促炎因子(IL-6、TNF-α、sICAM-1)顯著低于對(duì)照組(Plt;0.05)。結(jié)論阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能夠顯著控制重癥肺炎患兒的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液免疫功能，改善心肌功能，有利于病情早日康復(fù)。

重癥肺炎；兒童；阿奇霉素；糖皮質(zhì)激素；免疫功能；心肌酶譜

重癥肺炎患兒由于患病后持續(xù)、嚴(yán)重炎性反應(yīng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，容易合并心肌損傷，使血清心肌酶水平上升。炎性反應(yīng)及免疫功能低下在重癥肺炎的發(fā)生及心肌損傷中具有重要作用，早期治療中糾正免疫功能、控制炎性反應(yīng)對(duì)于改善臨床預(yù)后具有積極意義[1]。目前，臨床對(duì)重癥肺炎的診治尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多采取大環(huán)內(nèi)酯類及四環(huán)素類抗生素治療，但長程、大劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能存在療效不佳、病情遷延難愈等問題，可能發(fā)展成為難治性肺炎。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)早期短程小劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療兒童肺炎能夠提高臨床療效，但其作用機(jī)制目前尚不完全明確[2]。本研究對(duì)重癥肺炎患兒采用阿奇霉素加用小劑量糖皮質(zhì)激素治療，觀察臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年3月至2016年4月我院呼吸科收治的重癥肺炎患兒84例，按照數(shù)字隨機(jī)原則分為2組：觀察組42例，其中男24例，女18例，年齡2個(gè)月～12歲，平均(2.34±0.25)歲；發(fā)病時(shí)間12 h～3 d，平均(1.98±0.12)d；23例明顯全身中毒癥狀，19例不明顯；發(fā)病誘因：26例病毒感染，16例細(xì)菌感染。對(duì)照組42例，其中男27例，女15例，年齡3個(gè)月～10歲，平均(2.26±0.31)歲；發(fā)病時(shí)間11 h～3 d，平均(2.01±0.15)d；25例明顯全身中毒癥狀，17例不明顯；發(fā)病誘因：29例病毒感染，13例細(xì)菌感染。2組年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：20130301)，患兒家長或法定監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[3]中對(duì)重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病史詢問、臨床表現(xiàn)、痰培養(yǎng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸X線片檢查、CT檢查等確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性腎炎、免疫缺陷、自身免疫性疾病、先天性心臟病等慢性基礎(chǔ)性疾病者；②近2周內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素治療者；③既往重癥肺炎史者；④對(duì)本研究用藥過敏或過敏性體質(zhì)者。

1.3治療方法 2組患兒入院后均常規(guī)予以面罩吸氧、止咳平喘、化痰解痙、退熱、保肝及營養(yǎng)心肌等常規(guī)綜合處理。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上予以鹽酸阿奇霉素注射液5 mg/kg加入 0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注1 h以上，2次/d，連續(xù)用藥5 d后停藥4 d，第二個(gè)療程改為相同劑量口服，總療程14 d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用甲潑尼龍琥珀酸2 mg/kg靜脈滴注，2次/d，用藥5 d后改為強(qiáng)的松口服，2 mg/kg，1次/d，直至體溫復(fù)常3 d后停藥。

1.4觀察指標(biāo) ①觀察記錄2組臨床癥狀體征轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間，包括體溫復(fù)常、咳嗽消失、肺啰音消失、肺X線片正常及住院時(shí)間。②治療前及治療7 d后，晨取空腹外周靜脈血5 mL，于3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心15 min，留取上清液，采用ELISA法測定白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)，采用免疫比濁法測定免疫球蛋白IgA、IgM、IgG，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值，采用全自動(dòng)生化儀以酶動(dòng)力學(xué)法測定心肌酶，包括天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[4]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療3 d臨床癥狀及體征完全消失，病毒學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：治療3 d體溫復(fù)常，7 d后咳嗽、肺啰音等癥狀基本消失，10 d后X線片顯示肺部炎癥吸收，心肌酶及肝功能等基本恢復(fù)正常；有效：治療3 d體溫降低，7～10 d后咳嗽、肺部炎癥及心肌酶等明顯好轉(zhuǎn)；無效：治療14 d后臨床癥狀、體征及各項(xiàng)檢查無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。計(jì)算總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 觀察組23例痊愈，11例顯效，6例有效，2例無效，總有效率為95.24%(40/42)；對(duì)照組14例痊愈，12例顯效，8例有效，8例無效，總有效率為80.95%(40/42)。觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)。

