方陵生/編譯

CRISPR專利環(huán)境的不確定性

方陵生/編譯

●CRISPR-Cas9知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利戰(zhàn)與這一技術(shù)本身一樣，是一段頗具傳奇色彩的微妙故事。

2012年5月，加利福尼亞大學(xué)（UC）伯克利分校為生物化學(xué)家詹尼弗·杜德納（Jennifer Doudna）和維也納大學(xué)的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）開創(chuàng)性的細(xì)菌CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)申請(qǐng)了專利，他們?cè)谟^察研究中發(fā)現(xiàn)，該系統(tǒng)可通過重新編程向?qū)NAs靶向到不同的DNA序列。之后，博德研究所（隸屬于麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)）在當(dāng)年12月，也為生物工程學(xué)家張鋒（Feng Zhang）和其同事提出了真核細(xì)胞CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的專利申請(qǐng)。美國專利和商標(biāo)局（USPTO）加快了審核流程，于2014年4月授予張鋒專利權(quán)，之后關(guān)于專利權(quán)的爭議由此展開。

UC的研究團(tuán)隊(duì)迅速采取了行動(dòng)，請(qǐng)求舉行專利沖突聽證會(huì)，美國專利商標(biāo)局的專利審判和上訴委員會(huì)（PTAB）于2015年 12月批準(zhǔn)了這一請(qǐng)求。然而，2017年2月，PTAB由三名法官組成的小組裁定，博德研究所的創(chuàng)新是可以和UC團(tuán)隊(duì)的原始發(fā)現(xiàn)分別申請(qǐng)專利權(quán)的。UC一方于2017年4月對(duì)這項(xiàng)裁決提起上訴，稱他們的原始應(yīng)用覆蓋了所有細(xì)胞、植物、動(dòng)物和人類，而不是只局限于細(xì)菌的基因編輯?！罢l將擁有哪些專利權(quán)，如今有著很多的不確定性。卷入法律爭議是一件有風(fēng)險(xiǎn)的事情?！彼固垢４髮W(xué)法學(xué)教授麗莎·拉瑞摩爾·奎萊特（Lisa Larrimore Ouellette）說道。

盡管這場專利權(quán)之爭對(duì)學(xué)術(shù)研究人員使用CRISPR-Cas技術(shù)沒有什么大的影響，只要不是通過這項(xiàng)成果去獲利，就可以不受阻礙地使用這項(xiàng)技術(shù)?！澳切┫Ｍ_發(fā)這項(xiàng)技術(shù)用于商業(yè)用途的人發(fā)現(xiàn)自己將處于一場具有挑戰(zhàn)性的專利權(quán)的爭奪糾紛中，一些公司為防止損失兩面下注，已經(jīng)開始打算從博德研究所和加州大學(xué)伯克利分校同時(shí)獲取專利許可?！倍趴舜髮W(xué)創(chuàng)新政策法律中心法律教授阿爾蒂·拉伊（Arti Rai）說。

科學(xué)家們正在越來越多地將CRISPR技術(shù)用于與醫(yī)學(xué)相關(guān)的研發(fā)任務(wù)中，包括生殖系編輯和嵌合抗原受體 T細(xì)胞（CAR T-cell）治療技術(shù)，涉及的利益也越來越多?！巴ㄟ^商業(yè)化開發(fā)用于人類疾病治療是最為重要的?！鄙飩惱韺W(xué)家、貝勒醫(yī)學(xué)院前專利律師克里斯蒂·古瑞尼（Christi Guerrini）說。

