王 楠，宋小駿，蔣 鳳，謝學(xué)建

維拉帕米及艾灸對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥胃癌細(xì)胞株SGC7901逆轉(zhuǎn)增效作用

王 楠，宋小駿，蔣 鳳，謝學(xué)建

目的觀察維拉帕米(VPM)及艾灸對(duì)小鼠長(zhǎng)春新堿(VCR)耐藥SGC7901胃癌移植后的瘤體重量、抑瘤率及P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)的影響，以了解兩者對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥逆轉(zhuǎn)增效作用。方法分別進(jìn)行不同劑量維拉帕米及艾灸聯(lián)合不同劑量維拉帕米抗腫瘤耐藥的實(shí)驗(yàn)。第一組實(shí)驗(yàn)將SD小鼠分成等滲鹽水組、VCR對(duì)照組、VPM對(duì)照組、0.5 mg/kg VPM+VCR組、1.0 mg/kg VPM+VCR組、1.5 mg/kg VPM+VCR組、2.0 mg/kg VPM+VCR組，，每組16只，雌雄各半，所有模型組小鼠在左前肢腋下接種瘤組織，按組給予等滲鹽水和不同劑量藥物，15 d后，取出瘤體稱重，計(jì)算抑瘤率，同時(shí)留取瘤體標(biāo)本，檢測(cè)多藥耐藥(MDR)相關(guān)蛋白P-gp的變化。第二組實(shí)驗(yàn)將SD小鼠分成等滲鹽水組、VCR對(duì)照組、VPM對(duì)照組、艾灸對(duì)照組、0.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、1.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、1.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、2.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組，每組16只，雌雄各半，所有模型組小鼠在左前肢腋下接種瘤組織，按組給予等滲鹽水和不同劑量藥物及艾灸，15 d后，取出瘤體稱重，計(jì)算抑瘤率，同時(shí)留取瘤體標(biāo)本，檢測(cè)MDR相關(guān)蛋白P-gp的變化。結(jié)果第一組實(shí)驗(yàn)中給予維拉帕米時(shí)，等滲鹽水組與不同劑量藥物組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，隨劑量增加瘤體重量下降、抑瘤率增加和蛋白P-gp表達(dá)下降，但1.5 mg/kg和2.0 mg/kg時(shí)，蛋白P-gp值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二組實(shí)驗(yàn)中給予維拉帕米和艾灸時(shí)，等滲鹽水組與不同劑量藥物組間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，隨劑量增加瘤體重量下降、抑瘤率增加和蛋白P-gp表達(dá)下降，其中劑量組:1.5 mg/kg和2.0 mg/kg與僅給予維拉帕米組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論維拉帕米和艾灸對(duì)小鼠長(zhǎng)春新堿耐藥SGC7901胃癌耐藥具有逆轉(zhuǎn)增效作用，在2.0 mg/kg維拉帕米、0.5 mg/kg長(zhǎng)春新堿、艾灸聯(lián)合用藥時(shí)可達(dá)到單用1.0 mg/kg長(zhǎng)春新堿用藥效果。

維拉帕米；艾灸；SGC7901胃癌；長(zhǎng)春新堿；耐藥；逆轉(zhuǎn)增效

近年來(lái)針對(duì)惡性腫瘤的新化療藥物不斷出現(xiàn)，化療方案不斷改進(jìn)，但普遍存在腫瘤多藥耐藥(multi-drug resistance，MDR)，一直是治療失敗的主要原因，也是化療治療腫瘤以來(lái)一直懸而未決的重要問(wèn)題。因此，克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥及增強(qiáng)化療藥物的效果，將關(guān)系到惡性腫瘤患者化療的療效及預(yù)后。

維拉帕米(verapamil，VPM)為鈣通道阻滯劑(鈣拮抗劑)，對(duì)腫瘤細(xì)胞MDR表型的具有逆轉(zhuǎn)作用[1]。 Bellamy等[2]進(jìn)一步作了有關(guān)的實(shí)驗(yàn)，單用維拉帕米即能逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的拮抗作用,能增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素的積聚，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的增加是通過(guò)細(xì)胞對(duì)藥物外排的減少而實(shí)現(xiàn)的?；A(chǔ)研究表明維拉帕米不僅可以與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞膜上 P-170的結(jié)合位點(diǎn)，而且可在 MDR1 基因的轉(zhuǎn)錄水平上抑制 P-170 的表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，從而逆轉(zhuǎn)其耐藥性[3-5]。