2.2癥狀體征轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間比較 觀察組的癥狀體征轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短(Plt;0.05)，見表1。

2.3治療前后臨床指標(biāo)比較 治療后2組的IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-10均顯著提高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)，見表2。CD8+、心肌酶譜、IL-6、TNF-α及sICAM-1均顯著降低且觀察組顯著低于對(duì)照組(Plt;0.05)。見表3、表4、表5。

組別n體溫復(fù)?？人韵Х螁粝Х蝀線片正常住院時(shí)間對(duì)照組424 35±0 8212 31±3 329 12±1 8311 42±3 3115 23±3 45 觀察組422 49±0 45?7 81±1 45?5 67±0 78?8 65±2 21?11 02±2 56? 與對(duì)照組比較，?Plt;0 05

組別nIgAIgGIgM對(duì)照組42 治療前0 83±0 176 31±2 110 72±0 13 治療后0 91±0 20?7 78±2 32?0 78±0 15? 觀察組42 治療前0 81±0 196 21±2 230 71±0 12 治療后0 98±0 23#?8 69±2 45#?0 87±0 16#? 與治療前比較，?Plt;0 05；與對(duì)照組治療后比較，#Plt;0 05

組別nCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+對(duì)照組42 治療前40 55±5 1226 58±4 0125 11±3 421 06±0 23 治療后56 57±5 67?32 31±4 45?22 14±3 21?1 46±0 25? 觀察組42 治療前40 31±5 6725 31±3 3224 23±3 191 04±0 21 治療后63 21±7 02#?36 21±5 32#?18 21±2 23#?1 99±0 27#? 與治療前比較，?Plt;0 05；與對(duì)照組治療后比較，#Plt;0 05

組別nASTLDHCKCK?MB對(duì)照組42 治療前80 12±23 42318 23±40 43279 12±23 2446 02±10 49 治療后55 19±8 89?211 21±17 68?199 27±14 55?31 12±4 69? 觀察組42 治療前82 23±22 11321 23±42 19282 12±19 1247 19±11 23 治療后48 11±3 45#?186 54±12 34#?165 34±8 84#?21 12±2 28#? 與治療前比較，?Plt;0 05；與對(duì)照組治療后比較，#Plt;0 05

組別nIL?6(ng/L)IL?10(pg/L)TNF?α(ng/L)sICAM?1(ng/L)對(duì)照組42 治療前171 24±33 2153 01±13 4485 19±20 2331 12±5 29 治療后86 69±18 37?88 24±14 32?43 21±5 67?22 01±4 95? 觀察組42 治療前169 23±29 2350 21±12 3488 21±19 2330 44±5 02 治療后77 21±14 55#?116 57±15 43#?24 56±3 24#?15 11±4 12#? 與治療前比較，?Plt;0 05；與對(duì)照組治療后比較，#Plt;0 05