根據(jù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)分析師法比安·帕拉左利（Fabien Palazzoli）的分析，博德研究所、加利福尼亞大學(xué)和數(shù)以百計(jì)的其他機(jī)構(gòu)、公司和研究人員在世界各地提交的專利申請(qǐng)構(gòu)成了1 720多個(gè)同族專利，在許多國家里，相同發(fā)明的申請(qǐng)被認(rèn)為屬于同族專利。帕拉左利在給《科學(xué)家》雜志的一份電子郵件中說道：“每個(gè)月關(guān)于CRISPR的新的申請(qǐng)專利就有100個(gè)左右，但到目前為止，這些申請(qǐng)專利被授予專利權(quán)的僅有10%，其中1/3以上是在美國獲得批準(zhǔn)的?！背双@得了商業(yè)許可證之外，這些專利持有者所采取的行動(dòng)將直接對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的使用，以及誰將有機(jī)會(huì)在未來幾年內(nèi)獲得許可產(chǎn)生影響。

一站式服務(wù)

2017年4月，科羅拉多丹佛市的美國專利技術(shù)管理公司（MPEG LA）宣布成立 CRISPR-Cas9技術(shù)專利聯(lián)盟（也稱專利池），邀請(qǐng)各相關(guān)方將他們的專利工具提交給某個(gè)單一聯(lián)合體，這樣可簡化許可證流程，一項(xiàng)專利許可可以讓許可證持有人使用專利池中的一系列專利?！霸诶碚撋希瑢＠?lián)盟在推動(dòng)使用非排他性協(xié)議的同時(shí)，仍然可以讓專利所有者通過專利使用費(fèi)獲利。這對(duì)于一些小公司是特別有利的?！盡PEG LA公司生物技術(shù)許可執(zhí)行董事克莉絲汀·紐曼（Kristin Neuman）說。獲得專利許可很費(fèi)時(shí)，且費(fèi)用昂貴，這就限制了小公司獲得許可的數(shù)量，并使得專利持有者只能擁有“拼圖中的一塊”。而如果成為專利聯(lián)盟中的一員，專利持有者將能夠獲得更廣泛的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可。

博德研究所、洛克菲勒大學(xué)、哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院已經(jīng)提交了22項(xiàng)他們已獲批準(zhǔn)和正在審批流程中的CRISPR-Cas9相關(guān)專利以供考慮。MPEG LA公司不會(huì)透露是否已成功拉攏了其他專利持有人，“但我們對(duì)呼吁建立專利聯(lián)盟的反響非常滿意。”紐曼說道?！癠C是否會(huì)加入還不清楚，其決定很可能取決于UC團(tuán)隊(duì)對(duì)專利干涉上訴的裁決結(jié)果?！崩林赋?。如果UC覆蓋范圍廣泛的上訴專利獲得批準(zhǔn)，它將獲得CRISPR知識(shí)產(chǎn)權(quán)的最大份額，并可能會(huì)通過談判得到專利聯(lián)盟專利使用費(fèi)的大部分。但是，“從歷史經(jīng)驗(yàn)上看，行業(yè)之王是不會(huì)加入這類聯(lián)盟的，”拉伊說，“如果UC獲勝，那將會(huì)開創(chuàng)一個(gè)新的局面。”訴訟進(jìn)行期間UC對(duì)其是否考慮加入專利聯(lián)盟不作表態(tài)。

但不管UC在其中起到什么樣的作用，對(duì)于專利聯(lián)盟來說，“目前還只處于初創(chuàng)階段，關(guān)于重要專利持有人的相關(guān)條款尚未確定。”紐曼強(qiáng)調(diào)。但是專利聯(lián)盟將通過非獨(dú)家許可允許專利持有人與外部各方簽訂協(xié)議，如果他們選擇這么做的話，很難預(yù)測(cè)專利聯(lián)營方式將對(duì)現(xiàn)有的許可協(xié)議產(chǎn)生什么樣的影響。她在一封電子郵件中寫道：“MPEG LA對(duì)這些協(xié)議是不知情的，這些協(xié)議都是當(dāng)事人之間私下進(jìn)行的，所以如果產(chǎn)生影響的話，我們無法知道之后形成的專利聯(lián)盟會(huì)如何影響到之前存在的許可證?！卑凑諏＠?lián)盟的非獨(dú)家許可模式，簽訂排他性協(xié)議的專利持有人將被禁止以同一個(gè)被授予的排他性專利加入專利聯(lián)盟。