艾灸在臨床報(bào)道中能逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，并能對(duì)抗腫瘤藥物起到增效減毒作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也取得了進(jìn)展，為臨床上提供了治療惡性腫瘤患者的一種重要的輔助治療方法，但艾灸療法在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用尚處于初期階段，無(wú)論是在臨床研究還是實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中仍然存在一定的問(wèn)題，尤其在臨床研究中還需進(jìn)一步規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計(jì)，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論合理評(píng)價(jià)艾灸治療惡性腫瘤的療效[6-8]；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中還需進(jìn)一步深入探討治療腫瘤的作用機(jī)制，發(fā)揮艾灸療法在惡性腫瘤治療中的治療作用[9-11]。

本研究以長(zhǎng)春新堿(vincristin，VCR)誘導(dǎo)的SGC7901耐藥細(xì)胞為研究對(duì)象,研究維拉帕米及艾灸對(duì)該耐藥細(xì)胞移植后瘤體重量、抑瘤率及P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)的影響，為維拉帕米及艾灸的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1藥品與試劑 小牛血清(FBS)購(gòu)自杭州四季青生物工程材料研究所; 青霉素、鏈霉素為國(guó)產(chǎn)哈爾濱制藥總廠; 四甲基偶氮唑鹽(MTT)購(gòu)自北方同正生物制品公司; 長(zhǎng)春新堿及維拉帕米均為國(guó)產(chǎn)，長(zhǎng)春新堿為廣東嶺南制藥有限公司，維拉帕米注射劑為上海禾豐制藥有限公司。鼠抗人P-糖蛋白熒光抗體由晶美生物工程有限公司提供。

1.2儀器和設(shè)備 二氧化碳培養(yǎng)箱: HF151UV 上海力申科學(xué)儀器有限公司; 超凈工作臺(tái): BHC-1000II A/B3蘇州安泰空氣技術(shù)公司; 倒置顯微鏡:CKX41F奧林巴斯; 酶標(biāo)儀: BHP9504 北京濱松光子技術(shù)有限公司;流式細(xì)胞儀:美天旎MACSQuant。

1.3 方法

1.3.1耐藥細(xì)胞株 胃癌細(xì)胞株SGC-7901/VCR購(gòu)自上海復(fù)祥生物科技有限公司(采用胃癌SGC-7901細(xì)胞株，模擬臨床用藥特點(diǎn)，應(yīng)用高濃度反復(fù)間歇誘導(dǎo)的方法，建立胃癌細(xì)胞株SGC-7901對(duì)長(zhǎng)春新堿多藥耐藥細(xì)胞系 SGC-7901/VCR)。將所購(gòu)SGC-7901/VCR細(xì)胞在培養(yǎng)液中穩(wěn)定傳代 2 周后，取處于指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，常規(guī)胰蛋白酶消化制備單細(xì)胞懸液備用。

1.3.2動(dòng)物模型制作 取指數(shù)生長(zhǎng)期SGC-7901/VCR細(xì)胞，在SD小鼠左前肢腋下皮下注射SGC-7901/VCR細(xì)胞2×106/0.2 mL，獲得實(shí)體瘤，選取生長(zhǎng)良好、呈淡紅色、魚(yú)肉狀的瘤組織，置于等滲鹽水中切成約1 mm×1 mm×1 mm小塊，備用。取SD小鼠在其左前肢腋下接種瘤組織，同時(shí)分組給予等滲鹽水和不同劑量藥物及艾灸。等滲鹽水組腹腔注射等滲鹽水0.1 mL，每日1次，連續(xù)15 d。VCR對(duì)照組腹腔注射長(zhǎng)春新堿1.0 mg/kg，每日1次，連續(xù)15 d (與維拉帕米及艾灸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)春新堿的劑量為0.5 mg/kg)。VPM對(duì)照組腹腔注射維拉帕米1.0 mg/kg，每日1次，連續(xù)15 d。艾灸組造模開(kāi)始后，于接種次日開(kāi)始施治，施灸局部剃毛露出皮膚，使用艾絨制成半米粒大艾炷，放置于穴位相對(duì)部位，用線香點(diǎn)燃，連續(xù)施治15 d。中脘穴灸每日1壯，足三里穴則左右穴位每日交替灸各1壯。