3 討 論

重癥肺炎實(shí)際上是由于肺部局部炎性反應(yīng)所致，而炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體免疫異常，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)大量內(nèi)源性炎性介質(zhì)合成和釋放，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，增加多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)，且容易造成感染性休克或者M(jìn)ODS[5]。TNF-α是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而引起局部免疫反應(yīng)及臟器組織損傷。IL-6是急性期重要促炎性介質(zhì)之一，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞的成熟和分化，激活補(bǔ)體等。sICAM-1在炎癥反應(yīng)、免疫識(shí)別及腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移等過程中均具有重要作用，能夠促進(jìn)白細(xì)胞聚集而損傷肺組織及支氣管，在肺炎的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[6]。在細(xì)菌、病毒等病原微生物入侵情況下，機(jī)體會(huì)反應(yīng)性生成IL-10等抑炎因子對(duì)抗炎癥，但抑炎因子分泌不足出現(xiàn)促炎/抑炎因子失衡而導(dǎo)致肺部感染加重。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制炎性滲出、抗支氣管痙攣、調(diào)節(jié)免疫、改善血管通透性以及改善微循環(huán)等作用，對(duì)于肺炎中毒癥狀、感染性休克、中毒性腦病以及重癥哮喘等均具有良好效果[7]。甲潑尼龍琥珀酸鈉是一種新型腎上腺激素，屬于中效糖皮質(zhì)激素，經(jīng)靜脈給藥后能夠迅速起效，對(duì)免疫反應(yīng)各環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制作用，穩(wěn)定溶酶體膜并抑制炎性反應(yīng)，有效緩解支氣管痙攣，提高氣道組織對(duì)于β2受體激動(dòng)劑所具有的敏感性，進(jìn)而發(fā)揮抗炎及抗過敏作用[8]。衛(wèi)麗等[9]研究表明，對(duì)重癥肺炎患兒應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉能夠有效下調(diào)TNF-α、sICAM-1水平，上調(diào)IL-10水平，從而快速控制炎癥性反應(yīng)。考慮到大劑量或超大劑量使用糖皮質(zhì)激素可能引起水電解質(zhì)紊亂、消化道潰瘍或出血、骨質(zhì)疏松等一系列嚴(yán)重近遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，本研究選擇2 mg/(kg·d)小劑量短程治療，仍獲得滿意效果，且未見不良反應(yīng)發(fā)生。研究結(jié)果顯示，2組治療14 d后促炎因子(IL-6、TNF-α、sICAM-1)均顯著降低，IL-10均顯著升高，但觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明早期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥肺炎能夠減輕肺部炎性反應(yīng)。

重癥肺炎患兒存在嚴(yán)重氣道感染或炎癥反應(yīng)，而炎癥細(xì)胞因子能夠介導(dǎo)廣泛免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成免疫功能失調(diào)，引起Th1/Th2失衡，大量促炎性細(xì)胞因子分泌而抗炎性細(xì)胞因子缺乏，對(duì)病原微生物在體內(nèi)存活及復(fù)制具有積極意義[10]。T細(xì)胞亞群是機(jī)體重要免疫活性細(xì)胞之一，其中，CD3分子主要分布在成熟T細(xì)胞表面，具有抗炎識(shí)別作用；CD4與CD8均分布在抑制細(xì)胞核殺傷性T細(xì)胞的表面，前者對(duì)于B細(xì)胞分化生成抗體具有輔助作用，而后者對(duì)抗體合成、分泌以及T細(xì)胞增生具有抑制作用，CD4/CD8失衡多提示免疫功能紊亂[11]。本研究中，2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著提高且觀察組顯著高于對(duì)照組，CD8+均顯著降低且觀察組顯著低于對(duì)照組，與趙艷飛等[12]報(bào)道相似。同時(shí)，2組IgA、IgM及IgG均顯著提高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，說明2組的免疫功能均顯著改善而觀察組改善更為明顯。據(jù)此可推斷，早期小劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿奇霉素治療重癥肺炎能夠通過調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)細(xì)胞免疫及體液免疫，糾正Th1/Th2失衡，抑制炎癥反應(yīng)及其所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而抑制病情進(jìn)展，改善臨床癥狀。