紐約法學(xué)院律師雅各布·謝可（Jacob Sherkow）指出，非排他性許可有其自身缺陷，不適合人類治療學(xué)的發(fā)展?！盀楣具M(jìn)行臨床試驗(yàn)，你需要某些形式的排他性，”他說，“作為一種市場壟斷的激勵(lì)方式，排他性許可模式可鼓勵(lì)企業(yè)在開發(fā)以CRISPR技術(shù)為基礎(chǔ)的疾病治療方法時(shí)勇于承擔(dān)費(fèi)用和責(zé)任，若非如此，很難確定是否有人會(huì)為這些有前景的治療方法籌集資源。”

以上這類評(píng)論意見，紐曼并不陌生。她說：“這也是我們?yōu)槭裁催€未能在人類治療領(lǐng)域內(nèi)開發(fā)專利聯(lián)營模式的主要原因。但是，一個(gè)專利聯(lián)盟可以為開發(fā)以CRISPR技術(shù)為基礎(chǔ)的療法奠定一個(gè)基礎(chǔ)，搭建一個(gè)舞臺(tái)?！崩纾峁〤RISPR的基本專利，非排他性的基本專利并不涉及具體的治療或基因，這樣可“通過促進(jìn)競爭和創(chuàng)新，給專利持有者提供來自許多領(lǐng)域開發(fā)商技術(shù)投資的收益最大化及風(fēng)險(xiǎn)最小化的機(jī)會(huì)?！彼谝环怆娮余]件中解釋道。專門治療某種特定疾病的專利將從專利聯(lián)盟中排除，從而使得公司獲得授權(quán)的專利技術(shù)在某個(gè)專門市場上仍然能夠保持其排他性。

但謝可認(rèn)為，這一策略并沒有解決問題的癥結(jié)所在，并可能導(dǎo)致創(chuàng)新陷入僵局。他在寫給《科學(xué)家》的電子郵件中寫道：“問題不在于獨(dú)占性許可證是否具有針對(duì)性的特定專利，而在于如何解決一些基礎(chǔ)專利被包含在一大堆專利中的問題?！?/p>

專利聯(lián)盟中專利的技術(shù)和范圍還未有確定，這個(gè)問題將取決于最終有哪些專利持有人加入這個(gè)聯(lián)盟以及他們提出和商定的談判條款，盡管專利聯(lián)盟可要求獲得在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、生物技術(shù)和人類治療等領(lǐng)域的應(yīng)用。鑒于CRISPR技術(shù)的復(fù)雜性，這些都要取決于局面如何打開。紐曼說：“我們可能會(huì)采取一種模塊化的方法以及為某個(gè)特定目的提供許可證子項(xiàng)。”將要加入專利聯(lián)盟的專利持有人的第一次會(huì)議預(yù)定在2017年10月～12月之間的某個(gè)時(shí)間召開。

除了這些不確定性因素之外，大量的CRISPR專利申請(qǐng)仍然還在懸而未決之中，紐曼補(bǔ)充說：“我們才剛剛窺見專利地圖（即專利調(diào)查分析，指對(duì)專利情報(bào)搜集、揭示和分析的專利戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)）的大致景觀?！钡词乖趯＠貓D的景觀完全形成之后，專利聯(lián)盟也將隨著不斷變化的情勢(shì)而不斷發(fā)展。

表1 在美國獲得批準(zhǔn)的CRISPR專利

表2 美國獲批專利的分類

專利地圖形勢(shì)