1.3.3不同劑量維拉帕米抗腫瘤耐藥性的研究 采用上述小鼠模型，隨機(jī)分為等滲鹽水組、VCR對(duì)照組、VPM對(duì)照組、0.5 mg/kg VPM+VCR組、1.0 mg/kg VPM+VCR組、1.5 mg/kg VPM+VCR組、2.0 mg/kg VPM+VCR組，每組16只，雌雄各半。每天觀察負(fù)瘤小鼠的活動(dòng)狀況、毛色及食欲情況，每周測(cè)量體重。每周測(cè)量瘤體體積，15 d后頸椎脫臼處死小鼠，取出瘤體稱重，計(jì)算抑瘤率，同時(shí)留取瘤體標(biāo)本，置于液氮中，檢測(cè)MDR相關(guān)蛋白(P-gp)的變化。

1.3.4艾灸聯(lián)合不同劑量維拉帕米抗腫瘤耐藥的研究 采用上述小鼠模型，隨機(jī)分為等滲鹽水組、VCR對(duì)照組、VPM對(duì)照組、艾灸對(duì)照組、0.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、1.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、1.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組、2.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組，每組16只，雌雄各半。每天觀察負(fù)瘤小鼠的活動(dòng)狀況、毛色及食欲情況，每周測(cè)量體重。每周測(cè)量瘤體體積，15 d后頸椎脫臼處死小鼠，取出瘤體稱重，計(jì)算抑瘤率，同時(shí)留取瘤體標(biāo)本，置于液氮中，檢測(cè)MDR相關(guān)蛋白P-gp的變化。

1.4瘤重及抑瘤率的計(jì)算 打開(kāi)左前肢腋下,剝離腫瘤,稱重,并計(jì)算抑瘤率。

抑瘤率=[(等滲鹽水組的平均瘤重-藥物組的平均瘤重)/等滲鹽水組的平均瘤重]×100%

1.5流式細(xì)胞儀檢測(cè)P-糖蛋白表達(dá) 選取剝離后瘤塊,切成小塊，用胰酶消化，PBS洗滌 2 次，加入200 μL PBS重懸細(xì)胞，取100 μL細(xì)胞懸液加入鼠抗人P-gp-PE (1∶50) 20 μL，陰性對(duì)照另取100 μL懸 液 加 入 鼠 抗 人-Ig G2b-PE 20 μL，混勻后靜置于4 ℃，避光30 min，用 PBS 洗滌去未結(jié)合單抗，400 μL PBS 重懸細(xì)胞，上機(jī)檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1不同劑量維拉帕米抗腫瘤耐藥性的瘤體重量、抑瘤率及P-gp值 瘤體重量:對(duì)照組、藥物組與等滲鹽水組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；VCR對(duì)照組與0.5、1.0和1.5 mg/kg VPM+VCR組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，但與2.0 mg/kg VPM+VCR組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；VPM對(duì)照組與1.0、1.5和2.0 mg/kg VPM+VCR組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。抑瘤率：隨著VPM的劑量增加，VPM+VCR聯(lián)合治療的抑瘤率接近于VCR對(duì)照組的抑瘤率。P-gp值:對(duì)照組、藥物組與等滲鹽水組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；0.5 mg/kg VPM+VCR組與1.0 mg/kg VPM+VCR組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見(jiàn)表1。