心肌損傷是重癥肺炎最為常見的危重并發(fā)癥之一，主要是由于重癥肺炎導(dǎo)致肺部氣體交換面積減少，出現(xiàn)CO2潴留、缺氧、肺通換氣功能障礙等，加之感染中毒可導(dǎo)致微循環(huán)障礙以及心肌細(xì)胞缺氧性損傷。馮道營等[13]研究表明，重癥肺炎患兒的心肌損害程度與其心肌酶水平密切相關(guān)，心肌酶水平能夠早期反映患兒的病情程度。但重癥肺炎患兒的早期心肌損害多屬于一過性及可逆性損傷，心肌細(xì)胞在去除缺氧、缺血因素后能夠較好地修復(fù)和再生。本研究中2組治療后心肌酶水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，表明糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥肺炎能夠有效下調(diào)心肌酶水平，控制病情進(jìn)展。觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且主要臨床癥狀、體征轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短。充分證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿奇霉素治療重癥肺炎具有良好療效，能夠促進(jìn)臨床癥狀的緩解，改善免疫功能并保護(hù)心肌損傷。推測可能是由于糖皮質(zhì)激素能夠在快速有效地抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、減輕炎性滲出、抑制淋巴細(xì)胞增殖、減少巨噬細(xì)胞活化以及白細(xì)胞浸潤等而控制炎癥癥狀及其所致免疫紊亂，并可提高免疫功能，從而提高臨床療效[14]。

綜上所述，阿奇霉素聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素短程治療兒童重癥肺炎能夠有效抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能并保護(hù)心肌損傷，降低心肌酶譜，從而促進(jìn)臨床癥狀的緩解，提高臨床療效，縮短療程，為重癥肺炎的治療提供了新途徑。

[1] 李梅玲,程齊儉,瞿洪平.重癥肺炎的抗炎輔助治療進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,34(2):128-130.

[2] 劉啟樂,龐 大,馮熾光,等.早期短期小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿奇霉素治療兒童支原體肺炎的療效分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,41(1):41-42,43.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組,《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)(上)[J].中華兒科雜志,2013,51(10):745-752.

[4] 江載芳,申昆玲,沈 穎.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(上冊(cè))[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2015：1280.

[5] 李梅玲,程齊儉,瞿洪平,等.重癥肺炎的抗炎輔助治療進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,34(2):128-130.

[6] 余小平,蔣 鵬,夏翠英,等.重癥肺炎患兒血清細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞的臨床檢測意義[J].醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(15):3076-3079.

[7] Ariani F, Liu K, Jing Z，etal. Glucocorticosteroid in treatment of severe pneumonia [J]. Mediators Inflamm，2013:865635.doi: 10.1155/2013/865635.

[8] NagyJr B,Gaspar I,Papp A,etal.Efficacy of methylprednisolone in children with severe community acquired pneumonia[J]. Pediatr Pulmonol,2013,48(2):168-175.

[9] 衛(wèi) 麗,白濤敏,穆志龍,等.早期小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童重癥肺炎血清TNF-α、sICAM-1水平的影響[J].疑難病雜志,2016,15(7):729-732.

[10] 孔練花，李 軍，韓亞萍，等.基因修飾的樹突狀細(xì)胞體外免疫功能的初步研究[J].東南國防醫(yī)藥,2011,13(6):481-484.

[11] 吳昌賢,邢瓊娜.靜脈注射丙種球蛋白對(duì)重癥肺炎患兒免疫功能的影響[J].西南國防醫(yī)藥,2014,24(6):615-617.

[12] 趙艷飛.糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肺炎支原體肺炎患兒免疫功能的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(21):4011-4012.

[13] 馮道營.重癥肺炎患兒心肌酶譜及肌鈣蛋白T變化的意義[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(11):874-875.

[14] 劉 青, 施 毅.肺炎鏈球菌肺炎診治進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥, 2013, 15(5):499-502.

2017-04-23;

2017-07-11)

(本文編輯：葉華珍)

R725.6

B

1672-271X(2017)06-0639-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.020

335000 鷹潭，解放軍第184醫(yī)院呼吸科

琚 璐，鄭建保.阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肺炎患兒免疫功能及心肌酶譜的影響[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(6):639-642.