根據(jù)帕拉左利的調(diào)查分析，美國東北部各大學(xué)與CRISPR有關(guān)的專利申請(qǐng)中有78項(xiàng)都居于領(lǐng)先地位，其中13項(xiàng)隸屬于張鋒所在實(shí)驗(yàn)室的發(fā)明，由博德研究所及包括哈佛大學(xué)和麻省理工在內(nèi)的合作者所持有；14項(xiàng)由哈佛大學(xué)所有，同時(shí)列出了戴維·劉（David Liu）和喬治教堂為發(fā)明者。雖然杜德納的基本專利所有權(quán)尚在爭議中，其他4項(xiàng)與核糖核酸內(nèi)切酶Csy4相關(guān)的專利隸屬于她的實(shí)驗(yàn)室并由UC持有。非學(xué)術(shù)團(tuán)體的專利持有人、杜德納共同創(chuàng)立的卡里布生物科技公司擁有7項(xiàng)，其他幾家公司，包括Recombinetics生物技術(shù)有限公司、再生元制藥公司、安捷倫科技有限公司，也都擁有他們自己的那部分CRISPR知識(shí)產(chǎn)權(quán)（參見表 1）。

調(diào)控CRISPR各種分子成分以優(yōu)化基因編輯技術(shù)的發(fā)明正在對(duì)專利地圖產(chǎn)生重要影響。如向?qū)NAs（gRNA）——CRISPR系統(tǒng)中引導(dǎo)Cas9酶在目標(biāo)DNA中精確定位的部件——可用以定位無限數(shù)量的基因，進(jìn)行更多有選擇性的基因削減。同樣產(chǎn)生重要影響的還有修改Cas9酶或采用其他細(xì)菌核酸內(nèi)切酶的發(fā)明。用于治療不同疾病的不同的真核細(xì)胞修改方法可分別申請(qǐng)專利。（參見表 2）。

今年早些時(shí)候，謝可和猶他大學(xué)法學(xué)教授喬治·孔特雷拉斯（Jorge Contreras）發(fā)布了CRISPR許可專利地圖的詳細(xì)圖片。然而，由于缺乏圍繞專利許可的透明度，專利的全貌特征幾乎無法確定。例如，一些企業(yè)在未公開或未發(fā)布專利申請(qǐng)的基礎(chǔ)上尋求專利許可技術(shù)的現(xiàn)象是很常見的。事實(shí)上，這種情況一直在發(fā)生，雖然在專利獲得正式批準(zhǔn)之前，沒有什么是可以強(qiáng)制執(zhí)行的。

關(guān)于人類治療專利的商業(yè)化，很明顯專利持有人的許可證處于控制之中。UC伯克利分校和博德研究所都對(duì)和他們合作的商業(yè)企業(yè)有關(guān)人類治療的研究開發(fā)賦予了廣泛的專有權(quán)，伯克利分校的合作者是卡里布生物科技公司、Intellia醫(yī)療公司和CRISPR醫(yī)療公司，博德研究所的合作者是愛迪塔斯醫(yī)藥公司。謝可指出，通過賦予廣泛的、不受限制的專利許可，這些專利持有人有效決定了由誰來將CRISPR技術(shù)用于醫(yī)學(xué)治療的商業(yè)化過程。而其他想要尋求將這些技術(shù)商業(yè)化的企業(yè)就要找到這些公司分讓或轉(zhuǎn)授使用許可。例如，愛迪塔斯醫(yī)藥公司有一項(xiàng)與朱諾公司的獨(dú)家協(xié)議，分轉(zhuǎn)以CRISPR為基礎(chǔ)的CAR T-cell技術(shù)的專利許可，CRISPR醫(yī)療公司也已授權(quán)Vertex公司使用CRISPR技術(shù)治療囊性纖維化疾病。

謝可認(rèn)為，這種權(quán)力應(yīng)仍由專利持有機(jī)構(gòu)保留，但首先要將許可授權(quán)限制在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)，這可使“競爭最大化”，并加快開發(fā)有前景的產(chǎn)品。然而按照當(dāng)前的模式，擁有擅長于某種治療知識(shí)和資源的公司，卻可能無法獲得必要的許可或授權(quán)去尋求這方面的產(chǎn)品開發(fā)。由于學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)缺乏監(jiān)督，他們的商業(yè)授權(quán)許可以及隨后的轉(zhuǎn)發(fā)許可的現(xiàn)狀令人擔(dān)憂?？R特說：“公共投資于公共機(jī)構(gòu)的研究是否能服務(wù)于公共利益，這個(gè)問題目前還沒有得到足夠的重視?！?/p>