2.2艾灸聯(lián)合不同劑量維拉帕米抗腫瘤耐藥的瘤體重量、抑瘤率及P-gp值 瘤體重量：對(duì)照組、藥物組與等滲鹽水組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；VCR對(duì)照組與0.5、1.0和1.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，但與2.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；VPM對(duì)照組、艾灸對(duì)照組與1.0、1.5和2.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。抑瘤率：隨著VPM的劑量增加，VPM+VCR+艾灸聯(lián)合治療的抑瘤率接近于VCR對(duì)照組的抑瘤率。P-gp值：對(duì)照組、藥物組與等滲鹽水組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；0.5 mg/kg VPM+VCR+艾灸組與1.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。1.5、2.0 mg/kg VPM+VCR+艾灸組的P-gp值分別與對(duì)應(yīng)與未增加艾灸治療的1.5、2.0 mg/kg VPM+VCR組的P-gp值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

表1不同劑量維拉帕米和長(zhǎng)春新堿治療后的瘤體重量、抑瘤率及P-gp值比較

組別n瘤體重量(g)抑瘤率(%)P?gp值等滲鹽水組161 493±0 048-0 890±0 064 VCR對(duì)照組161 079±0 060?27 70 427±0 040? VPM對(duì)照組161 365±0 062?8 60 683±0 018? 0 5mg/kgVPM+VCR組161 435±0 080#3 90 215±0 019?#△ 1 0mg/kgVPM+VCR組161 211±0 038?#△18 90 120±0 018?#△▲ 1 5mg/kgVPM+VCR組161 116±0 031?#△25 30 092±0 012?#△ 2 0mg/kgVPM+VCR組161 093±0 032?△26 80 094±0 011?#△ 與等滲鹽水組比較，?Plt;0 05；與VCR對(duì)照組比較，#Plt;0 05；與VPM對(duì)照組比較，△Plt;0 05；與0 5mg/kgVPM+VCR組比較，▲Plt;0 05

表2不同劑量維拉帕米和長(zhǎng)春新堿及艾灸治療后的瘤體重量、抑瘤率及P-gp值比較

組別n瘤體重量(g)抑瘤率(%)P?gp值等滲鹽水組161 483±0 058-0 879±0 057 VCR對(duì)照組161 095±0 053?26 20 426±0 032? VPM對(duì)照組161 386±0 086?6 50 742±0 016? 艾灸對(duì)照組161 364±0 071?8 00 549±0 021? 0 5mg/kgVPM+VCR+艾灸組161 442±0 067#2 80 208±0 017?#△ 1 0mg/kgVPM+VCR+艾灸組161 219±0 049?#△▲17 80 120±0 016?#△◇ 1 5mg/kgVPM+VCR+艾灸組161 111±0 038?#△▲25 10 074±0 012?#△ 2 0mg/kgVPM+VCR+艾灸組161 085±0 035?△▲26 80 078±0 013?#△ 與等滲鹽水組比較，?Plt;0 05；與VCR對(duì)照組比較，#Plt;0 05；與VPM對(duì)照組比較，△Plt;0 05；與艾灸對(duì)照組比較，▲Plt;0 05；與0 5mg/kgVPM+VCR+艾灸組比較，◇Plt;0 05

3 討 論

維拉帕米對(duì)人胃癌耐藥細(xì)胞系SGC7901/VCR多藥耐藥性具有逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，有研究結(jié)果表明維拉帕米可以使SGC7901/VCR的MDR1基因表達(dá)水平和P-gp糖蛋白表達(dá)降低，細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性明顯增加[12-14]；本文的結(jié)果顯示，維拉帕米與VCR配伍使用時(shí)，有增效作用，在2.0 mg/kg劑量時(shí)，與半劑量的VCR配伍，基本能達(dá)到足劑量VCR的效果，再次證明維拉帕米對(duì)于VCR耐藥的SGC7901細(xì)胞具有逆轉(zhuǎn)增效作用。

艾灸確有調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)免疫的作用，能改善小鼠生存質(zhì)量，在腫瘤免疫相關(guān)指標(biāo)如細(xì)胞因子的表達(dá)等多方面證明艾灸具有免疫調(diào)節(jié)作用[15]。本文中艾灸在與維拉帕米配伍時(shí)在維拉帕米達(dá)1.5 mg/kg劑量時(shí)的降低P-gp糖蛋白表達(dá)效果明顯，但在低劑量組時(shí)組間相比無(wú)顯著性差異，提示艾灸需要與維拉帕米高劑量時(shí)配伍能起到好的療效；由于艾灸所具有的調(diào)節(jié)免疫的作用，因此首先表現(xiàn)具有降低P-gp糖蛋白的作用，但瘤體重量、抑瘤率暫無(wú)改善；由于本實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物例數(shù)及艾灸的時(shí)間所限，可能影響了實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在后期的實(shí)驗(yàn)中將加大動(dòng)物例數(shù)和增加艾灸的時(shí)間進(jìn)一步考察艾灸對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。