另一方面，古瑞尼認(rèn)為，博德研究所已有了一個(gè)思慮周全的辦法，即在將CRISPR技術(shù)授權(quán)許可給予各類商業(yè)化實(shí)體的同時(shí)，要加以一定的限制條款。例如，孟山都公司擁有將CRISPR用于農(nóng)業(yè)的獨(dú)占許可，但不能將博德研究所的技術(shù)用于基因驅(qū)動(dòng)或煙草制品的商業(yè)化。同樣，愛迪塔斯醫(yī)藥公司和他的轉(zhuǎn)授許可使用者也不能進(jìn)行生殖繁育基因編輯或使用CRISPR技術(shù)培養(yǎng)生長人類移植器官?！八麄冞@種在適當(dāng)?shù)牡胤街?jǐn)慎或推遲的做法，反映了將技術(shù)用于某些目的時(shí)的普遍的道德共識(shí)?！惫湃鹉嵴f道。

許可授權(quán)以及獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)發(fā)授權(quán)的價(jià)值到目前為止仍有待于觀察，很大程度上取決于美國正在進(jìn)行中的法律糾紛的結(jié)果。一些允許開發(fā)以CRISPR技術(shù)為基礎(chǔ)的CAR-T治療方法，都源自于卷入了伯克利分校和博德研究所之間法律糾紛的CRISPR基本專利。例如，愛迪塔斯公司是博德研究所獨(dú)占性專利的持有人，該專利也卷入了這場法律糾紛中，愛迪塔斯的通信主管克里斯蒂·巴奈特（Cristi Barnett）在給《科學(xué)家》雜志的一封電子郵件中寫道：“這場法律糾紛絲毫不會(huì)影響到我們繼續(xù)投資這項(xiàng)技術(shù)的計(jì)劃?！?/p>

奎萊特說：“不管怎樣，卷入法律糾紛是一件有風(fēng)險(xiǎn)的事情，研究人員的研究可能會(huì)建立在一些公司最終不會(huì)存在的權(quán)利的基礎(chǔ)之上?！?/p>

世界各地的CRISPR專利

發(fā)明人在多個(gè)國家申請(qǐng)同一專利的做法是很普遍的。美國CRISPR技術(shù)的一些主要開發(fā)者，包括加利福尼亞大學(xué)伯克利分校，博德研究所都同時(shí)在國外申請(qǐng)專利，這樣做的目的為了擴(kuò)大其作為關(guān)鍵專利持有人的影響。中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（SIPO）已授予加利福尼亞大學(xué)伯克利分校研究團(tuán)隊(duì)CRISPR系統(tǒng)原核生物和真核生物細(xì)胞的專利權(quán)，這是與博德研究所發(fā)生法律糾紛的同一專利。歐洲專利局（EPO）也批準(zhǔn)了加利福尼亞大學(xué)的這項(xiàng)廣泛性專利。據(jù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)研究的調(diào)查，歐洲目前有25個(gè)以上與CRISPR相關(guān)的專利，其中10個(gè)屬于博德研究所及其合作者。

今年夏天，EPO宣布還將批準(zhǔn)Millipore Sigma公司提交的CRISPR專利申請(qǐng)書，批準(zhǔn)其使用這一技術(shù)將遺傳信息加入真核細(xì)胞的要求，該專利申請(qǐng)與博德研究所和加利福尼亞大學(xué)伯克利分校在真核生物中使用CRISPR的專利申請(qǐng)重疊，專利律師凱瑟琳·庫姆斯（Catherine Coombes）在寫給《科學(xué)家》雜志的一封電子郵件中指出，這種重疊必然會(huì)造成誰擁有哪些專利的不確定性?！耙恍┰噲D將CRISPR-Cas9技術(shù)用于某些特定治療目的的公司，最終將有可能從歐洲眾多的專利持有者那里尋求獲得他們需要的專利許可。”

[資料來源：The Scientist][責(zé)任編輯：田 心]