從本文結(jié)果可以看出維拉帕米和艾灸聯(lián)合用藥具有逆轉(zhuǎn)SGC7901細(xì)胞VCR耐藥和增效，但還需要進(jìn)一步考察兩者聯(lián)合效價(jià)，擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)樣本量，從而提高實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性，以進(jìn)一步驗(yàn)證維拉帕米和艾灸在抗腫瘤方面具有高效療效的相關(guān)特性。

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2017-08-14;

2017-10-12)

(本文編輯：葉華珍; 英文編輯：王建東)

ReversalandsynergisticeffectofverapamilandmoxibustiononvincristineresistanceinmicewithSGC7901gastriccancer

WANG Nan，SONG Xiao-jun，JIANG Feng，XIE Xue-jian

(DepartmentofPharmacy，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China)

ObjectiveThe purpose of this study is to investigate the effect of verapamil and moxibustion on the tumor inhibitory rate and the tumor weight and the expression of P- glycoprotein after the transplantation of vincristine (VCR) resistant SGC7901 gastric cancer in mice, so as to understand the reversal effect of these two drugs on vincristine resistance.MethodsIn first group SD mice were divided into normal saline group, vincristine control group, Verapamil control group, No.1 drug group, No.2 drug group, No.3 drug group, No.4 drug group, 16 rats in each group, Half and half on male and female, all mice inoculated with tumor tissue in the left forelimb, and administered with different doses of drugs and moxibustion. On 15 days later, inhibition rate of the tumor was calculated. At the same time for tumor specimens, changes of MDR related protein P-gp are detected. In second group SD mice were divided into normal saline group, vincristine control group, Verapamilcontrol group, Moxibustion group, No.1 drug + Moxibustion group, No.2 drug + Moxibustion group, No.3 drug + Moxibustion group, No.4 + Moxibustion drug group, 16 rats in each group, Half and half on male and female, all mice inoculated with tumor tissue in the left forelimb, and administered with different doses of drugs and moxibustion. On 15 days later, inhibition rate of the tumor was calculated. At the same time for tumor specimens, changes of MDR related protein P-gp are detected.ResultsOnly to give the Verapamil treatment, there was significant difference between the Saline group and different dose groups (Plt;0.05), the tumor inhibition rate increased and the tumor weight and protein P-gp decreased along with the increase of the drug dose; At the 1.5 mg/kg and 2.0 mg/kg, there was no significant difference in protein P-gp. To give Verapamil and Moxibustion treatment, there is also a significant difference in the saline group and different dose groups (Plt;0.05), and the tumor inhibition rate increased and the tumor weight and protein P-gp decreased along with the increase of the dose. At the dose group (1.5 mg/kg and 2.0 mg/kg) there were significant differences between the treatment group compared with group of the given only Verapamil (Plt;0.05).ConclusionVerapamil and Moxibustion on mice of Vincristine (VCR) resistant SGC7901 gastric cancer has reverse effect, and which effect can be equivalent to one of 1.0 mg/kg VCR when Verapamil is 2.0 mg/kg and VCR is 0.5 mg/kg with Moxibustion therapy.

Verapamil；Moxibustion；SGC7901 gastric cancer；Vincristine；Drug resistance；Reversalandsynergism

R9

A

1672-271X(2017)06-0587-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.007

江蘇省藥學(xué)會(huì)-奧賽康醫(yī)院藥學(xué)科研基金項(xiàng)目(201201)

210002 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥品科

謝學(xué)建，E-mail：njzyxxj2@sina.com

王 楠，宋小駿，蔣 鳳,等.維拉帕米及艾灸對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥胃癌細(xì)胞株SGC7901逆轉(zhuǎn)增效作用[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(6):587-591.